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ESTALIS SEQUI
Fase I
Ogni cerotto contiene estradiolo emiidrato equivalente a 0,78 mg di estradiolo in un cerotto da 5 cm² e rilascia una quantità nominale di estradiolo di 50 mcg in 24 ore.
Fase II
Ogni cerotto contiene estradiolo emiidrato equivalente a 0,51 mg di estradiolo e 4,80 mg di noretisterone acetato in un cerotto da 16 cm² e rilascia 50 mcg di estradiolo e 250 mcg di noretisterone acetato in 24 ore.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Cerotto transdermico.
Fase I
Cerotto translucido quadrato con angoli arrotondati con uno strato di copertura polimerico da un lato ed una superficie adesiva che rilascia il principio attivo dall’altro, confezionato singolarmente in bustina termosaldata.
Fase II
Cerotto translucido rotondo con uno strato di copertura polimerico da un lato ed una superficie adesiva che rilascia i principi attivi dall’altro, confezionato singolarmente in bustina termosaldata.
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per sintomi da carenza estrogenica in donne in post menopausa;
Prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi.
La terapia è indicata per donne in menopausa da più di un anno.
L’esperienza nel trattamento di donne di età superiore ai 65 anni è limitata.
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ESTALIS SEQUI è un preparato continuo sequenziale per uso transdermico. Un ciclo completo di trattamento con ESTALIS SEQUI consiste di 4 cerotti transdermici di fase I seguiti da 4 cerotti transdermici di fase II.
La terapia viene iniziata con un cerotto di fase I. Il ciclo successivo di trattamento deve essere iniziato immediatamente dopo la rimozione dell’ultimo cerotto transdermico di fase II.
Per l’inizio e la continuazione del trattamento dei sintomi della postmenopausa si deve utilizzare la dose minima efficace per il minor tempo possibile (vedere anche paragrafo 4.4).
Inizio della terapia
Nella maggior parte delle donne in menopausa, che non siano già sottoposte ad altre terapie con estrogeni/progestinici, il trattamento può essere iniziato in qualsiasi momento ritenuto opportuno.
Le donne già in trattamento continuo combinato con estrogeni/progestinici possono passare direttamente ad ESTALIS SEQUI.
Le donne, invece, che sono in corso di trattamento estro/progestinico secondo un regime ciclico o sequenziale devono completare il ciclo di trattamento in corso prima di iniziare il trattamento con ESTALIS SEQUI fase I. Il momento appropriato per iniziare il trattamento con ESTALIS SEQUI fase I è il primo giorno del flusso mestruale.
Istruzioni generali
Il cerotto transdermico di fase I viene applicato sull’addome ogni 3-4 giorni per i primi 14 giorni di un ciclo di 28 giorni. In seguito si procede all’applicazione sull’addome del cerotto transdermico di fase II ogni 3-4 giorni per i restanti 14 giorni di un ciclo di 28 giorni.
Le donne devono essere informate che di solito si manifesta un flusso emorragico mensile.
Somministrazione
Il cerotto transdermico deve essere applicato sull’addome e non deve essere mai applicato sul seno o vicino ad esso.
Il cerotto deve essere applicato con cura.
Deve essere applicato su una parte pulita ed asciutta dell’addome, ove non vi siano irritazioni, abrasioni o residui di unto (ad es. il cerotto non deve essere usato con alcuna crema idratante, lozione od olio). Si deve evitare l’applicazione al livello della vita in quanto i vestiti stretti potrebbero staccare il cerotto.
La sede di applicazione deve essere cambiata con un intervallo di almeno una settimana fra una applicazione e l’altra nel medesimo sito.
Dopo l’apertura della bustina, rimuovere metà della lamina di protezione avendo cura di non toccare con le dita la parte adesiva del cerotto.
Applicare immediatamente sulla cute il cerotto. Rimuovere l’altra metà della lamina di protezione e premere con fermezza, con il palmo della mano, il cerotto transdermico sulla cute per almeno 10 secondi, ponendo attenzione a far aderire bene i margini.
Si devono avvertire le pazienti di fare attenzione durante il bagno od altre attività che possano comportare il distacco del cerotto transdermico.
Si devono anche avvertire che se il cerotto transdermico dovesse staccarsi (in conseguenza ad attività fisica intensa, eccessiva sudorazione o frizione da parte di indumenti troppo aderenti) il medesimo cerotto può essere riapplicato in un’altra zona cutanea. Si deve poi seguire lo schema di trattamento originale, e sostituire il cerotto nel giorno già previsto in precedenza.
Si devono avvertire le pazienti che il cerotto, una volta applicato, non deve essere esposto al sole per lunghi periodi di tempo.
Se la paziente ha dimenticato di applicare un cerotto, deve applicarne uno nuovo appena possibile. Il cerotto successivo deve essere applicato seguendo lo schema di trattamento originale. L’interruzione della terapia potrebbe aumentare la probabilità di ricomparsa dei sintomi della post menopausa e di emorragie da rottura e spotting.
Nel caso rimanessero sulla pelle residui di adesivo dopo la rimozione del cerotto, strofinare delicatamente la zona con una crema oleosa o con una lozione, per eliminare i residui appiccicosi.
- Neoplasia mammaria nota, pregressa o sospetta;
- Neoplasia maligna estrogeno-dipendente nota o sospetta (per es. carcinoma dell’endometrio);
- Sanguinamenti genitali di origine non accertata;
- Iperplasia endometriale non trattata;
- Tromboembolia venosa idiopatica pregressa o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
- Malattie tromboemboliche arteriose in atto o recenti (per es. angina, infarto del miocardio);
- Epatopatie acute o pregresse, fino a quando i valori di funzionalità epatica non siano rientrati nella norma;
- Ipersensibilità nota alle sostanze attive o ad uno qualsiasi degli eccipienti di ESTALIS SEQUI, come il glicole dipropilenico (che può causare irritazioni cutanee);
- Porfiria.
Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve essere iniziata solo in caso di sintomi che influenzino negativamente la qualità della vita. In ogni caso, se ne devono valutare attentamente i rischi ed i benefici almeno a cadenza annuale, continuandola solo fino a quando il beneficio ottenuto è considerato superiore al rischio.
Esami medici prima e durante il trattamento
Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva (TOS), deve essere raccolta una anamnesi personale e familiare completa. Deve essere effettuato un esame fisico completo (includendo la pelvi ed il seno) tenendo conto del paragrafo 4.3 Controindicazioni e del paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego. Durante il trattamento sono raccomandati controlli periodici la cui natura e frequenza sono da adattare individualmente. Si devono avvisare le pazienti di riferire al medico o ad un operatore sanitario eventuali cambiamenti alle mammelle (si veda oltre “Carcinoma mammario”). Eventuali accertamenti, inclusa la mammografia, devono essere condotti in accordo alle normali pratiche di controllo, modificate secondo le necessità cliniche individuali.
Condizioni che richiedono sorveglianza
Se si verifica una delle condizioni sotto riportate sia che sia presente, sia che sia insorta precedentemente e/o che si sia aggravata durante la gravidanza o nel corso di un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere monitorata molto attentamente. Bisogna tenere presente che le seguenti patologie possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con ESTALIS SEQUI, in particolare:
· leiomioma (fibroma dell’utero) o endometriosi;
· anamnesi o fattori di rischio per patologie tromboemboliche (si veda oltre);
· fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, per es. ereditarietà di 1° grado per tumore al seno;
· ipertensione;
· epatopatie (per es. adenoma epatico);
· diabete mellito con o senza interessamento vascolare;
· colelitiasi;
· emicrania o cefalea (grave);
· lupus eritematoso sistemico (LES);
· storia di iperplasia endometriale (si veda oltre);
· epilessia;
· asma;
· otosclerosi.
Condizioni per l’immediata sospensione della terapia
La terapia deve essere sospesa in caso di comparsa di una delle controindicazioni e in presenza di:
· ittero o peggioramento della funzionalità epatica;
· significativo aumento della pressione arteriosa;
· comparsa ex novo di cefalea di tipo emicranico;
· gravidanza.
Iperplasia endometriale
Il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma viene aumentato nel caso in cui gli estrogeni siano somministrati in monoterapia per lunghi periodi (vedere paragrafo 4.8). Nelle donne non isterectomizzate, l’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni di ogni ciclo riduce fortemente questo rischio.
Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi improvvisi sanguinamenti o spotting. Se il sanguinamento o le perdite compaiono dopo un certo periodo di terapia, o persistono dopo la sospensione del trattamento, la causa deve essere individuata, eventualmente con l’ausilio di una biopsia endometriale per escludere neoplasie endometriali di natura maligna.
Carcinoma mammario
Uno studio randomizzato controllato verso placebo, lo studio Women’s Health Initiative (WHI), e studi epidemiologici, incluso lo studio Million Women (MWS) hanno evidenziato un aumento del rischio di cancro mammario in donne in terapia per parecchi anni con estrogeni, associazioni estroprogestiniche o tibolone come TOS (vedi paragrafo 4.8). Per tutte le TOS l’eccesso di rischio diventa evidente entro pochi anni di utilizzo e aumenta con la durata del trattamento, ma ritorna al valore iniziale in pochi anni (al massimo cinque) dopo la sospensione della terapia.
Nello studio MWS, il rischio relativo di cancro mammario con estrogeni equini coniugati (CEE) o estradiolo (E2) era maggiore in caso di associazione con un progestinico, sia sequenziale che continua, indipendentemente dal tipo di progestinico. Non è stata evidenziata una differenza di rischio tra le varie vie di somministrazione.
Nello studio WHI, il prodotto utilizzato, a base di estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato (CEE + MPA) somministrato in modo combinato continuo, è risultato associato a cancri mammari di dimensioni leggermente maggiori e che avevano più frequentemente metastasi ai linfonodi locali, rispetto al placebo.
La TOS, specialmente le associazioni estroprogestiniche, aumenta la densità delle immagini mammografiche, e ciò può interferire negativamente con l’evidenziazione radiologica di un cancro al seno.
Tromboembolia venosa
La TOS è associata ad un maggiore rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa come trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Uno studio randomizzato controllato e studi epidemiologici indicano una probabilità di rischio 2-3 volte superiore in donne in terapia rispetto a donne non trattate. Per le donne che non usano la TOS si stima che il numero di casi di tromboembolia venosa che si verificheranno in un periodo di 5 anni è di circa 3 per 1000 donne fra i 50 e i 59 anni e di 8 per 1000 donne fra i 60 e i 69 anni. È stato stimato che nelle donne sane in terapia TOS per 5 anni, il numero di casi supplementari di tromboembolia venosa in un periodo di 5 anni sarà tra 2 e 6 (miglior stima = 4) per 1000 donne fra i 50 e i 59 anni e tra 5 e 15 (miglior stima = 9) per 1000 donne fra i 60 e i 69 anni. Questo rischio sembra essere più alto nel primo anno di terapia che in seguito.
I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la tromboembolia venosa includono una anamnesi personale o familiare, una obesità grave (indice di massa corporea > 30 Kg/m²) e lupus eritematoso sistemico (LES). Non vi è accordo circa il possibile ruolo delle vene varicose nella tromboembolia venosa.
Pazienti con storia di tromboembolia venosa o noti disturbi trombofilici hanno un maggior rischio di tromboembolia venosa. La TOS può aumentare questo rischio. La presenza di una storia personale o di una grave storia familiare di tromboembolia od aborti spontanei ricorrenti deve essere indagata, per escludere una predisposizione trombofilica. Fino a quando non sia stata fatta una valutazione completa dei fattori trombofilici o si sia iniziata una terapia anticoagulante, l’uso di TOS in tali pazienti deve essere ritenuto controindicato. Per le donne già in terapia anticoagulante si richiede un’attenta considerazione del rapporto rischio/beneficio dell’uso di TOS.
Il rischio di tromboembolia venosa può aumentare temporaneamente per una immobilizzazione prolungata, per un trauma grave o per un importante intervento chirurgico. Come in tutte le pazienti in fase post-operatoria, deve essere posta particolare attenzione alle misure di profilassi per la prevenzione della tromboembolia venosa post-operatoria. Quando si prevede una prolungata immobilizzazione conseguente ad un intervento chirurgico elettivo, in particolare per la chirurgia addominale od ortopedica degli arti inferiori, se possibile, bisogna valutare la possibilità di sospendere temporaneamente, da 4 a 6 settimane prima, la TOS. La terapia non deve essere ripresa fino a quando la donna non sia completamente mobilizzata.
Se dopo l’inizio della terapia si sviluppa tromboembolia venosa il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di contattare immediatamente il proprio medico in caso di un potenziale sintomo tromboembolico (p. es. tumefazione dolorosa di una gamba, improvviso dolore toracico, dispnea).
Coronaropatia (CAD)
Dagli studi randomizzati controllati non si evidenziano benefici cardiovascolari dovuti alla terapia combinata continua con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA). Due ampi studi clinici (WHI ed HERS, cioè Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno dimostrato un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio complessivo. Per gli altri prodotti TOS sono disponibili solo dati limitati da studi randomizzati controllati sugli effetti sulla morbilità o mortalità cardiovascolare. Pertanto, non è certo che queste conclusioni possano estendersi anche ad altri prodotti TOS.
Ictus
Un ampio studio clinico randomizzato (studio WHI) ha evidenziato, come risultato secondario, un aumento del rischio di ictus ischemico in donne sane in corso di terapia combinata continua con estrogeni coniugati e MPA. Per le donne che non usano una TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni è di circa 3 per 1000 donne fra i 50 e i 59 anni e di circa 11 per 1000 donne fra i 60 e i 69 anni. È stato stimato che nelle donne in terapia con estrogeni coniugati orali e MPA per 5 anni, il numero di casi addizionali sarà tra 0 e 3 (miglior stima = 1) per 1000 donne fra i 50 e i 59 anni e tra 1 e 9 (miglior stima = 4) per 1000 donne fra i 60 e i 69 anni. Non è noto se l’aumento del rischio sia valido anche per altri prodotti TOS.
Carcinoma ovarico
In alcuni studi epidemiologici, l’uso di TOS a lungo termine (almeno 5-10 anni) a base di soli estrogeni nelle donne isterectomizzate è stato associato con un maggior rischio di carcinoma ovarico. Non è chiaro se l’uso a lungo termine di TOS combinata porti ad un rischio diverso rispetto ai prodotti a base di soli estrogeni.
Altre Condizioni
Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi e conseguentemente le donne con disfunzioni cardiache o renali, devono essere attentamente monitorate. Le donne con insufficienza renale in fase terminale devono essere strettamente controllate in quanto è possibile che aumentino i livelli di estradiolo e noretisterone circolante.
Le donne con preesistente ipertrigliceridemia, devono essere attentamente seguite in corso di terapia sostitutiva ormonale o con estrogeni, in quanto sono stati riportati rari casi di significativi aumenti dei trigliceridi plasmatici, con evoluzione a pancreatite in caso di terapia estrogenica orale in queste condizioni.
Gli estrogeni aumentano la globulina che lega la tirossina (TBG), portando ad un aumento dell’ormone tiroideo totale in circolo, misurato mediante iodio legato alle proteine (PBI), dei livelli di T4 (mediante colonna o mediante dosaggio radioimmunologico) o dei livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico). Viene diminuito l’uptake del T3, che riflette gli elevati livelli di TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi rimangono inalterate. Altre proteine leganti possono avere livelli sierici elevati, per es. le globuline leganti i corticoidi (CBG), le globuline leganti gli ormoni sessuali (SHBG), causando rispettivamente un aumento dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali in circolo. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi rimangono inalterate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (angiotensinogeno/substrato di renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
Non sono disponibili evidenze conclusive sul miglioramento delle capacità cognitive. Dallo studio WHI vi è qualche evidenza di un aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che hanno iniziato una terapia combinata continua con CEE ed MPA dopo i 65 anni. Non è noto se queste osservazioni si possano applicare anche a donne in postmenopausa più giovani o ad altre TOS.
Una sensibilità da contatto può verificarsi con tutte le preparazioni per uso topico. Sebbene sia estremamente raro, le donne che sviluppano sensibilità da contatto ad uno dei componenti del cerotto devono essere allertate che si possono sviluppare reazioni di ipersensibilità gravi con la continua esposizione all’agente causale.
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Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può essere aumentato dall’uso contemporaneo di sostanze che notoriamente inducono gli enzimi che metabolizzano i farmaci, specificatamente gli enzimi del citocromo P450, quali gli anticonvulsivanti (per es. fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) ed antinfettivi (per es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Ritonavir e nelfinavir, sebbene siano dei noti potenti inibitori enzimatici, al contrario manifestano proprietà inducenti se usati contemporaneamente ad ormoni steroidei.
I preparati a base di erbe medicinali contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum Perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici.
Con la somministrazione per via transdermica viene evitato l’effetto di primo passaggio epatico e quindi gli estrogeni e i progestinici somministrati per via transdermica possono essere meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto agli ormoni somministrati per via orale.
Dal punto di vista clinico, un aumento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può portare ad una riduzione degli effetti ed a variazioni del profilo di sanguinamento uterino.
Gravidanza
ESTALIS SEQUI non è indicato durante la gravidanza. Nel caso in cui insorga uno stato di gravidanza in corso di trattamento con ESTALIS SEQUI, il farmaco deve essere immediatamente sospeso.
Dal punto di vista clinico, i dati relativi ad un numero limitato di gravidanze in donne esposte non indicano effetti indesiderati del noretisterone acetato sul feto. A dosi superiori a quelle normalmente usate nei contraccettivi orali e nelle formulazioni TOS si è osservata una mascolinizzazione dei feti di sesso femminile.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici finora condotti, relativi all’esposizione involontaria del feto all’associazione di estrogeni e progestinici, non indicano effetti teratogeni o fetotossici.
Allattamento
ESTALIS SEQUI non è indicato durante l’allattamento.
Nessun effetto noto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Reazioni avverse possono verificarsi in circa un terzo delle donne trattate con ESTALIS SEQUI . Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono stati: tensione e dolore al seno (31%), reazioni nella sede di applicazione (20%, prevalentemente lieve eritema), dismenorrea (19%), flussi mestruali irregolari (16%) e cefalea (10%).
Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:
| Classificazione organica | Molto comune (≥ 1/10) | Comune (≥ 1/100, < 1/10) | Non comune (≥ 1/1000, < 1/100) | Raro (≥ 1/10000, < 1/1000) | Molto raro (< 1/10000) |
| Disturbi del sistema immunitario | | | | | Orticaria, reazioni anafilattiche |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | | | Ridotta tolleranza ai carboidrati |
| Disturbi psichiatrici | | Depressione | | | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Nervosismo, variazioni d’umore, insonnia | Emicrania, capogiri | Parestesia | Corea |
| Patologie dell’occhio | | | | | Intolleranza alle lenti a contatto |
| Patologie vascolari | | | Aumento della pressione sanguigna | Tromboembolia venosa | |
| Patologie gastrointestinali | | Nausea, dispepsia, diarrea, dolore addominale, gonfiore | Vomito | | |
| Patologie epatobiliari | | | | Disfunzioni della colecisti, calcoli biliari | Ittero colestatico |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Reazioni al sito di applicazione, eritema | Acne, rash, prurito, pelle secca | Depigmentazione della cute | Alopecia | Irsutismo, necrosi cutanea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | | | Miastenia | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Tensione e dolore al seno, dismenorrea, disturbi mestruali | Ingrossamento del seno, menorragia, leucorrea, sanguinamento vaginale irregolare, spasmi uterini, vaginite, iperplasia endometriale | | Mioma uterino, cisti paratubolari, polipi cervicali | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | Dolore, dolore alla schiena, astenia, edema periferico, variazioni di peso | | Cambiamenti della libido, reazioni allergiche | |
| Esami diagnostici | | | Aumento delle transaminasi | | |
Cancro mammario
Secondo i dati ricavati da numerosi studi epidemiologici e da uno studio randomizzato, controllato verso placebo, lo studio Women’s Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l’aumento della durata della TOS, sia per le donne in corso di trattamento che per quelle recentemente trattate.
Per la TOS a base di soli estrogeni, le stime di rischio relativo (RR) dedotte da una rianalisi dei dati originali ricavati da 51 studi epidemiologici (in cui più dell’80% della TOS era a base di soli estrogeni) e dallo studio epidemiologico Million Women Study (MWS) erano simili: rispettivamente 1,35 (95% IC 1,21-1,49) e 1,30 (95% IC 1,21-1,40).
Per le TOS combinate a base di estrogeni più progestinici, numerosi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio complessivamente maggiore di carcinoma mammario rispetto agli estrogeni da soli.
Lo studio MWS ha evidenziato che, in confronto al non utilizzo di TOS, l’uso di vari tipi di TOS combinata estroprogestinica era associato ad un rischio maggiore di carcinoma mammario (RR =2,00; 95% IC 1,88-2,12) rispetto all’uso di estrogeni da soli (RR = 1,30; 95% IC 1,21-1,40) o di tibolone (RR = 1,45; 95% IC 1,25-1,68). Lo studio WHI ha indicato una stima di rischio di 1,24 (95% IC 1,01-1,54) dopo 5,6 anni di uso di TOS combinata estroprogestinica (CCE + MPA) in tutte le utilizzatrici, in confronto al placebo.
Il rischio assoluto, calcolato dagli studi MWS e WHI, è il seguente.
Lo studio MWS ha stimato, dall’incidenza media nota di carcinoma mammario nei paesi industrializzati, che:
• Per donne che non usano la TOS, sono attese circa 32 diagnosi di carcinoma mammario ogni 1000 donne di età compresa tra i 50 e i 64 anni.
• Per 1000 donne che usano o hanno usato di recente la TOS il numero dei casi supplementari nel corrispondente periodo sarà:
- in caso di TOS con soli estrogeni:
· tra 0 e 3 (miglior stima = 1,5) per 5 anni di utilizzo
· tra 3 e 7 (miglior stima = 5) per 10 anni di utilizzo
- in caso di TOS combinata con estrogeni e progestinici
· tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di utilizzo
· tra 18 e 20 (miglior stima = 19) per 10 anni di utilizzo
Lo studio WHI ha stimato che, dopo 5,6 anni di follow-up in donne tra i 50 e i 79 anni, 8 casi addizionali di carcinoma mammario invasivo per 10.000 donne/anno sarebbero da attribuire alla TOS combinata con estrogeni e progestinici (CCE + MPA).
Secondo i calcoli ricavati dai dati dello studio si stima che:
• Per 1000 donne trattate con placebo in 5 anni sarebbero diagnosticati circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo.
• Per 1000 donne trattate con TOS combinata con estrogeni e progestinici (CCE + MPA) il numero di casi addizionali sarebbe tra 0 e 9 (miglior stima = 4) per 5 anni di utilizzo.
Il numero dei casi addizionali di carcinoma mammario in donne che usano una TOS è largamente simile, indipendentemente dall’età di inizio della terapia (tra i 45 e i 65 anni) (vedere paragrafo 4.4).
Cancro endometriale
In donne con utero intatto il rischio di iperplasia endometriale e di cancro endometriale aumenta con la durata della terapia con estrogeni senza l’aggiunta di progestinici. Secondo i dati ricavati da studi epidemiologici, la miglior stima del rischio è che per le donne che non usano la TOS, sono attesi circa 5 casi ogni 1000 donne di carcinoma endometriale diagnosticato tra i 50 e i 65 anni. A seconda della durata della terapia e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di cancro endometriale in caso di utilizzo di estrogeni varia aumentando da 2 a 12 volte rispetto alle donne che non ne fanno uso. L’aggiunta di un progestinico alla terapia con soli estrogeni riduce fortemente questo aumento del rischio.
In associazione con la terapia estroprogestinica sono stati riportati altri effetti indesiderati:
• Neoplasie estrogeno-dipendenti, benigne e maligne, per es. carcinoma dell’endometrio.
• Tromboembolia venosa, cioè trombosi venosa profonda delle gambe o della pelvi ed embolia polmonare, si verificano più frequentemente in donne che utilizzano una TOS che in donne che non la usano.
Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.
• Infarto del miocardio e ictus.
• Colecistopatie.
• Patologie della cute e del sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.
• Probabile demenza (vedere paragrafo 4.4).
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Data la particolare via di somministrazione, è improbabile un sovradosaggio di estradiolo o noretisterone acetato. Se dovessero comparire segni di sovradosaggio, il cerotto transdermico deve essere rimosso dalla cute.
I segni di sovradosaggio da estrogeni orali sono: tensione mammaria, nausea, vomito e/o metrorragia. Il sovradosaggio dei progestinici può portare a stati depressivi, affaticamento, acne ed irsutismo.
Categoria farmacoterapeutica Progestinici ed estrogeni, preparati sequenziali, noretisterone ed estrogeno; codice ATC: G03FB05
Il principio attivo, un 17bestradiolo sintetico, è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Esso sostituisce la cessata produzione di estrogeni che si verifica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali.
Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea conseguente la menopausa o un’ovariectomia.
Poiché gli estrogeni promuovono la proliferazione dell’endometrio, la somministrazione di estrogeni in monoterapia aumenta il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma. Nelle donne non isterectomizzate l’associazione di noretisterone acetato, un progestinico, riduce il rischio di iperplasia endometriale causato dagli estrogeni.
Informazioni desunte dalle sperimentazioni cliniche
Sollievo dai sintomi da carenza di estrogeni e profili di sanguinamento
Il sollievo dai sintomi menopausali è stato ottenuto nelle prime settimane di trattamento.
Dopo 11 cicli di trattamento con ESTALIS® SEQUI si è ottenuto un regolare flusso mestruale nel 64% delle donne. Sanguinamenti irregolari e/o spotting sono stati riportati nel 28% ed amenorrea nell’8% dei casi.
Prevenzione dell’osteoporosi
La carenza di estrogeni in menopausa è associata con un aumentato metabolismo dell’osso ed una riduzione della massa ossea. L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione è efficace finché il trattamento viene continuato. Dopo l’interruzione della TOS, la massa ossea si riduce in maniera simile a quella delle donne non trattate.
Lo studio WHI e la metanalisi degli studi dimostrano che l’uso della TOS, da sola o in associazione con un progestinico - in donne prevalentemente sane - riduce il rischio di fratture dell’anca e vertebrali e di altre fratture osteoporotiche. La TOS può anche prevenire le fratture in donne con bassa densità ossea e/o osteoporosi accertata, ma l’evidenza a questo proposito è limitata.
Dopo due anni di trattamento con ESTALIS SEQUI si è ottenuto un aumento della densità minerale ossea spinale lombare (BMD) di 5,53% ± 0,63% (media ± DS). La percentuale di donne che hanno mantenuto o incrementato la BMD nella zona lombare durante il trattamento è stata del 95,0%.
ESTALIS® SEQUI è stato efficace anche sulla BMD dell’anca. Dopo due anni l’aumento è stato di 3,07% ± 0,64% (media ± DS) al collo del femore e di 3,12% ± 0,46% (media ± DS) per l’anca in toto.
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Assorbimento
L’estradiolo somministrato per via transdermica non subisce gli effetti di primo passaggio epatico, tipici della somministrazione per via orale di prodotti estrogenici.
Estradiolo
La somministrazione di ESTALIS SEQUI cerotto transdermico provoca concentrazioni di estradiolo sierico e rapporti estrone/estradiolo paragonabili a quelli normalmente osservati nelle donne in premenopausa nella fase follicolare precoce (estradiolo > 40 pg/ml) e media. Questi valori si mantengono costanti per l’intero periodo di applicazione della durata da 84 a 96 ore.
Applicazioni ripetute del cerotto di fase I della precedente formulazione di Estalis Sequi (50/0 mcg /die) bioequivalente all’attuale hanno portato a concentrazioni sieriche massime (Cmax) di estradiolo allo stato stazionario di 71 pg/ml e a concentrazioni sieriche medie (Cmed) di estradiolo di 51 pg/ml. Al termine del periodo di applicazione le concentrazioni sieriche medie di estradiolo (concentrazioni a valle) sono state di 41 pg/ml.
Applicazioni ripetute del cerotto ESTALIS SEQUI di fase II (50/250 mcg /die) hanno portato a concentrazioni sieriche massime (Cmax) di estradiolo allo stato stazionario di 71 pg/ml e a concentrazioni sieriche medie (Cmed) di estradiolo di 52 pg/ml. Al termine del periodo di applicazione la concentrazione sierica media di estradiolo (concentrazione di valle) è stata di 46 pg/ml.
Noretisterone acetato
Applicazioni ripetute del cerotto ESTALIS SEQUI hanno portato a concentrazioni sieriche massime (Cmax) di noretisterone allo stato stazionario di 1060 pg/ml e a concentrazioni sieriche medie (Cmed) di noretisterone di 832 pg/ml. Al termine del periodo di applicazione la concentrazione sierica media di noretisterone (concentrazione di valle) è stata di 681 pg/ml.
Metabolismo ed eliminazione
Estradiolo
L’estradiolo ha una emivita di eliminazione breve, approssimativamente di 2-3 ore, il che significa che, dopo la rimozione del cerotto, si osserva un rapido declino dei livelli sierici. Dopo la rimozione del cerotto le concentrazioni sieriche di estradiolo ritornano, entro 4-8 ore, ai livelli postmenopausali (< 20 pg/ml) antecedenti al trattamento.
Noretisterone
L’emivita di eliminazione del noretisterone è di 6-8 ore. Dopo la rimozione del cerotto le concentrazioni sieriche di noretisterone diminuiscono rapidamente fino a valori inferiori a 50 pg/ml entro 48 ore.
Le minime fluttuazioni sieriche delle concentrazioni di estradiolo e di noretisterone confermano che vi è un rilascio costante durante il periodo di applicazione.
Non vi è accumulo di estradiolo o noretisterone dopo applicazioni ripetute.
La tossicità acuta degli estrogeni è bassa. A causa delle notevoli differenze tra le specie animali e tra gli animali e l’uomo i risultati preclinici sugli estrogeni hanno un valore limitato per quanto riguarda l’utilizzo nell’uomo.
Negli animali da esperimento l’estradiolo o l’estradiolo valerato hanno evidenziato effetti letali sull’embrione già a dosi relativamente basse; sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e femminilizzazione dei feti di sesso maschile. Il noretisterone, come altri progestinici, ha causato virilizzazione dei feti di sesso femminile nel ratto e nella scimmia. Sono stati osservati effetti embrioletali con alte dosi di noretisterone acetato (vedere paragrafo 4.6).
Dati preclinici basati su studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno e tossicità sulla riproduzione non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo oltre a quelli discussi negli altri paragrafi del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Fase I
Matrice adesiva: matrice adesiva acrilica e al silicone, alcool oleico, glicole dipropilenico, povidone.
Strato di copertura: film coestruso di copolimero dietilene/vinilacetato, polietilene, copolimero di vinilidene/vinilcloruro, diossido di silicone/titanio diossido.
Lamina di rilascio: film di poliestere rivestito da fluoropolimero.
Fase II
Matrice adesiva: matrice adesiva acrilica ed al silicone, povidone acido oleico, glicole dipropilenico.
Strato di copertura: film di poliestere.
Lamina di rilascio: film di poliestere rivestito da fluoropolimero.
Non applicabile.
La validità è di 2 anni: 18 mesi in frigorifero (2-8°C) più 6 mesi conservato a temperatura inferiore a 25°C.
Conservare e trasportare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.
Dopo la dispensazione alla paziente, ESTALIS Sequi può essere conservato a temperatura inferiore a 25° C per un periodo massimo di 6 mesi.
Conservare nella bustina originale (sigillata). Ogni cerotto deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura della bustina.
I cerotti transdermici sono confezionati singolarmente in bustine termosaldate di carta/polietilene.
Ogni confezione di ESTALIS SEQUI consiste di 8 cerotti (4 cerotti di fase I e 4 di fase II) o di 24 cerotti (12 cerotti di fase I e 12 di fase II) .
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Dopo essere stato usato il cerotto deve essere piegato a metà con le parti adesive premute insieme ed eliminato in modo sicuro e fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
NOVARTIS FARMA S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1
21040 Origgio (VA)
ESTALIS SEQUI cerotti transdermici - 4 cerotti fase I 50 mcg/24 h + 4 cerotti fase II 50 + 250 mcg/24 h - A.I.C. n. 034209039/M
ESTALIS SEQUI cerotti transdermici - 12 cerotti fase I 50 mcg/24 h + 12 cerotti fase II 50 + 250 mcg/24 h - A.I.C. n. 034209041/M
Prima autorizzazione: 12 ottobre 2007
12 ottobre 2007