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ESTRADERM MX
ESTRADERM MX 25 mcg/die cerotti transdermici
Un cerotto transdermico che libera 25 mcg di estradiolo nelle 24 ore contiene:
Principio attivo: estradiolo emiidrato 0,75 mg
ESTRADERM MX 50 mcg/die cerotti transdermici
Un cerotto transdermico che libera 50 mcg di estradiolo nelle 24 ore contiene:
Principio attivo: estradiolo emiidrato 1,5 mg
ESTRADERM MX 100 mcg/die cerotti transdermici
Un cerotto transdermico che libera 100 mcg di estradiolo nelle 24 ore contiene:
Principio attivo: estradiolo emiidrato 3 mg
Per gli eccipienti vedere 6.1
Cerotti transdermici per applicazione su di un’area di cute integra.
Estraderm MX è un cerotto sottile, piatto, multistrato, trasparente, di forma quadrata con gli angoli arrotondati, incollato su di una pellicola di protezione di dimensioni leggermente superiori.
La matrice, composta da farmaco e adesivo, viene laminata su di una pellicola di copertura in poliestere (parete dorsale) e va direttamente a contatto con la pelle.
La sostanza attiva penetra attraverso la pelle dalla matrice adesiva e passa direttamente nel circolo sanguigno.
Sono disponibili i seguenti cerotti transdermici:
| | ESTRADERM |
| | MX 25 | MX 50 | MX 100 |
| Cessione nominale di estradiolo | 25 mcg/die | 50 mcg/die | 100 mcg/die |
| Contenuto di estradiolo (come emiidrato) | 0,75 mg | 1,5 mg | 3 mg |
| Area di rilascio del farmaco | 11 cm² | 22 cm² | 44 cm² |
| Impressioni (sulla parete dorsale) | CG GRG | CG GSG | CG GTG |
Il rilascio della sostanza attiva continua per 4 giorni.
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne in postmenopausa.
Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi.
Nelle donne con utero intatto gli estrogeni devono essere sempre associati ad un trattamento sequenziale con progestinici.
L’esperienza in donne al di sopra dei 65 anni di età è limitata.
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Adulti e anziani
Posologia
Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa si deve utilizzare la dose minima efficace; la TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto nell’alleviare gravi sintomi sia superiore al rischio.
Estraderm MX viene applicato due volte alla settimana, ciò significa che deve essere cambiato ogni 3-4 giorni.
Il trattamento viene normalmente iniziato con Estraderm MX 50 mcg/die. Il dosaggio viene adattato individualmente durante il trattamento; in caso di comparsa di tensione mammaria, sanguinamenti vaginali, ritenzione di liquidi o gonfiori (persistenti per più di 6 settimane) sintomi da iperdosaggio del farmaco, la dose deve essere ridotta.
Se, comunque, i sintomi da carenza estrogenica non vengono eliminati con la dose scelta, si deve aumentare la dose. Per la prevenzione dell’osteoporosi ci si attiene di norma alla posologia utilizzata per le altre manifestazioni di carenza estrogenica.
Per cerotti con dosaggi > 50 mcg/die, la sicurezza endometriale dell’aggiunta di gestageni non è stata studiata.
Regime terapeutico
Estraderm MX viene somministrato in modo sequenziale (applicazione ininterrotta 2 volte la settimana) o ciclico. Trattamento ciclico: l’estrogeno è somministrato ciclicamente, con un periodo di trattamento di 21 giorni seguiti da una sospensione di 7 giorni. In donne con utero intatto Estraderm MX dovrebbe essere impiegato in associazione a progestinici, secondo il seguente schema.
Nel caso di somministrazione sequenziale di estradiolo mediante Estraderm MX, si consiglia la prescrizione di un progestinico (ad esempio medrossiprogesterone acetato (MAP) 10 mg, noretisterone 5 mg, noretisterone acetato 1-5 mg o diidrogesterone 20 mg, al giorno) per 10-14 giorni (preferibilmente 12) durante ogni ciclo di 28 giorni.
In caso di somministrazione ciclica di estradiolo il progestinico verrà somministrato negli ultimi 12 giorni di ogni periodo di 3 settimane di trattamento, di modo che durante la 4 settimana di ogni ciclo non venga somministrato nessun ormone. In entrambi i casi alla fine di ogni ciclo di 12 giorni di terapia con progestinici, si ha generalmente sanguinamento vaginale da sospensione.
A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero.
Modo di somministrazione
Il cerotto deve essere applicato su una zona della cute pulita asciutta e intatta, immediatamente dopo la rimozione della pellicola di rivestimento (vedere sezione 6.6).
La mancata assunzione di una più dosi può aumentare la probabilità che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting.
Estraderm MX non deve essere utilizzato in donne nelle seguenti condizioni:
carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;
tumori maligni estrogeno-dipendenti (es. carcinoma endometriale) sospetti o accertati;
sanguinamento genitale non diagnosticato;
iperplasia endometriale non trattata;
tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare) disturbi trombofilici noti o tromboflebite;
malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto miocardico);
epatopatia acuta o storia di epatopatia finchè gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;
ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
porfiria.
La TOS e’ stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari. La TOS non deve essere iniziata o continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica.
I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione l’insorgenza di rischi con il procedere della terapia. In particolare, quando viene preso in considerazione l’uso della TOS in donne che non presentino i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie alternative.
Esame medico e controlli successivi
Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso.
Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno.
Indagini cliniche, inclusa la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso. Un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere eseguita periodicamente.
In tutti i casi di persistente o irregolare sanguinamento vaginale non diagnosticato, dovrebbero essere adottate adeguate misure diagnostiche, comprendenti accertamenti sull’endometrio, quando indicato, per escludere un’anomalia; la TOS deve essere rivalutata.
E’ opportuno prendere in considerazione la dose minima e la minor durata della terapia.
Condizioni che richiedono un particolare controllo
Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con Estraderm MX:
leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi;
anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);
fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario);
ipertensione;
epatopatie (es. adenoma epatico);
diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;
colelitiasi;
emicrania o cefalea grave;
lupus eritematoso sistemico;
anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito);
epilessia;
asma bronchiale;
otosclerosi.
Nel caso in corso di TOS sia diagnosticato o sospettato un peggioramento delle condizioni sopra menzionate, il beneficio ed il rischio della TOS devono essere rivalutati caso per caso.
Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento
Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione (come descritto nella sezione 4.3) e nei seguenti casi:
ittero o deterioramento della funzione epatica;
aumento significativo della pressione arteriosa;
insorgenza di cefalea di tipo emicranico;
gravidanza;
Iperplasia endometriale
Il rischio d’iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi. Per ridurre, non eliminare, questo rischio e’ pertanto essenziale aggiungere al trattamento estrogenico un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate.
Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. L’aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni è pertanto raccomandata nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua.
Tumore al seno
Studi epidemiologici, studi clinici randomizzati controllati ed altri studi evidenziano un aumentato rischio di tumore mammario in donne che hanno ricevuto TOS, con estrogeni o combinazioni estroprogestiniche, per molti anni (vedere sezione 4.8). Il rischio aumenta con la durata dell’assunzione di TOS e sembra ritornare alla situazione di base nel corso di circa 5 anni dopo l’interruzione del trattamento. Le donne che hanno ricevuto TOS a base di combinazioni estroprogestiniche mostrano un rischio simile o possibilmente maggiore rispetto alle donne che hanno utilizzato estrogeni da soli.
Da studi epidemiologici emerge che i tumori mammari insorti in donne che hanno fatto o fanno uso di terapia ormonale sostitutiva sembrano di natura meno invasiva di quelli insorti in donne non sottoposte a terapia ormonale sostitutiva. Le donne i cui tumori mammari si sviluppano dopo TOS tendono ad avere tumori che sembrano essere meno aggressivi rispetto a quelli sviluppatisi nelle donne che non hanno ricevuto TOS.
L’aumento del rischio viene riscontrato principalmente nelle donne di costituzione corporea magra o normale. Sebbene le donne obese siano a maggior rischio di sviluppare un tumore del seno, la TOS non aumenta ulteriormente questo rischio.
Tromboembolismo venoso
La TOS è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso, cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In quest’ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (migliore stima = 4) per 1000 donne di eta’ 50-59 anni e 5-15 casi (migliore stima = 9) per 1000 donne di età 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.
Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: una storia familiare o personale, l’obesita’ grave (BMI >30) ed il lupus eritematoso sistemico. Non c’e’ consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.
Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso, o stati trombofilici accertati, hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS può aumentare questo rischio. Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finchè non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.
Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna.
Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia il farmaco dovrebbe essere sospeso. Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).
Patologia cardiaca coronarica
La terapia ormonale sostitutiva (TOS) non deve essere usata per prevenire malattie cardiovascolari.
Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l’uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA). Studi clinici di grandi dimensioni mostrano un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente. Per altri tipi di TOS non ci sono ancora studi randomizzati controllati riguardanti l’eventuale beneficio su morbilità e mortalità cardiovascolare. E’ pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti.
Ictus
Uno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni (WHI-trial) mostra, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA. Per le donne che non usano TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 11 per 1000 donne di eta’ compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi addizionai sia di 0-3 (migliore stima = 1) per 1000 donne di 50-59 anni, e di 1-9 (migliore stima = 4) per 1000 donne di 60-69 anni. Non sappiamo se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti.
Carcinoma ovarico
In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) di TOS con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli.
Osteoporosi
Quando si inizia una TOS per la prevenzione dell’osteoporosi, si devono considerare attentamente i rischi ed i benefici a livello individuale. Se i rischi superano i benefici devono essere considerate potenziali terapie alternative. Si raccomandano periodiche rivalutazioni per continuare il trattamento.
Sensibilità da contatto
Come in tutti i casi di somministrazione topica di un farmaco possono verificarsi sensibilizzazioni da contatto. Sebbene ciò sia estremamente raro con Estraderm MX, le donne che sviluppano sensibilità da contatto ad uno dei componenti del cerotto dovrebbero essere allertate che si possono sviluppare reazioni di ipersensibilità gravi con la continua esposizione all’agente causale.
Demenza
In uno studio ancillare randomizzato, controllato vs placebo del WHI, il Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), le donne con età pari o superiore a 65 anni (età media 71) trattate con CEE orali e MPA per un follow-up medio di 4 anni hanno evidenziato un aumento del rischio di sviluppare probabile demenza di 2 volte. L’eccesso di rischio assoluto di probabile demenza era di 23 casi supplementari per 10.000 persone-anno (45 verso 22) nelle donne trattate con CEE/MPA e il rischio relativo era 2,05.
Poiché solo donne con età pari o superiore a 65 anni erano incluse in questo studio, non è noto se questi risultati si applicano anche a donne in menopausa più giovani.
Il sottostudio del WHIMS con solo estrogeni è attualmente in corso e finora non sono disponibili dati. Non è quindi noto se questi risultati si applicano anche alla terapia con soli estrogeni.
Per i prodotti transdermici a base di estrogeni da soli o combinati con progestinici ampi studi clinici randomizzati non hanno attualmente valutato il rischio associato di TOS e probabile demenza. Non esistono pertanto dati a supporto delle conclusioni che la frequenza di probabile demenza sia diversa con Estraderm MX.
Altre condizioni
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutati. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poichè i livelli circolanti di principio attivo si prevedono aumentati.
Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poichè in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.
Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato da PBI, T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione di T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate.
Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).
Sebbene le osservazioni condotte fino ad ora suggeriscano che gli estrogeni, inclusi quelli somministrati per via transdermica, non influenzino il metabolismo dei carboidrati, le donne diabetiche debbono essere attentamente monitorate all’inizio della terapia fino a quando non saranno acquisiti ulteriori dati.
Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.
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Il metabolismo di estrogeni (e progestinici) può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprieta’ inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe come l’Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni e (progestinici).
Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini.
I preparati transdermici, evitando l’effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali.
Estraderm MX non deve essere usato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con Estraderm MX, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici.
Allattamento.
Estraderm MX non è indicato durante l’allattamento.
Nessuno noto.
Frequenza stimata: Molto comune > 10%, comune > 1% fino a < 10%; non comune > 0,1% fino a <1%; raro > 0,01% fino a < 0,1 % ; molto raro < 0,01 %.
Sono qui riportati gli effetti indesiderati riscontrati, raggruppati per organo/classe e frequenza:
| Organo Classe | Molto comuni | Comuni | Non comuni | Rari |
| Disturbi del sistema nervoso | | mal di testa | | capogiri |
| Disturbi gastrointestinali | | nausea, crampi addominali, meteorismo | | |
| Disturbi della cute e dei tessuti sottocutanei | eritema transitorio e irritazione al sito di applicazione con o senza prurito | | | |
| Disturbi del sistema riproduttivo e del seno | tensione mammaria (segno dell’attività dell’estrogeno o segno di sovradosaggio); sanguinamento vaginale irregolare 1 | | carcinoma mammario * | |
| Disturbi generali | | | | edema, aumenti o cali di peso, dolore alle gambe ² |
1 generalmente sintomo di sovradosaggio da estrogeni. Se l’estrogeno viene adeguatamente associato ad un progestinico si manifestano regolari sanguinamenti da interruzione, come avviene nel normale ciclo mestruale. Come tutte le terapie estrogeniche, la terapia con estrogeni per via transdermica può indurre iperplasia dell’endometrio, a meno che la terapia estrogenica non sia controbilanciata dalla somministrazione di adeguate dosi di un progestinico.
2 non correlato a malattie tromboemboliche e generalmente transitorio, della durata di 3-6 settimane. Se i sintomi persistono, si dovrebbe ridurre la dose di estrogeno.
• Il rischio di carcinoma mammario aumenta con il numero di anni d’uso di TOS. Per quanto riguarda i dati di studi epidemiologici – 51 studi epidemiologici realizzati negli anni tra il 1970 e gli inizi degli anni ‘90, riportati in una rianalisi, e studi piu’ recenti - l’incidenza cumulativa stimata di carcinoma mammario per le donne che non usano la TOS e’ 45 casi ogni 1.000 donne tra 50 e 70 anni. Si stima che, tra coloro che hanno fatto uso recente o fanno uso di TOS, il numero di casi addizionali nel periodo corrispondente, sarebbe tra l e 3 (migliore stima = 2) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 5 anni, fra 3 e 9 (migliore stima = 6) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 10 anni, e tra 5 e 20 (migliore stima = 12) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 15 anni (vedi sezione 4.4). Il numero di casi addizionali di carcinoma mammario e’ largamente simile per coloro che iniziano una TOS indipendentemente dall’eta’ al momento dell’inizio del trattamento (solo tra 45 e 65 anni).
Molto raramente sono stati segnalati: disturbi tromboembolici, esacerbazione di vene varicose; ipertensione; anomalie nei test di funzionalità epatica, ittero colestatico; dermatite da contatto; disturbi della pigmentazione; prurito generalizzato ed esantema; reazioni anafilattoidi (alcune donne avevano una pregressa storia di allergia o disturbi allergici).
Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l’uso di estroprogestinici:
neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, es. carcinoma endometriale;
tromboembolismo venoso - es. trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica, embolia polmonare - è più frequente tra donne che assumono una TOS rispetto a coloro che non lo fanno. Per ulteriori informazioni vedere sezione 4.3 e 4.4;
infarto miocardico ed ictus;
colecistopatie;
disturbi di cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare;
demenza.
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E’ improbabile un sovradosaggio di estradiolo somministrato per via transdermica. Se necessario si può comunque risolvere rapidamente rimuovendo il cerotto.
Categoria farmacoterapeutica: estrogeni naturali e semisintetici non associati
Codice ATC G03CA03
Il principio attivo di Estraderm MX è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Rimpiazza la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa o l’ovariectomia.
Sollievo dei sintomi menopausali è stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento.
Con l’applicazione transdermica di Estraderm MX si immettono direttamente in circolo quantità fisiologiche di estradiolo. Le concentrazioni di estradiolo si alzano a livelli simili a quelli della fase follicolare iniziale e si mantengono tali per tutto il periodo di applicazione (3-4 giorni). Di conseguenza cambia anche il rapporto estradiolo (E2)/estrone (E1) nel plasma, passando da un rapporto di 1:5 - 1:2 a circa 1:1, portandosi cioè su valori simili a quelli osservati prima della menopausa in donne con ovaie normalmente funzionanti. In sintesi, Estraderm MX garantisce una sostituzione fisiologica dell’estrogeno.
L’applicazione di Estraderm per 28 giorni non ha influenzato le concentrazioni o l’attività dei fattori della coagulazione fibrinopeptide A, fibrinogeno ad alto peso molecolare ed antitrombina III, né le concentrazioni del substrato di renina circolante o della globulina legante gli ormoni sessuali, la tirossina e il cortisolo.
E’ stato osservato inoltre che, dopo tre sole settimane di somministrazione di estradiolo per via transdermica, si ottiene una riduzione dose-dipendente dell’escrezione urinaria di calcio e idrossiprolina.
Prevenzione dell’osteoporosi
La deficienza estrogenica nella menopausa è associata con un aumento di ricambio osseo ed un declino della massa ossea. Pertanto, se possibile, il trattamento della prevenzione dell’osteoporosi dovrebbe iniziare al più presto dopo l’insorgenza della menopausa nelle donne con aumentato rischio di fratture osteoporotiche.
L’effetto degli estrogeni sulla densita’ minerale ossea e’ dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento.
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Entro 8 ore dall’applicazione di Estraderm MX 50 mcg/die vengono raggiunte concentrazioni plasmatiche stazionarie di estradiolo, che si mantengono stabili per 4 giorni. La concentrazione media di E2 per Estraderm MX 50 mcg/die allo stato stazionario è di 41 pg/ml in donne sane in postmenopausa; questo valore corrisponde ad un aumento medio di 37 pg/ml, rispetto al valore medio di base di 4 pg/ml (range 2,1-9,0 pg/ml). Il rapporto E2/E1 aumenta da un valore di 0,3 in menopausa ad un valore di 1,3, che è simile al rapporto fisiologico di E2/E1 osservato prima della menopausa in donne con ovaie normalmente funzionanti.
Allo steady state, per Estraderm MX 50 mcg/die i livelli plasmatici medi del Cav (pg/ml) sono 36,9 e l’indice medio di fluttuazione (Cmax-Cmin/Cav) è 1,03. Per Estraderm MX 100 mcg/die, allo steady state i livelli plasmatici medi(pg/ml) sono 103,1.
Nel corso di continue applicazioni bisettimanali di Estraderm MX 50 mcg/die, ripetute per 12 settimane in donne in menopausa, la concentrazione media sierica di estradiolo sale fino a 36 pg/ml sopra il livello di base alla fine della fase di trattamento, senza evidenziare un accumulo di E2 .
Con Estraderm MX 25 mcg/die i livelli plasmatici misurati per E2 sono la metà di quelli osservati con Estraderm MX 50 mcg/die e con Estraderm MX 100 mcg/die sono leggermente superiori al doppio di quelli misurati con Estraderm MX 50 mcg/die.
Ventiquattro ore dopo la rimozione del cerotto la concentrazione sierica di estradiolo scende ai valori di base.
Estradiolo
L’emivita di eliminazione dell’estradiolo nel plasma è di circa 1 ora. Il tasso di eliminazione plasmatica metabolica è di 650-900 l/die.m² . L’estradiolo viene metabolizzato soprattutto nel fegato. I suoi più importanti metaboliti sono l’estriolo e l’estrone ed i loro coniugati (glicuronati, solfati). Questi sono molto meno attivi dell’estradiolo. La maggior parte dei metaboliti coniugati viene escreta nell’urina. I metaboliti estrogenici passano inoltre attraverso il circolo enteroepatico.
Alle bassi dosi fisiologiche di estradiolo (simili a quelle veicolate da Estraderm MX), il potenziale neoplastico è trascurabile negli animali da esperimento. La maggior parte degli effetti documentati da estradiolo somministrato per via esogena in studi animali sono stati conseguenze della somministrazione di dosi sovrafisiologiche e sono in accordo con un’esagerata risposta farmacologica (da rilevare in particolare la promozione di tumori in tessuti sensibili agli estrogeni). Comunque la somministrazione a lungo termine di dosi fisiologiche di estradiolo in monoterapia può portare a iperplasie in organi riproduttivi estrogeno-dipendenti come l’utero.
Un simile spettro di formazioni tumorali è noto negli animali da laboratorio dopo studi a lungo termine con NET e NETA da soli o in combinazione con estrogeni con alcune differenze tra specie. Tuttavia i risultati emersi dagli studi clinici ed epidemiologici sul rischio carcinogenico umano sono discussi nella sezione 4.4.
Acrilato-metacrilato copolimero, isopropilpalmitato, polietilene tereftalato, etilene-vinilacetato. La pellicola di protezione, che viene rimossa prima dell’applicazione del cerotto transdermico, è siliconata sul lato interno.
Luce ultravioletta (per es. luce solare). L’esposizione dei cerotti di Estraderm MX alla luce ultravioletta provoca la degradazione dell’estradiolo. Essi non devono essere esposti alla luce solare, ma applicati immediatamente dopo l’estrazione dalla bustina ad un’area cutanea coperta dagli abiti.
2 anni.
Conservare a temperatura non superiore ai 25°C.
I cerotti di Estraderm MX devono essere conservati confezionati nelle loro bustine.
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
I cerotti sono confezionati singolarmente in bustine di carta/polietilene/alluminio/copolimero di etilene.
Estraderm MX 25 mcg/die cerotti transdermici - 8 cerotti
Estraderm MX 50 mcg/die cerotti transdermici - 8 cerotti
Estraderm MX 100 mcg/die cerotti transdermici - 8 cerotti
Subito dopo la rimozione della pellicola di protezione, applicare Estraderm MX sui glutei, su di un’area di pelle pulita, asciutta ed integra. Evitare comunque le parti del corpo che, muovendosi, formano grosse pieghe e zone nelle quali il cerotto potrebbe staccarsi a seguito di movimenti o sfregamenti (per es. scegliere la parte alta dei glutei, fianchi, addome) o zone esposte a luce solare diretta (il cerotto deve cioè essere coperto dagli abiti). La superficie cutanea selezionata non deve essere unta di olio o di crema, né presentare arrossamenti o irritazioni.
Estraderm MX non va applicato sul seno.
Non applicare il cerotto transdermico per due volte consecutive sulla stessa zona della pelle.
Se ci si è dimenticati di sostituire il cerotto nel giorno previsto, cambiarlo al più presto, effettuando poi la sostituzione nel giorno già precedentemente programmato. La mancata assunzione di una o più dosi può aumentare la probabilità di ricomparsa dei sintomi o che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting.
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni 1 - 21040 Origgio (VA)
Estraderm MX 25 mcg/die cerotti transdermici: A.I.C.n. 031773017
Estraderm MX 50 mcg/die cerotti transdermici: A.I.C.n. 031773029
Estraderm MX 100 mcg/die cerotti transdermici A.I.C.n. 031773031
13.02.1998; Rinnovo: 26.05.2003
Marzo 2004