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ESTRODOSE
100 g di gel contengono:
ESTRADIOLO emiidrato (espresso come estradiolo anidro) 60 mg
Gel per uso transdermico in flacone da 80 g con valvola a dosaggio.
Trattamento della sindrome climaterica da menopausa spontanea o indotta (sintomi da deficit estrogenico quali vampate di calore, sudorazione notturna, fenomeni involutivi del tratto urogenitale).
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Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, deve essere usata la dose minima efficace.
La TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto nell’alleviare gravi sintomi sia superiore al rischio.
A meno che non ci sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero (vedere“Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”).
Uso transdermico.
Estrodose 0,75 mg gel può essere usato per trattamenti sia continui che ciclici.
Ogni pressione della valvola a dosaggio eroga 1,25 g di gel, ovvero 0,75 mg di estradiolo.
La posologia giornaliera consigliata è pari a due pressioni (2,50 g di gel, ovvero 1,50 mg di estradiolo).
La posologia potrà eventualmente essere riadattata dopo 2 o 3 cicli di trattamento, in base alla sintomatologia clinica.
Per la maggior parte delle donne in post-menopausa, la terapia può essere iniziata in qualsiasi momento; tuttavia, in presenza di un ciclo mestruale regolare, è opportuno iniziare il trattamento il primo giorno dell'emorragia.
Per donne che provengono da un’altra TOS continuata combinata, il trattamento può essere iniziato in qualsiasi giorno. Le donne che provengono da una TOS di tipo sequenziale possono iniziare il trattamento il giorno seguente il completamento del ciclo precedente.
Nelle pazienti non isterectomizzate si raccomanda di associare un trattamento con progestinico per almeno 12 giorni consecutivi al mese.
L'aggiunta di un progestinico durante la somministrazione dell'estrogeno riduce il rischio di iperplasia e carcinoma dell'endometrio, che sono stati associati con l'uso dei soli estrogeni.
Alla fine di ciascun ciclo di trattamento può comparire un'emorragia da sospensione.
L’applicazione del gel andrà effettuata dalla paziente stessa sulla cute pulita, preferibilmente dopo la detersione, indifferentemente al mattino o alla sera, su addome, cosce, braccia, regione lombare, ecc. ad eccezione del seno. Il gel non deve essere applicato sulle mucose, o sulla cute irritata.
Il massaggio è inutile e si consiglia piuttosto di lasciar asciugare il gel per circa 2 minuti prima di rivestirsi. Il gel non macchia. Lavare le mani dopo l'applicazione.
Dimenticanza di un’ applicazione:
Se viene dimenticata un’applicazione, questa deve essere effettuata entro 12 ore dall’orario consueto; nel caso fossero passate più di 12 ore, è opportuno non effettuare l’applicazione prevista ed effettuarla il giorno seguente all’ora usuale.
La dimenticanza di una o più applicazioni di Estrodose può aumentare la probabilità che si verifichi un sanguinamento da rottura o uno spotting.
Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;
Tumori maligni estrogeno-dipendenti (es. carcinoma dell’endometrio) sospetti o accertati;
Sanguinamento genitale non diagnosticato;
Iperplasia endometriale non trattata;
Tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
Malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto del miocardio);
Epatopatia acuta o storia di epatopatia, finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;
Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno degli eccipienti;
Porfiria;
Gravi malattie epatiche (comprese le sindromi di Dubin-Johnson e di Rotor).
Nonostante i fattori della coagulazione non risultino modificati a breve termine durante il trattamento, il farmaco è controindicato in caso di cardiopatie emboliche (come misura precauzionale in assenza di dati epidemiologici sufficienti).
La TOS è stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari.
La TOS non deve essere cominciata o continuata per prevenire la patologia coronarica cardiaca.
I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione l’insorgenza di rischi con il procedere della terapia. In particolare, quando viene preso in considerazione l’uso della TOS in donne che non presentino i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie alternative.
Esame medico e controlli successivi:
Prima di iniziare o riprendere una TOS devono essere eseguite da parte del medico un'anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l'uso. Durante il trattamento, sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno. Indagini cliniche , inclusa la mammografia Devono essere eseguite , in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso. Una attenta valutazione dei rischi e benefici deve essere eseguita periodicamente.
Condizioni che richiedono un particolare controllo:
Nel caso in cui una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi, durante il trattamento con Estrodose:
Leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi.
Anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito).
Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti(es. eredità di primo grado per carcinoma mammario).
Ipertensione.
Epatopatie (es. adenoma epatico).
Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare.
Colelitiasi.
Emicrania o cefalea grave.
Lupus eritematoso sistemico.
Anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito).
Epilessia.
Asma bronchiale.
Otosclerosi.
Sclerosi Multipla.
Prurito insistente durante precedenti gravidanze.
Noduli al seno o mastopatia fibrocistica.
Insufficienza renale o cardiaca.
Galattorrea, livelli ematici elevati di prolattina.
Storia di herpes gestationis.
Devono essere valutati i rischi e i benefici del trattamento e debbono essere tenute sotto stretto controllo medico le pazienti con: gravi malattie del metabolismo lipidico; tumore ipofisario con iperprolattinemia.
Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento:
Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:
Ittero o deterioramento della funzione epatica.
Aumento significativo della pressione arteriosa.
Insorgenza di cefalea di tipo emicranico.
Gravidanza.
Iperplasia endometriale:
Il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi.
Per ridurre, non eliminare questo rischio, è pertanto essenziale associare al trattamento estrogenico un progestinico per almeno per 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate.
Sanguinamenti da rottura o spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
Di norma, dopo ogni ciclo di trattamento con progestinico, si verifica un’emorragia da sospensione simile ad una normale mestruazione.
L’iperplasia adenomatosa atipica dell’endometrio deve essere trattata prima di avviare la terapia estrogenica.
Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. L’aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni è pertanto raccomandata nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua.
Tumore al seno:
Studi epidemiologici, studi clinici randomizzati controllati ed altri studi evidenziano un aumentato rischio di tumore mammario in donne che hanno ricevuto TOS, con estrogeni o combinazioni estroprogestiniche per molti anni (vedere 4.8). Il rischio aumenta con la durata dell’assunzione di TOS e sembra ritornare alla situazione di base nel corso di circa 5 anni dopo l’interruzione del trattamento. Le donne che hanno ricevuto TOS a base di combinazioni estroprogestiniche mostrano un rischio simile o possibilmente maggiore rispetto alla donne che hanno utilizzato estrogeni da soli.
Dagli studi epidemiologici emerge che i tumori mammari insorti in donne che hanno fatto o fanno uso di TOS sembrano di natura meno invasiva di quelli insorti in donne non sottoposte a TOS. Le donne i cui tumori mammari si sviluppano dopo TOS tendono ad avere tumori che sembrano meno aggressivi rispetto a quelli sviluppatisi nelle donne che non hanno ricevuto TOS. L‘aumento del rischio viene riscontrato principalmente nelle donne di costituzione corporea magra o normale. Sebbene le donne obese siano a maggior rischio di sviluppare un tumore del seno, la TOS non aumenta ulteriormente questo rischio.
Tromboembolismo venoso:
La TOS è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso, cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare.
Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In quest’ ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 casi per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (miglior stima=4) per 1000 donne di età 50-59 anni e 5-15 casi (miglior stima=9) per 1000 donne di età 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.
Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: una storia familiare o personale , l’obesità grave (BMI> 30) e il lupus eritematoso sistemico. Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.
Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso o stati trombofilici accertati hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso.La TOS può aumentare questo rischio. Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrenti dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finché non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS
Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. quando si prevede un’ immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale o di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna.
Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, il farmaco dovrebbe essere sospeso. Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto con il proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).
Patologia cardiaca coronarica:
Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l’uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA). Studi clinici di grandi dimensioni mostrano un possibile aumento di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente. Per altri tipi di TOS non ci sono ancora studi randomizzati controllati riguardanti l’eventuale beneficio su morbilità e mortalità cardiovascolare. E’ pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti.
Ictus:
Uno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni (WHI-trial) mostra come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA. Per le donne che non assumono TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di di circa 3 casi per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 11 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che per donne che facciano uso di estrogeni coniugati e MPA per 5 anni il numero di casi addizionali sia di 0-3 casi (miglior stima=1) per 1000 donne di 50-59 anni e 1-9 casi (miglior stima=4) per 1000 donne di 60-69 anni. Non sappiamo se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti.
Carcinoma ovarico:
In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli.
Altre condizioni:
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto, pazienti con disfunzione renale o cardiaca o renali devono essere accuratamente valutati. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poiché i livelli circolanti di principio attivo si prevedono aumentati.
Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché, in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti di trigliceridi plasmatici, e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.
Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideocon conseguente aumento dell’ormone tiroideo totale circolante, misurato da PBI, T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione di T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T4 e T3 non sono modificate. Altre proteine leganti come la corticoglobulina (CBG)e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) possono essere aumentate , e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
Nei pazienti in cui l’assorbimento di estradiolo per via transdermica dovesse risultare insufficiente e se i sintomi legati ad una carenza estrogenica dovessero persistere, si raccomanda di aumentare il dosaggio consigliato nella posologia o di passare ad altra forma o via di somministrazione.
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Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli anti-infettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Il ritonavir e il nelfinavir, nonostante siano noti come forti inibitori, mostrano, al contrario, proprietà inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe come l’Hypericum Perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici.
Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamento uterini.
I preparati transdermici, evitando l’effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali.
Vi sono alcune prove che gli estrogeni possano ridurre gli effetti terapeutici di antiipertensivi, anticoagulanti ed antidiabetici.
Estrodose 0,75 mg gel non è indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con Estrodose 0,75 mg gel, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
Il prodotto non ha azione contraccettiva.
Allattamento:
Estrodose 0,75 mg gel non è indicato durante l’allattamento.
Gli estrogeni, incluso Estrodose 0,75 mg gel, non hanno alcun effetto sulla capacità di guidare autoveicoli od utilizzare macchinari.
Gli effetti collaterali sono generalmente lievi e solo raramente richiedono l'interruzione del trattamento. Se essi compaiono, ciò avviene di solito durante i primi mesi di trattamento.
In seguito a trattamento estrogenico sono stati occasionalmente osservati: tensione mammaria, cefalea, edema, aumento del peso corporeo, sanguinamento vaginale inatteso o spotting, persistenza delle vampate di calore, secchezza vaginale, irritazione oculare da lenti a contatto, irritabilità, pesantezza arti inferiori, aumento secrezione della cervice uterina, peggioramento di uno stato epilettico, cloasma o melasma, eventualmente persistente.
In seguito a trattamento estrogenico sono stati osservati più raramente: emicrania, variazioni della libido e dell’umore, disturbi gastrointestinali (ad esempio nausea, vomito, dolori crampiformi allo stomaco, flatulenza), ipertensione, alterazioni della funzionalità epatica e biliare.
La maggior parte degli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati essenzialmente osservati, anche se molto raramente, con estrogeni sintetici e nella somministrazione orale. Tuttavia, a scopo cautelativo, è consigliabile interrompere il trattamento in caso si manifesti uno dei seguenti fenomeni:
disturbi cardiovascolari e tromboembolici;
ittero colestatico;
mastopatia benigna, tumore uterino (ad esempio: aumento di volume di un fibroma);
adenoma epatico: può causare emorragie intra-addominali;
galattorea: la cui comparsa deve dar seguito ad un esame per la ricerca di eventuale adenoma ipofisiario.
Altri effetti indesiderati sono stati riportati in associazione con estroprogestinici:
Neoplasie estrogeno dipendenti benigne e maligne, es. cancro endometriale, cancro mammario*.
Tromboembolismo venoso, es. trombosi venosa profonda degli arti ineriori e pelvica ,embolia polmonare, è più frequente tra donne che fanno uso di una TOS rispetto a cloro che non lo fanno. Per ulteriori informazioni, vedere sezione 4.3- Controindicazioni e 4.4 - Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso.
Infarto miocardico ed ictus
Colecistopatie
Disordini di cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.
*Il rischio di carcinoma mammario aumenta con il numero di anni di uso di TOS. Per quanto riguarda i dati di studi epidemiologici-51 studi epidemiologici realizzati negli anni tra il 1970 e gli inizi degli anni ‘90, riportati in una ri-analisi, e studi più recenti-l’incidenza cumulative stimata di carcinoma mammario per le donne che non usano la TOS, è 45 casi ogni 1000 donne tra i 50 ed i 70 anni. Si stima che , tra coloro che hanno fatto uso recente o fanno uso di TOS, il numero di casi addizionali nel periodo corrispondente sarebbe tra 1-3 (miglior stima=2) casi per 1000 donne che usano la TOS per 5 anni, fra 3 e 9 (miglior stima = 6) casi per 1000 donne che usano la TOS per 10 anni, tra 5 e 20 (miglior stima = 12) casi per 1000 donne che usano la TOS per 15 anni (vedi sezione 4.4). Il numero di casi addizionali di carcinoma mammario è largamente simile per coloro che iniziano TOS indipendentemente dall’età al momento dell’inizio del trattamento (solo tra 45 e 65 anni).
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Gli effetti da sovradosaggio sono generalmente: tensione del seno, gonfiore addominale e pelvico, ansia, irritabilità (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi scompaiono con l’interruzione del trattamento o con la riduzione del dosaggio.
Categoria terapeutica: G03CA03
Preparato estrogenico per terapia sostitutiva ormonale
La terapia con estrogeno naturale per via transdermica offre i seguenti vantaggi:
l’utilizzo di un estrogeno naturalmente secreto dalle ovaie, ovvero il 17-ß estradiolo;
di evitare il cosiddetto effetto da primo passaggio epatico responsabile dell’aumento della sintesi dell’angiotensinogeno, delle lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e di alcuni fattori della coagulazione ritenuti in grado di favorire gli effetti secondari cardiovascolari, tromboembolici e metabolici.
Il principio attivo è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Rimpiazza la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa e l’ovariectomia.
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L’assorbimento percutaneo corrisponde a circa il 10% della dose applicata; una quantità di gel pari a 2 pressioni della valvola dosatrice (2,5 g di gel) corrispondono ad un assorbimento di 150 µg di estradiolo.
Si verifica un accumulo transitorio a livello dello strato corneo dell’epidermide.
La diffusione sistemica è lenta e avviene per mezzo del sistema vascolare dermico.
La concentrazione plasmatica di 17-ß estradiolo ottenuta nelle donne in menopausa con una quantità di gel pari a due pressioni della valvola dosatrice (2,5 g di gel) al giorno è in media di 80 pg/ml, con un rapporto estrone-estradiolo simile a quello delle donne in età feconda.
L'estradiolo è un ormone naturale femminile di impiego clinico consolidato; pertanto non sono stati condotti studi tossicologici con Estrodose 0,75 mg gel.
Carbossipolimetilene, trietanolamina, alcool etilico, acqua depurata.
Non note.
18 mesi.
Nessuna.
Flacone da 80 g con valvola a dosaggio
Flacone di PE/polipropilene.
Una pressione della valvola a dosaggio corrisponde a 1,25 g di gel, per un totale di 64 pressioni.
Come utilizzare il flacone: togliere il cappuccio - tenere in una mano il flacone e posizionare l'altra mano sotto l'erogatore - premere a fondo sulla valvola dosatrice e raccogliere la dose di gel nell'altra mano.
Ogni volta che si inizia un nuovo flacone, può essere necessario attivare la valvola dosatrice premendo 1-2 volte. Si raccomanda di non utilizzare la prima dose rilasciata perché potrebbe essere nella quantità non esatta. Dopo 64 dosi, la quantità di gel rilasciata potrebbe essere inferiore. Si raccomanda di utilizzare un nuovo flacone. Dopo ogni utilizzo, ricordarsi di chiudere la valvola dosatrice, sia con il piccolo tappo di protezione, che è stato staccato durante il primo utilizzo, sia con il cappuccio.
Laboratoires BESINS INTERNATIONAL – 5, rue du Bourg l’Abbé – 75003 PARIGI (Francia)
Concessionario per la vendita: Wyeth Lederle S.p.A.- Aprilia (LT)
AIC n. 029542026
27/07/2000
01/08/2003