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ETINILESTRADIOLO IBSA
Ogni compressa da 10 mcg contiene:
Principio attivo: etinilestradiolo 10 mcg
Ogni compressa da 50 mcg contiene:
Principio attivo: etinilestradiolo 50 mcg
Ogni compressa da 100 mcg contiene:
Principio attivo: etinilestradiolo 100 mcg
Ogni compressa da 1000 mcg contiene:
Principio attivo: etinilestradiolo 1000 mcg (1 mg)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere 6.1
Compresse gastroresistenti.
Amenorrea di accertata natura non gravidica, ipomenorrea, oligomenorrea. Prevenzione della montata lattea. Disturbi prostatici.
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne in postmenopausa.
Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi.
L’esperienza in donne al di sopra dei 65 anni di età è limitata.
L’Etinilestradiolo IBSA Farmaceutici Italia è indicato sia nelle donne isterectomizzate sia nelle donne non isterectomizzate.
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Patologia della mestruazione (amenorrea, ipomenorrea, oligomenorrea): la somministrazione deve essere ciclica (nei primi 12-15 giorni del mese nell’amenorrea; nei primi 12-15 giorni dell’intervallo intermestruale nella oligo e nella ipomenorrea) a dosi giornaliere varie e, secondo i casi, di 50-150 mg al giorno (1-3 compresse da 50 mg) ed è opportuno sia seguita dal trattamento progestinico.
Menopausa (TOS): il trattamento viene normalmente iniziato con una compressa da 10 mg al giorno. Il dosaggio dovrà essere adattato individualmente durante il trattamento. La modalità di somministrazione dell’etinilestradiolo potrà essere continua o ciclica.
Trattamento continuo: somministrazione ininterrotta di etinilestradiolo.
Trattamento ciclico: tre settimane di terapia seguite da un intervallo di una settimana senza terapia.
La TOS con ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia può essere effettuata sia in donne isterectomizzate sia in donne non isterectomizzate.
In donne con utero intatto si raccomanda di associare la terapia con estrogeni ad una terapia sequenziale con progestinici secondo il seguente schema:
nel caso di somministrazione continua di etinilestradiolo, si consiglia la prescrizione di un progestinico (ad es. medrossiprogesterone acetato [MAP] 10 mg, noretisterone 5 mg, noretisterone acetato 2-5 mg o diidrogesterone 20 mg al giorno) per 12-14 giorni ogni mese.
In caso di somministrazione ciclica di etinilestradiolo, il progestinico verrà somministrato negli ultimi 12 giorni di ogni periodo di 3 settimane di trattamento affinché durante la 4asettimana non venga somministrato alcun ormone.
In entrambi i casi alla fine di ogni ciclo di 12 giorni di terapia con progestinici si potrà avere un sanguinamento vaginale.
L’aggiunta di un progestinico durante la somministrazione dell’estrogeno riduce il rischio di iperplasia e carcinoma dell’endometrio, che sono stati associati con l’uso dei soli estrogeni.
Per dosi di etinilestradiolo > 20 mg la sicurezza endometriale dell’aggiunta di progestinici non è stata studiata.
A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero.
La mancata assunzione di una o più dosi può aumentare la probabilità che si verifichino sanguinamenti da rottura e spotting.
Se si è dimenticato di assumere la compressa all’ora consueta, questa va assunta al più presto, possibilmente entro le successive 12 ore, ciò allo scopo di evitare la comparsa di sanguinamenti intermestruali.
Prevenzione della montata lattea: si somministrino 2 compresse da 100 mg nella 1a e 2a giornata; 2 compresse da 50 mg nella 3a e 4a giornata ed 1 compressa da 50 mg nella 5ae 6 a giornata.
Disturbi prostatici: dosi di attacco di 3 mg al giorno (3 compresse da 1000 mg) per 2-3 giorni; di 2 mg nei 2 giorni successivi e di 1 mg al giorno sino al 10° giorno di trattamento. Successivamente, in base al miglioramento clinico, ridurre le dosi a 150-200 mg (3-4 compresse da 50 mg) al giorno. Dose di mantenimento (anche per mesi) di 100 mg al giorno.
Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato; tumori maligni estrogeno-dipendenti (es. carcinoma endometriale) sospetti o accertati; sanguinamento genitale non diagnosticato; iperplasia endometriale non trattata; tromboembolismo venoso in atto o pregresso [es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare]; malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente [es. ictus, angina pectoris, infarto miocardico]; epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma; ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno degli eccipienti; porfiria. Pazienti con mastite cronica ricorrente o mammografia anormale, salvo che il medico non giudichi indispensabile la cura. Gravidanza e allattamento.
Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficienza di lattasi e con sindrome di malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.
Valgono per il prodotto, in quanto estrogeno da utilizzarsi preferenzialmente in associazione con progestinici, tutte le precauzioni d’impiego sia degli estrogeni, sia delle associazioni estroprogestiniche.
Prima di iniziare il trattamento è necessario escludere la gravidanza.
La TOS è stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari. La TOS non deve essere iniziata o continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica.
Nel trattamento dei sintomi postmenopausali, la TOS dovrebbe essere iniziata solo se la sintomatologia influisce negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi il rapporto rischio/ beneficio relativo all’utilizzo della TOS deve essere sempre soppesato attentamente tenendo anche in considerazione l’insorgenza di rischi ulteriori con il procedere della terapia, e rivalutato almeno annualmente. La terapia dovrebbe essere proseguita solo fino a che i benefici superino i rischi.
In particolare, quando viene preso in considerazione l’uso della TOS in donne che non presentino i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie alternative.
Esame medico e controlli successivi
Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi, seno e mammelle), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso.
Durante il trattamento con ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento avvenuto nel loro seno (vedere qui di seguito la sezione “Tumore della mammella”).
Indagini cliniche, inclusa la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente adottati e le necessità cliniche del singolo caso. Un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere eseguita periodicamente.
Condizioni che richiedono un particolare controllo
Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con Etinilestradiolo IBSA Farmaceutici Italia:
leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi;
anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);
fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario);
ipertensione;
epatopatie (es. adenoma epatico);
diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;
colelitiasi;
emicrania o cefalea grave;
lupus eritematoso sistemico;
anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito);
epilessia;
asma bronchiale;
otosclerosi;
Ipertrigliceridemia;
Insufficienza cardiaca o renale.
Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento
Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:
ittero o deterioramento della funzione epatica;
aumento significativo della pressione arteriosa;
insorgenza di cefalea di tipo emicranico;
improvvisi disturbi della vista o dell’udito o altri disturbi della percezione;
segni e sintomi di tromboembolia arteriosa o venosa;
gravidanza.
Iperplasia endometriale
Il rischio d’iperplasia e di carcinoma endometriale aumenta in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi (vedi sezione 4.8 “Effetti indesiderati”).
L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni per ciclo nelle donne non isterectomizzate riduce significativamente il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale. Per dosi orali di estradiolo >2 mg , di estrogeni equini coniugati >1.25 mg e cerotti transdermici >50 mcg/die non è stata studiata la sicurezza dell’aggiunta di un progestinico a livello endometriale.
Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
L’iperplasia adenomatosa atipica dell’endometrio deve essere trattata prima di avviare la terapia estrogenica.
Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. L’aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni è pertanto raccomandata nelle donne sottoposte ad intervento chirurgico per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua.
Tumore della mammella
Uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Womens’s Health Iniziative (WHI), e studi epidemiologici, incluso il Million Women Study (MWS), hanno evidenziato un aumentato rischio di tumore mammario in donne che hanno ricevuto TOS, con estrogeni o combinazioni estro progestiniche o tibolone, per molti anni (vedere 4.8 Effetti indesiderati). In tutti i tipi di TOS studiati, l’eccesso di rischio diviene evidente entro pochi anni dall’uso e aumenta con la durata del trattamento con TOS ma sembra ritornare ai valori di base nel corso di pochi anni (circa 5) dall’interruzione del trattamento.
Nel MWS il rischio relativo di sviluppare un carcinoma mammario con estrogeni equini coniugati (CEE) o estradiolo era maggiore se veniva aggiunto un progestinico sia in modo sequenziale, sia continuo, e indipendentemente dal tipo di progestinico utilizzato. Non si sono evidenziate differenze nel rischio tra le diverse vie di somministrazione.
Nel WHI l’utilizzo di una terapia continua combinata con estrogeni equini coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA) risultava associata ad un tipo di carcinoma mammario di dimensioni leggermente più grandi e con metastasi linfonodali più frequenti rispetto al placebo.
Le donne che hanno ricevuto TOS a base di combinazioni estroprogestiniche mostrano un rischio simile o possibilmente maggiore rispetto alle donne che hanno utilizzato estrogeni da soli.
Dagli studi epidemiologici emerge che i tumori mammari insorti in donne che hanno fatto o fanno uso di TOS sembrano di natura meno invasiva di quelli insorti in donne non sottoposte a TOS. Le donne i cui tumori mammari si sviluppano dopo TOS tendono ad avere tumori che sembrano essere meno aggressivi rispetto a quelli sviluppatisi nelle donne che non hanno ricevuto TOS. L’aumento del rischio viene riscontrato principalmente nelle donne di costituzione corporea magra o normale. Sebbene le donne obese siano a maggior rischio di sviluppare un tumore della mammella, la TOS non aumenta ulteriormente questo rischio.
La TOS, specialmente se effettuata con un trattamento estro-progestinico determina un aumento della densità delle immagini mammografiche. Ciò può rendere più difficile il riconoscimento radiologico del carcinoma mammario.
Tromboembolismo venoso
Prima di prescrivere estroprogestinici è necessario effettuare una ricerca sistematica sulla presenza di fattori di rischio di malattia tromboembolica arteriosa e venosa e prendere in considerazione le controindicazioni e le precauzioni d’uso. La terapia deve essere interrotta se si presentano sintomi premonitori di imminenti complicazioni: cefalee intense insolite, disturbi visivi, pressione arteriosa elevata, segni clinici di flebite ed embolia polmonare.
La TOS è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso, cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In quest’ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (migliore stima = 4) per 1000 donne di età 50-59 anni e 5-15 casi (migliore stima = 9) per 1000 donne di età 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.
Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono:
l’età;
storia familiare o personale di tromboembolismo venoso;
l’obesità grave (BMI>30 kg/m²);
l’ipertensione;
l’iperlipemia;
l’abitudine al fumo; il fumo di sigaretta aumenta il rischio relativo di trombosi arteriosa (ictus, infarto del miocardio). Tale rischio aumenta con l’età e con il numero di sigarette fumate. Per questa ragione, le donne di età superiore ai 35 anni che usano estroprogestinici in associazione devono essere fermamente avvertite di non fumare;
immobilizzazione prolungata, grave trauma o interventi chirurgici maggiori;
lupus eritematoso sistemico;
anemia falciforme;
diabete mellito.
Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.
Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso, o stati trombofilici accertati, hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS può aumentare questo rischio. Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finché non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.
Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna.
Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia il farmaco dovrebbe essere sospeso. Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).
Patologia cardiaca coronaria
Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare dovuto all’uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA). Studi clinici di grandi dimensioni mostrano un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente. Per altri tipi di prodotti utilizzati nellaTOS i dati da studi randomizzati controllati riguardanti l’eventuale beneficio su morbilità e mortalità cardiovascolare sono limitati. È pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti.
Ictus
Uno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni (WHI-trial) mostra, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA. Per le donne che non usano TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 11 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi addizionali sia di 0-3 (migliore stima = 1) per 1000 donne di 50-59 anni, e di 1-9 (migliore stima = 4) per 1000 donne di 60-69 anni. Non è noto se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti.
Carcinoma ovarico
In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associata ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli.
Altre condizioni
È stata riportata trombosi della retina in pazienti che assumevano estrogeni. Se si verifica un’improvvisa parziale o completa perdita della vista o un’improvvisa manifestazione di proptosi, diplopia o emicrania o se un esame rivela papilledema o lesioni vascolari della retina, interrompere immediatamente la terapia, in attesa della diagnosi.
Un aumento della pressione arteriosa è stato segnalato in donne che assumevano estroprogestinici. Tali valori elevati normalmente si regolarizzano dopo la sospensione del trattamento.
Gli estrogeni/progestinici possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con danno della funzionalità epatica. In caso di anamnesi di ittero colestatico associato a gravidanza o ad un precedente trattamento con estrogeni è necessario un attento controllo medico e, in caso di ricomparsa, la terapia va sospesa.
Alcuni studi hanno evidenziato un aumento del rischio di malattia della cistifellea, confermata chirurgicamente nelle utilizzatrici di estroprogestinici orali. Tuttavia, studi più recenti dimostrano che il rischio di insorgenza di malattia della colecisti dovrebbe essere minimo.
Con l’uso di estroprogestinici è stata segnalata in alcune pazienti l’insorgenza di depressione grave. In queste circostanze è necessario interrompere il trattamento. Donne con storia di depressione devono essere tenute sotto stretto controllo medico e il trattamento deve essere sospeso se si presenta una depressione di grado serio.
Poiché il trattamento cronico con estrogeni può influenzare il metabolismo del calcio e del fosforo, ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattie metaboliche delle ossa associate ad ipercalcemia.
Una preesistente fibromatosi uterina può aggravarsi durante la terapia estrogena, perciò le pazienti devono essere esaminate ad intervalli regolari.
Poiché alcuni test di funzionalità epatica ed endocrina possono essere influenzati dalla terapia estrogena, ove ciò avvenga, i test stessi devono essere ripetuti dopo che la somministrazione di estrogeno è stata sospesa per un ciclo.
Il trattamento con estroprogestinici andrà segnalato nel caso si rendesse necessaria l’effettuazione di esami istologici.
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutate. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poiché i livelli circolanti di principio attivo si prevedono aumentati.
Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.
Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l'ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato da PBI, T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione di T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate.
Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate.
Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).
Non vi sono evidenze conclusive di un miglioramento della funzione cognitiva. Ci sono alcune prove, emerse dallo studio WHI, di un aumentato rischio di probabile demenza senile in donne che hanno iniziato una terapia combinata con estrogeni equini coniugati e MPA dopo i 65 anni. Non è noto se queste evidenze siano applicabili a donne in postmenopausa più giovani o ad altri prodotti utilizzati per la TOS.
Avvertenze relative ad alcuni eccipienti di Etinilestradiolo IBSA Farmaceutici Italia
Il medicinale contiene lattosio: pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficienza di lattasi e con sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici) può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come i barbiturici e anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz, griseofulvina). Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Anche l’ampicillina ed altri antibiotici possono ridurre l’efficacia di ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia, probabilmente a causa dell’alterazione della flora intestinale. Un aumentato metabolismo di estrogeni (e progestinici) può determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo del sanguinamento uterino.
Preparati a base di erbe come l’Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici). Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini.
Il fabbisogno di antidiabetici orali o di insulina può modificarsi in conseguenza dell’effetto sulla tolleranza al glucosio.
L’uso di ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia può influenzare il risultato di alcuni test di laboratorio come i parametri biochimici di fegato, tiroide, funzionalità surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine di trasporto e delle frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati e quelli della coagulazione e della fibrinolisi. Il personale di laboratorio dovrà essere informato dell’uso di ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia quando vengono richiesti dei test di laboratorio.
Etinilestradiolo IBSA Farmaceutici Italia non è indicato durante la gravidanza accertata o presunta o durante l’allattamento.
In caso di gravidanza durante il trattamento con Etinilestradiolo IBSA Farmaceutici Italia, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici.
Etinilestradiolo IBSA Farmaceutici Italia non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Sono state descritte le seguenti reazioni a somministrazione di estrogeni: nausea, vomito, anoressia, crampi addominali, emorragia da sospensione, stillicidio ematico, ingrossamento delle mammelle, aggravamento di endometriosi, possibile diminuzione della lattazione per uso nel post-partum, perdita della libido e ginecomastia nei maschi, edemi, variazione del peso corporeo, eruzioni cutanee su base allergica.
Gli effetti avversi associati all’utilizzo di estrogeni nella TOS includono nausea, vomito, modificazioni del peso corporeo, ingrossamento delle mammelle, sindrome simil-premestruale, ritenzione idrica, modifiche della funzionalità epatica, ittero colestatico, colecistopatie, disturbi di cute e sottocute (rash cutanei, cloasma [melasma], eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare), depressione, emicrania e diminuzione della tolleranza alle lenti a contatto.
Carcinoma endometriale
In donne con utero intatto, l’utilizzo di estrogeni senza l’aggiunta di un progestinico determina un aumento del rischio di sviluppare iperplasia endometriale e carcinoma endometriale, rischio che incrementa in modo proporzionale con la durata del trattamento. Dati derivanti da studi epidemiologici indicano che la miglior stima del rischio è che per donne non utilizzatrici di TOS circa 5 su 1000 svilupperanno un carcinoma dell’endometrio tra i 50 e i 65 anni. A seconda della durata del trattamento e del dosaggio di estrogeno somministrato l’aumento riportato per il rischio di sviluppare un carcinoma endometriale tra utilizzatrici di estrogeni senza aggiunta di progestinico è maggiore da 2 a 12 volte se confrontato con quello di donne non in trattamento. L’aggiunta di un progestinico, da 12 a 14 giorni in un ciclo di 28 giorni, riduce notevolmente questo rischio ma determina una emorragia da sospensione simil-mestruale a partire dagli ultimi giorni di somministrazione del progestinico. L’utilizzo continuo di progesterone ed estrogeno evita la comparsa dell’emorragia da sospensione simil-mestruale, ma può determinare sanguinamenti intermittenti, specialmente all’inizio della terapia, o se usati nei 12 mesi seguenti l’ultima mestruazione.
Tromboembolismo
L’utilizzo della TOS è associato ad un aumento del rischio di tromboembolismo venoso (es. trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica, embolia polmonare).
L’utilizzo a lungo termine della TOS è associato ad un aumento del rischio di cancro mammario e di sviluppare altre neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne (es. neoplasie ovariche).
Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l’uso di estroprogestinici, quali infarto miocardico ed ictus, probabile demenza. Per ulteriori informazioni vedere sezione 4.3 “Controindicazioni” e 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”.
Per quanto riguarda la stima della percentuale complessiva dei soggetti trattati dai quali ci si attende almeno una reazione avversa, e l’elenco delle reazioni avverse che possono comparire in almeno il 10% dei soggetti trattati, si fa riferimento ai dati in letteratura relativi agli estrogeni coniugati. Durante il primo anno del Women’s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen Study (HOPE), un totale di 2805 donne in postmenopausa sono state assegnate casualmente ad uno degli 8 bracci del trattamento, 348 pazienti erano nel braccio con 0,625 mg estrogeni coniugati. Gli eventi avversi più frequentemente riferiti, verificatisi in oltre il 10 % dei pazienti durante lo studio clinico di fase III, sono stati cefalea, dolore addominale e sanguinamento irregolare. Nel primo anno dello studio HOPE, un totale di 2805 donne in postmenopausa sono state assegnate casualmente ad uno degli 8 bracci, 338 pazienti erano nel braccio con 0,45 mg estrogeni coniugati. Gli eventi avversi più frequentemente riferiti, verificatisi in oltre il 10 % dei pazienti durante lo studio clinico di fase III sono stati cefalea, dolore addominale e nausea.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con Etinilestradiolo I Farmaceutici Italia o sono effetti indesiderati associati agli estrogeni. Non è possibile calcolare la frequenza di questi eventi in base ai dati di vendita per la determinazione dell’esposizione dei pazienti. Nella tabella seguente sono riportate, per apparato, tali percentuali estrapolate dai dati in letteratura per l’utilizzo di associazioni estroprogestiniche nella TOS:
| Disturbo per apparato/sistema | Frequenti >1/10 | Comuni >1/100 e <1/10 | Non comuni >1/1000 e < 1/100 | Rari >1/10.000 e < 1/1.000 | Molto rari <1/10.000 |
| Apparato riproduttivo e mammelle | Tensione mammaria. | Emorragia da sospensione; spotting; vaginiti compresa candidosi vaginale. | Cambiamenti del flusso mestruale; carcinoma mammario*. | Dismenorrea; galattorrea; aumento di dimensioni di miomi/fibromi uterini; negli uomini ginecomastia; in casi isolati iperplasia endometriale; cambiamenti fibrocistici del seno. | Carcinoma endometriale; carcinoma ovarico |
| Sistema cardiovascolare | | | Disturbi tromboembolici; aumento della pressione arteriosa. | Infarto del miocardio; ictus; malattia coronarica. | |
| Apparato respiratorio | | | Embolia polmonare. | Peggioramento dell’asma. | |
| Apparato gastrointestinale | | | Disturbi gastrici; nausea; anoressia; dolori addominali. | Vomito; pancreatite. | Carcinoma colorettale. |
| Sistema epatobiliare | | | Malattia della colecisti; | Ingrossamento degli emangiomi epatici. | Ittero colestatico. |
| Cute e annessi cutanei | | Melasma o cloasma; alopecia. | Eruzioni cutanee; rash; prurito; irsutismo. | | Eritema multiforme; eritema nodoso; porpora vascolare. |
| Apparato muscolo-scheletrico e connettivo | | Artralgie; crampi alle gambe. | | | |
| Sistema immunitario | | | | Eruzioni cutanee su base allergica; orticaria; angioedema; reazioni anafilattiche/anafilattoidi. | |
| Sistema nervoso | | | Capogiri; cefalea; emicrania; vertigini. | Accidenti cerebrovascolari; ictus; peggioramento dell’epilessia. | Peggioramento della corea. |
| Disturbi psichiatrici | | Disturbi dell’umore; depressione. | Riduzione della libido. | Irritabilità. | |
| Apparato visivo | | | Scarsa tolleranza delle lenti a contatto. | | Trombosi vascolare retinica. |
| Disordini generali e del metabolismo | | Edema; variazioni del peso corporeo (aumento o diminuzione). | Aumento dei trigliceridi. | Intolleranza al glucosio. | Peggioramento della porfiria, ipocalcemia. |
Il rischio di carcinoma mammario aumenta con il numero di anni d’uso di TOS. Per quanto riguarda i dati di studi epidemiologici - 51 studi epidemiologici realizzati negli anni tra il 1970 e gli inizi degli anni '90, riportati in una rianalisi, e studi più recenti - l’incidenza cumulativa stimata di carcinoma mammario per le donne che non usano la TOS è 45 casi ogni 1.000 donne tra 50 e 70 anni. Si stima che, tra coloro che hanno fatto uso recente o fanno uso di TOS, il numero di casi addizionali nel periodo corrispondente, sarebbe tra 1 e 3 (migliore stima = 2) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 5 anni, fra 3 e 9 (migliore stima = 6) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 10 anni, e tra 5 e 20 (migliore stima = 12) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 15 anni (vedi sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego). Il numero di casi addizionali di carcinoma mammario è largamente simile per coloro che iniziano TOS indipendentemente dall’età al momento dell’inizio del trattamento (solo tra 45 e 65 anni).
In accordo ai risultati di un ampio numero di studi epidemiologici e di uno studio randomizzato placebo-controllato, the Women Health Iniziative (WHI), il rischio complessivo di cancro mammario aumenta con l’aumento della durata della TOS nelle donne in trattamento o che l’hanno utilizzata di recente.
Per la TOS attuata col solo estrogeno, la stima del rischio relativo (RR) risultante da una rianalisi dei dati originali derivanti da 51 studi epidemiologici (nei quali più dell’80% della TOS utilizzata era con soli estrogeni) e dai dati del Million Women Study (MWS) è risultata pari a 1.35 [95% CI 1.21-1.49] e 1.30 [95% CI 1.21-1.40], rispettivamente. Per quanto riguarda la TOS effettuata con una combinazione di estrogeno più progestinico, numerosi studi epidemiologici hanno riportato un rischio maggiore di sviluppare un cancro mammario rispetto alla terapia attuata col solo estrogeno. Lo studio MWS ha riportato che, in confronto con le non utilizzatrici, l’uso di diversi tipi di TOS combinante estrogeni/progestinici era associato ad un rischio maggiore di sviluppare un carcinoma della mammella (RR=2.00, 95% CI 1.88-2.12) rispetto all’estrogeno da solo (RR= 1.30, 95% CI 1.21-1.40) o all’uso di tibolone (RR=1.45, 95% CI 1.25-1.68). Lo studio WHI ha riportato, rispetto al placebo, un rischio stimato dell’1.24 (95% CI 1.01-1.54 ) dopo 5.6 anni di utilizzo di una associazione estrogeno più progestinico nella TOS (CEE + MPA) in tutte le utilizzatrici. Il rischio assoluto calcolato dal MWS e dal WHI viene qui di seguito riportato:
Il MWS ha stimato, considerando l’incidenza media nota del carcinoma della mammella nei Paesi industrializzati, che:
nelle donne che non utilizzano la TOS, circa 32 su 1000 si prevede svilupperanno un carcinoma della mammella diagnosticato tra i 50 e i 64 anni;
in 1000 pazienti che hanno recentemente sviluppato o correntemente utilizzano la TOS, il numero di casi addizionali nel periodo corrispondente sarà
per le utilizzatrici della terapia sostitutiva con solo estrogeno
tra 0 e 3 (miglior stima = 1.5) per 5 anni di utilizzo della terapia
tra 3 e 7 (miglior stima = 5) per 10 anni di utilizzo della terapia
per le utilizzatrici della terapia sostitutiva con estrogeno più progestinico
tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di utilizzo della terapia
tra 18 e 20 (miglior stima = 19) per 10 anni di utilizzo della terapia
Lo studio WHI ha stimato che dopo 5.6 anni di follow-up di donne di età compresa tra i 50 e i 79 anni, un numero addizionale di 8 casi su 10.000 per anno di cancro invasivo della mammella sarà dovuto alla TOS combinata con estrogeno e progestinico (CEE + MPA).
Secondo quanto calcolato dai dati di questo studio, si stima che:
in 1000 pazienti del gruppo trattato con placebo saranno diagnosticati in 5 anni circa 16 casi di cancro invasivo della mammella;
in 1000 pazienti che hanno utilizzato la terapia sostitutiva con estrogeno più progestinico, il numero di casi addizionali sarà compreso tra 0 e 9 (miglior stima = 4) in 5 anni di utilizzo.
Il numero addizionale di casi di carcinoma mammario in donne che utilizzano la TOS risulta simile indipendentemente dall’età della paziente all’inizio della terapia (per età compresa tra i 45 e i 65 anni) (vedi sezione 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”).
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Il sovradosaggio può indurre nausea, vomito e metrorragia da sospensione. Non sono noti antidoti ed un ulteriore trattamento, se necessario, deve essere sinomatico.
Categoria farmacoterapeutica: Estrogeni naturali e semisintetici, non associati. Codice ATC: G03CA01
L’etinilestradiolo è un estrogeno semisintetico con azione simile a quella dell’estradiolo.
L’etinilestradiolo rimpiazza la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa o l’ovariectomia.
Informazioni fornite dagli studi clinici.
Sintomi vasomotori associati a deficienza estrogenica
Le vampate di calore (sensazione di intenso calore sulla parte superiore del tronco e sulla faccia con rossori cutanei e sudorazioni) si verificano nell’80% delle donne in post-menopausa come risultato della diminuzione degli ormoni ovarici. Questi sintomi vasomotori vengono osservati nelle donne sia nella menopausa indotta chirurgicamente che nella menopausa spontanea. Tuttavia le vampate di calore possono essere più accentuate nelle donne nelle quali la menopausa è stata indotta chirurgicamente. Le vampate di calore possono iniziare prima della cessazione delle mestruazioni. La somministrazione di estrogeni determina una significativa riduzione delle vampate di calore nelle donne in menopausa.
Non sono disponibili dati clinici relativi al miglioramento della sintomatologia vasomotoria associato all’uso di Etinilestradiolo IBSA Farmaceutici Italia.
Osteoporosi associata a deficienza estrogenica
La deficienza estrogenica nella menopausa è associata ad un aumento di ricambio osseo e un declino della massa ossea. Pertanto, se possibile, il trattamento della prevenzione dell’osteoporosi dovrebbe iniziare al più presto dopo l’insorgenza della menopausa nelle donne con aumentato rischio di fratture osteoporotiche.
L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento. Dopo la sospensione del trattamento di TOS, la massa ossea diminuisce ad un tasso simile a quello presente nelle donne non trattate. Evidenze da studi recenti e da meta-analisi mostrano che l’utilizzo della TOS, effettuata coi soli estrogeni o in combinazione con un progestinico, è efficace nel ridurre il rischio di fratture del bacino, vertebrali ed altre fratture osteoporotiche. Inoltre la TOS è efficace nella prevenzione delle fratture ossee nelle donne con bassa densità ossea e/o osteoporosi, ma le evidenze sperimentali sono limitate.
Non sono disponibili dati clinici relativi all’aumento della densità minerale ossea con l’uso di Etinilestradiolo IBSA Farmaceutici Italia.
Ipoestrogenismo femminile
La terapia sostitutiva estrogenica è indicata nell’ipoestrogenismo correlato all’ipogonadismo femminile o all’insufficienza ovarica primaria. L’insufficienza ovarica primaria che comincia precocemente nella vita conduce a una ritardata chiusura delle epifisi e a una ritardata maturazione ossea. La deficienza estrogenica a lungo termine in qualsiasi gruppo di età conduce usualmente all’osteoporosi (per l’efficacia della terapia estrogenica sostitutiva vedi il paragrafo "osteoporosi"). In queste pazienti la terapia estrogenica è associata alla comparsa dei caratteri femminili.
Informazioni sui lipidi sierici
Considerando che non è stato dimostrato alcun beneficio della TOS nella prevenzione primaria e secondaria della arteriopatia coronarica, non è conosciuta la rilevanza clinica delle variazioni dei lipidi sierici e la sua importanza ai fini della sicurezza del prodotto è pertanto dubbia.
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L’Etinilestradiolo IBSA Farmaceutici Italia viene rapidamente e completamente assorbito, raggiungendo un picco entro 1-2 ore dopo somministrazione orale e non è più rilevabile nel plasma dopo 24-48 ore. La Cmax si raggiunge tra 1 e 6 ore dalla somministrazione orale, e l’emivita di eliminazione varia tra le 3 e le 24 ore. Per l’etinilestradiolo è stato determinato un volume apparente di distribuzione di circa 5 l/kg ed un tasso di clearance metabolica del plasma di circa 5 ml/min/kg. L’etinilestradiolo si lega in modo elevato ma non specifico con l’albumina sierica. Circa il 2% del farmaco in circolo è presente in forma libera. Durante i processi di assorbimento e di primo passaggio epatico l’etinilestradiolo viene metabolizzato con una conseguente variabile ridotta biodisponibilità dopo somministrazione orale.
Il farmaco non è escreto in forma immodificata. I metaboliti dell’etinilestradiolo sono escreti a livello urinario e biliare con un rapporto 4:6, con un’emivita di circa 1 giorno.
In base all’emivita della fase di distribuzione terminale dal siero e dall’assunzione giornaliera, i livelli sierici di equilibrio vengono raggiunti dopo 3-4 giorni e sono superiori di circa il 30-40% se confrontati con quelli derivanti da una dose singola.
La biodisponibilità relativa (riferita ad una sospensione acquosa microcristallina) dell’etinilestradiolo è quasi totale. La biodisponibilità sistemica dell’etinilestradiolo può essere influenzata in entrambe le direzioni da altri farmaci. Comunque non sussiste interazione con alte dosi di vitamina C. Durante l’uso continuato l’etinilestradiolo induce la sintesi epatica delle SHBG e CBG. Il grado dell’induzione delle SHBG dipende dalla struttura chimica e dalla dose dei progestinici associati.
Non ci sono informazioni, derivanti dai dati preclinici, di rilevante importanza per il medico che non siano già state riportate nelle altre sezioni del RCP.
ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia 10 mcg compresse gastroresistenti
lattosio, talco, magnesio stearato, acetoftalato di cellulosa, dietilftalato, polivinilpirrolidone K29/32, E110.
ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia 50 mcg compresse gastroresistenti
lattosio, talco, magnesio stearato, acetoftalato di cellulosa, dietilftalato, polivinilpirrolidone K29/32, rosso eritrosina E127.
ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia 100 mcg compresse gastroresistenti
lattosio, talco, magnesio stearato, acetoftalato di cellulosa, dietilftalato, polivinilpirrolidone K29/32, rosso eritrosina E127.
ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia 1000 mcg compresse gastroresistenti
lattosio, talco, magnesio stearato, acetoftalato di cellulosa, dietilftalato, polivinilpirrolidone K29/32.
Non pertinente
5 anni
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Blister in PVC bianco opaco accoppiato con alluminio termosaldabile
ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia 10 mcg compresse gastroresistenti – confezione da 25 compresse
ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia 50 mcg compresse gastroresistenti – confezione da 25 compresse
ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia 100 mcg compresse gastroresistenti – confezione da 25 compresse
ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia 1000 mcg compresse gastroresistenti – confezione da 25 compresse
Nessuna istruzione particolare
IBSA Farmaceutici Italia S.r.l., Via Martiri di Cefalonia, 2, 26900 Lodi
ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia 10 mcg compresse gastroresistenti – 009830011
ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia 50 mcg compresse gastroresistenti – 009830023
ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia 100 mcg compresse gastroresistenti – 009830035
ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia 1000 mcg compresse gastroresistenti –009830047
1975/2005
Maggio 2010