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ETOPOSIDE EBEWE
1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 20 mg di etoposide.
1 flaconcino da 2,5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di etoposide.
1 flaconcino da 5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di etoposide.
1 flaconcino da 10 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 200 mg di etoposide.
1 flaconcino da 20 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 400 mg di etoposide.
1 flaconcino da 50 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1000 mg di etoposide.
Alcool benzilico, alcol etilico.
Per gli eccipienti, vedi paragrafo 6.1.
Concentrato per soluzione per infusione.
Soluzione limpida, di colore giallo chiaro.
L’etoposide è un farmaco antineoplastico per uso endovenoso. Può essere usato in monoterapia o in combinazione con altri agenti oncolitici.
I dati disponibili dimostrano che l’etoposide può essere impiegato nel carcinoma polmonare a piccole cellule, nei carcinomi del testicolo non seminomatosi resistenti, nella leucemia mielomonocitica e mielocitica acuta (AML, sottotipo FAB M4 o M5) quale parte della terapia di combinazione dopo fallimento della chemioterapia di induzione.
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L’etoposide deve essere somministrato unicamente da, o sotto la diretta supervisione di, un medico qualificato esperto nell’uso dei farmaci chemioterapici antineoplastici.
Il personale in stato di gravidanza non deve maneggiare gli agenti chemioterapici.
L’etoposide deve essere somministrato unicamente per infusione endovenosa lenta (vedi sotto).
L’etoposide concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima dell’uso (vedi paragrafo 6.6, Istruzioni per l’impiego e la manipolazione). Immediatamente prima della somministrazione, la dose necessaria di Etoposide Ebewe deve essere diluita in glucosio 5% o soluzione salina per iniezione 0,9%, per ottenere un intervallo di concentrazione da 0,2 a 0,4 mg/ml, di solito non più di 0,25 mg/ml per la concentrazione finale. Il farmaco deve poi essere somministrato per infusione endovenosa in un periodo non inferiore a 30 minuti.
Adulti: la dose raccomandata di etoposide è di 60-120 mg/m² e.v. al giorno per 5 giorni consecutivi. Poiché l’etoposide causa mielosoppressione, il ciclo di trattamento non deve essere ripetuto a intervalli inferiori a 10-20 giorni. Nelle indicazioni non-ematologiche, i cicli non possono essere ripetuti prima che siano trascorsi 21 giorni. Cicli ripetuti di etoposide non devono essere comunque effettuati fino a quando il quadro ematico non mostri più segni di mielosoppressione e sia ritenuto soddisfacente.
In complesso, gli schemi posologici più frequentemente usati sono quelli di 100 mg/m² per 5 giorni o di 120 mg/m² a giorni alterni o nei giorni 1, 3 e 5.
Si deve prestare particolare attenzione per evitare lo stravaso.
Bambini e adolescenti: Nei bambini, la sicurezza e l’efficacia non sono state determinate.
Anziani: Non sono necessari aggiustamenti posologici.
Insufficienza renale: Nei pazienti con insufficienza renale ma con funzione epatica normale, la dose di etoposide deve essere ridotta, i valori ematologici minimi e la funzione renale monitorati.
Il regime posologico raccomandato in base alla clearance della creatinina è il seguente:
| Clearance della creatinina (ml/min) | Dose giornaliera raccomandata (% della dose standard) |
| >50 | 100 |
| 15-50 | 75 |
| <15 | Controindicato (vedi paragrafo 4.3, Controindicazioni) |
Per le istruzioni su uso/manipolazione e smaltimento, vedi paragrafo 6.6.
L’etoposide è controindicato:
nei pazienti con ipersensibilità nota all’etoposide o a uno qualsiasi degli eccipienti,
nei pazienti con grave compromissione epatica,
nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <15 ml/min, vedi paragrafo 4.2, Posologia e modao di somministrazione),
nei pazienti con grave mielosoppressione,
per iniezione intra-arteriosa o intra-cavitaria,
durante l’allattamento.
La somministrazione di etoposide deve essere eseguita solo da personale esperto nelle terapie antineoplastiche.
Quando l’etoposide è somministrato per via endovenosa, occorre cautela per evitare lo stravaso. Se prima di iniziare il trattamento con etoposide il paziente è stato sottoposto a radio- e/o chemioterapia, è necessario lasciar trascorrere un opportuno intervallo di tempo per consentire la rigenerazione del midollo osseo. Il numero degli elementi figurati del sangue e la funzione epatica devono essere monitorati. (Vedi paragrafo 4.8, Effetti indesiderati). Se il numero di leucociti scende al di sotto di 2.000/mm³ o quello assoluto dei neutrofili al di sotto di 500/mm³ o quello delle piastrine al di sotto di 50.000/mm³, si deve interrompere il trattamento fino a quando i corrispondenti valori non siano ritornati a livelli accettabili (piastrine >100.000/mm³, leucociti >4.000/mm³). A seconda che l’etoposide sia stato usato in monoterapia o in trattamenti combinati, i livelli ematici si ristabiliscono normalmente entro 21 giorni. Una dose cumulativa totale (etoposide >2.000 mg/m²) aumenta il rischio di leucemie acute non-linfoblastiche secondarie. Le infezioni batteriche devono essere tenute sotto controllo, prima di iniziare il trattamento con etoposide. Possono verificarsi reazioni anafilattiche come vampate, tachicardia, broncospasmo e ipotensione (vedi paragrafo 4.8, Effetti indesiderati). L’infusione deve essere praticata lentamente, in 30-60 minuti, per evitare ipotensione e broncospasmo. Nausea e vomito compaiono in circa il 30-40% dei pazienti. Gli antiemetici sono utili nel controllo di questi effetti avversi. L’etoposide deve essere conservato fuori della portata dei bambini. L’etoposide non deve essere miscelato con altri farmaci. Tutte le persone che vengono a contatto con l’etoposide devono indossare guanti e occhiali protettivi, in quanto sono possibili reazioni cutanee e c’è il rischio che il farmaco venga a contatto con gli occhi. In caso di contatto con l’etoposide, cute e mucose devono essere lavate abbondantemente con acqua. L’etoposide è mutageno e cancerogeno (vedi paragrafo 5.3, Dati preclinici di sicurezza). Di ciò occorre tener conto quando si programmano trattamenti di lunga durata. L’etoposide può avere effetti genotossici (vedi paragrafo 5.3, Dati preclinici di sicurezza). Pertanto, i pazienti di sesso maschile trattati con il farmaco devono evitare di procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. Poiché esiste la possibilità di una infertilità irreversibile, va anche raccomandato loro di chiedere consiglio circa la conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.
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L’etoposide può potenziare l’effetto citotossico e mielosoppressivo di altri farmaci (ad es., ciclosporina). È stato riscontrato che alte dosi di ciclosporina aumentano l’esposizione all’etoposide e ne riducono la clearance. L’effetto degli anticoagulanti orali può risultare aumentato. Fenilbutazone, salicilato di sodio e acido salicilico possono influenzare il legame proteico dell’etoposide. Non esistono dati sulla somministrazione di etoposide con farmaci che notoriamente inibiscono l’attività della fosfatasi (ad es., levamisolo cloridrato). La vaccinazione con vaccini vivi attenuati di pazienti imunocompromessi da un agente chemioterapico può provocare infezioni gravi e fatali. L’etoposide viene di solito impiegato in associazione con altri farmaci citotossici, ed è stato osservato un sinergismo terapeutico con una serie di tali composti (ad es., metotrexato e cisplatino).
Si sospetta che l’etoposide, quando somministrato durante la gravidanza, causi seri difetti congeniti. Esso non deve quindi essere somministrato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Durante il trattamento con etoposide, le donne in età fertile devono usare una efficace contraccezione. Se nel corso del trattamento si verifica una gravidanza, prima della nascita devono essere forniti appropriati consigli, e il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile rischio per il feto. Non si sa se l’etoposide venga escreto nel latte materno, e un rischio per il lattante non può essere pertanto escluso. L’etoposide è strettamente controindicato durante l’allattamento, che va quindi interrotto (vedi paragrafo 4.3, Controindicazioni).
Reazioni avverse quali sonnolenza, stanchezza e cecità corticale transitoria indicano che la guida di veicoli e l’uso di macchinari devono essere sconsigliati poco dopo il trattamento con etoposide.
Infezioni e infestazioni:
Raro (>1/10.000 e <1/1.000):
La febbre è stata riportata in rari casi, durante l’impiego di etoposide e rari sono i casi di sepsi segnalati.
Neoplasie benigne e maligne:
Raro (>1/10.000 e <1/1.000):
Il verificarsi di leucemia acuta, con o senza fase preleucemica, è stato segnalato raramente in pazienti trattati con etoposide in combinazione con altri farmaci antineoplastici.
Una anomalia cromosomica 11q23 è stata osservata in certi casi di leucemia secondaria in pazienti che erano stati trattati con epipodofillotossine e in casi di ripresa della leucemia.
Una ulteriore caratteristica delle leucemia secondarie nei pazienti trattati con epipodofillotossine è il loro breve periodo di latenza, e il tempo medio per lo sviluppo di leucemia è di circa 32 mesi.
Alterazioni del sangue e sistema linfatico:
Molto comune (>1/10):
La tossicità dose-limitante dell’etoposide è la mielosoppressione. Il nadir dei leucociti si verifica di solito 5-15 (quello dei granulociti 7-14) giorni dopo la somministrazione del farmaco. La leucopenia si verifica in genere più spesso della piastrinopenia e più frequentemente è di grado da moderato a severo (grado WHO 3 o 4). Il recupero ematologico è di solito completo 24-28 giorni dopo l’ultima dose, e con il solo etoposide non è stata osservata tossicità cumulativa. Diminuzione dell’emoglobina (in circa 40%).
Il nadir dei granulociti si verifica di solito 7-14 giorni dopo la somministrazione, e il recupero si ha in circa 21 giorni.
Comune (>1/100 e <1/10):
Infezioni ed emorragie in seguito a mielosoppressione grave.
Raro (>1/10.000 e <1/1.000)
Anemia.
Alterazioni del sistema immunitario:
Non comune (>1/1.000 e <1/100):
Reazioni anafilattiche caratterizzate da brividi, vampate, tachicardia, dispnea, broncospasmo e ipotensione sono state riportate dopo somministrazione di etoposide. Una maggiore frequenza di reazioni anafilattiche è stata riportata in bambini che ricevevano infusioni in cui le concentrazioni del farmaco erano più elevate di quelle raccomandate. Il ruolo della concentrazione dell’infusione (o della velocità di infusione) nello sviluppo di tali reazioni non è certo. Queste reazioni hanno in genere risposto alla sospensione del trattamento e alla somministrazione di agenti pressori, ad es., adrenalina (epinefrina), di corticosteroidi, antistaminici o, se del caso, espansori del volume plasmatico.
Molto raro (<1/10.000, compresi casi isolati):
Necrolisi epidermica tossica (1 caso fatale).
Raro (>1/10.000 e <1/1.000):
Raramente possono aversi reazioni di ipersensibilità dovuti all’alcool benzilico presente nell’Etoposide Ebewe.
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione:
Raro (>1/10.000 e <1/1.000)
Iperuricemia è stata segnalata in rari casi durante l’impiego di etoposide.
Alterazioni del sistema nervoso:
Comune (>1/100 e <1/10):
Neuropatia periferica è stata osservata nello 0,7-2,0% dei casi. Effetto sul sistema nervoso centrale (0-3%).
Non comune (>1/1.000 e <1/100):
Convulsioni.
Raro (>1/10.000 e <1/1.000):
Confusione, ipercinesia, acinesia, sonnolenza, vertigini, stanchezza, retrogusto e cecità corticale transitoria.
Disturbi oculari:
Non comune (>1/1.000 e <1/100):
Neurite ottica.
Alterazioni cardiache:
Molto raro (>1/10.000, compresi casi isolati):
Dopo impiego di etoposide sono stati riportati infarto miocardico e disturbi del ritmo.
Alterazioni del sistema vascolare:
Comune (>1/100 e <1/10):
In seguito a infusione eccessivamente rapida può comparire ipotensione, che può essere controllata diminuendo la velocità dell’infusione.
Non comune (>1/1.000 e <1/100):
Sono state anche segnalate ipertensione e/o vampate. La pressione arteriosa ritorna nella norma entro poche ore dalla sospensione dell’infusione.
Flebite.
Alterazioni dell’apparato respiratorio:
Non comune (>1/1.000 e <1/100):
È stata segnalata apnea, con ripresa spontanea del respiro dopo la sospensione del trattamento con etoposide. Sono state segnalate anche reazioni improvvise, fatali associate a broncospasmo.
Tosse, laringospasmo e cianosi. Polmonite interstiziale/ fibrosi polmonare.
Rare (>1/10.000 e <1/1.000):
Raramente è stata riportata polmonite.
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale:
Molto comune (>1/10):
Nausea e vomito sono i più comuni effetti tossici gastrointestinali e si verificano in circa il 30-40% dei casi (vedi paragrafo 4.4, Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso). Diarrea (1-13%) e anoressia (10-13%).
Comune (>1/100 e <1/10):
Stomatiti (1-6%).
Raro (>1/10.000 e <1/1.000):
Dolori addominali, stipsi ed esofagite si verificano raramente.
Alterazioni del sistema epatobiliare:
È stato dimostrato che l’etoposide raggiunge elevate concentrazioni nel fegato, pertanto in caso di insufficienza funzionale di tale organo si può avere accumulo.
Non comuni (>1/1.000 e <1/100):
Dopo somministrazione di dosi elevate di etoposide è stato riportato un aumento degli enzimi epatici.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune (>1/10):
Una alopecia reversibile che può dar luogo a calvizie totale si è verificata in circa il 66% dei pazienti.
Non comune (>1/1.000 e <1/100):
Edema della faccia e della lingua, sudorazione.
Raro (>1/10.000 e <1/1.000):
Rash, orticaria, pigmentazione e prurito sono stati riportati in rari casi dopo somministrazione di etoposide.
Molto raro (<1/10.000, compresi casi isolati):
In letteratura sono stati descritti due casi di sindrome di Stevens-Johnson, ma il rapporto con l’etoposide non è stato provato. È stato anche riportato un unico caso di riacutizzazione di dermatite da radiazioni.
Alterazioni renali e delle vie urinarie:
È stato dimostrato che l’etoposide raggiunge elevate concentrazioni nei reni, e pertanto in caso di compromissione della funzione renale si può avere accumulo.
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella:
Amenorrea, cicli anovulatori, ridotta fertilità e ipomenorrea.
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Con dosaggi totali di 2,4-3,5 g/m² somministrati per via endovenosa nell’arco di 3 giorni si sono avute mucositi gravi e mielotossicità . Acidosi metabolica e casi di grave epatotossicità sono stati segnalati in pazienti trattati con dosi di etoposide più elevate di quelle raccomandate.
In caso di sovradosaggio non sono stati sperimentati antidoti. Devono essere impiegate terapie sintomatiche e di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici/derivati della podofillotossina, codice ATC: L 01 CB 01.
L’etoposide è un derivato semisintetico della podofillotossina, provvisto di notevole attività citotossica e di proprietà dipendenti dallo schema posologico. L’etoposide influenza la funzione della topoisomerasi II (enzima che provoca rotture nel DNA), e inibisce la sintesi del DNA nella fase terminale. Ciò provoca la rottura dei filamenti singoli e doppi di DNA.
La morte cellulare avviene in relazione alla concentrazione di etoposide e al tempo di esposizione. L’etoposide è fase-specifico e blocca le cellule nelle fasi S e G2 del ciclo cellulare, ma differisce dagli altri derivati noti della podofillotossina per il fatto di non causare accumulo nella metafase, ma di impedire la mitosi e distruggere le cellule che la preparano.
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Le proprietà farmacocinetiche dell’etoposide soggiacciono a notevoli variazioni interindividuali. Il farmaco si distribuisce rapidamente nel siero umano e per il 94% è legato alle proteine plasmatiche. La cinetica del decadimento nel plasma segue una curva biesponenziale e corrisponde a un modello bicompartimentale, con una emivita di distribuzione di circa 1,5 ore e una eliminazione terminale che varia tra le 4 e le 11 ore.
I valori della clearance totale corporea variano da 33 a 38 ml/min, e al pari dell’emivita terminale sono indipendenti dalla dose in un range di 100-600 mg/m². Nello stesso ambito posologico, AUC e Cmax aumentano linearmente con la dose.
Il volume medio di distribuzione è pari a circa il 32% del peso corporeo. La proprietà di penetrazione dell’etoposide nel liquido cerebrospinale è relativamente scarsa. Circa il 45% della dose somministrata viene escreta nelle urine, e circa un terzo lo è entro 72 ore. Soltanto il 6% o meno di una dose somministrata per via endovenosa si ritrova come etoposide nella bile.
Fenilbutazone, salicilato di sodio e acido salicilico possono influenzare il legame proteico dell’etoposide.
Tossicità riproduttiva: L’etoposide è teratogeno nei ratti a livelli posologici più bassi di quelli impiegati in clinica.
Mutagenicità: Test in vitro e in vivo hanno dato risultati positivi per tossicità genetica e aberrazioni cromosomiche causate dall’etoposide, e indicano che esso ha un effetto mutageno.
Carcinogenicità: Non sono stati effettuati studi su animali per determinare la cancerogenicità dell’etoposide.
Tuttavia, in base all’effetto dannoso sul DNA e al potenziale mutageno, l’etoposide deve essere considerato potenzialmente cancerogeno nell’uomo.
Alcool benzilico (20mg/ml);
alcool etilico 96% (v/v) (260,60mg/ml);
acido citrico anidro;
macrogol 300;
polisorbato 80.
L’etoposide non deve essere fisicamente miscelato con qualsiasi altro farmaco, eccetto i medicinali dichiarati nel paragrafo 6.6, Istruzioni per l’uso e la manipolazione. Il materiale plastico costituito da polimeri acrilici o ABS si rompe quando impiegato con Etoposide Ebewe non diluito, concentrato per soluzione per infusione 20 mg/ml. Questo effetto non è stato riportato per l’etoposide dopo diluizione del concentrato per soluzione per infusione secondo le istruzioni.
Confezionato per la vendita: 3 anni (prima della ricostituzione).
Soluzioni diluite: 24 ore.
Per la conservazione del concentrato non occorrono speciali precauzioni.
Dopo apertura del flaconcino, la stabilità chimica e fisica sono state dimostrate per 24 ore a temperatura ambiente. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere usato immediatamente. In caso contrario, i tempi di conservazione e le altre condizioni prima della utilizzazione rientrano nella responsabilità di chi ne fa uso, e comunque non devono superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizione asettiche controllate e validate. Vedi paragrafo 6.6, Istruzioni per l’uso e la manipolazione.
Flaconcini di vetro color ambra di Tipo I in accordo alla Ph. Eur. con capacità nominale di 5 ml (50 mg/2,5 ml, 100 mg/5 ml), 10 ml (200 mg/10 ml), 20 ml (400 mg/20 ml) e 50 ml (1000 mg/50 ml).
I flaconcini sono chiusi con tappi in gomma clorobutilica rivestita con fluoropolimeri in accordo alla Ph. Eur.
Manipolare secondo le linee-guida per le sostanze citotossiche.
Il concentrato per soluzione per infusione non deve essere usato non diluito.
Esso deve essere diluito soltanto con soluzioni isotoniche di cloruro di sodio o di glucosio per infusione. La concentrazione di etoposide nella soluzione ricostituita per l’infusione non deve superare 0,4 mg/ml per il pericolo di precipitazione.
Come per gli altri composti potenzialmente citotossici deve essere usata cautela quando si manipola l’etoposide (guanti, maschera, camice). Deve essere evitato il contatto con la cute e con le mucose.
Se l’etoposide viene a contatto con la cute lavare con acqua.
Solo per uso endovenoso.
Da usare una volta sola.
La soluzione non usata deve essere eliminata.
Siringhe, contenitori, materiale assorbente, soluzione e qualsiasi altro materiale contaminato deve essere posto in un apposito contenitore stagno e incenerito, secondo le procedure locali.
Devono essere usate soltanto soluzioni limpide, prive di particelle.
I composti citotossici non devono essere maneggiati da personale in stato di gravidanza.
Ebewe Italia S.r.l.
Viale SS. Pietro e Paolo 50
00144 Roma
1 flaconcino da 2,5 ml: AIC 036622052/M
1 flaconcino da 5 ml: AIC 036622013/M
1 flaconcino da 10 ml: AIC 036622025/M
1 flaconcino da 20 ml: AIC 036622037/M
1 flaconcino da 50 ml: AIC 036622049/M
01/10/2005
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