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EVE 0,03 MG/2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di clormadinone acetato e 0,03 mg di etinilestradiolo.
Eccipiente: ogni compressa rivestita con film contiene 66,37 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Compresse rivestite con film di forma rotonda e di colore rosa-rosso.
Contraccettivo ormonale.
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Dosaggio delle compresse rivestite con film
Una compressa deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora (preferibilmente alla sera) per 21 giorni consecutivi, seguiti da un intervallo di 7 giorni durante i quali non vengono assunte compresse; da due a quattro giorni dopo l’assunzione dell’ultima compressa inizia un’emorragia simile alla mestruazione. La somministrazione deve essere ripresa dopo i 7 giorni di sospensione, con una nuova confezione di EVE, che il sanguinamento sia terminato o meno.
Le compresse rivestite con film devono essere tolte dal blister, rispettando la posizione contrassegnata con il corrispondente giorno della settimana, e deglutite intere, se necessario con un po’ d’acqua. Le compresse devono essere assunte quotidianamente seguendo la direzione della freccia.
Inizio della somministrazione delle compresse
Nessuna somministrazione di un altro contraccettivo ormonale (durante l’ultimo ciclo mestruale)
La prima compressa deve essere presa il primo giorno del ciclo naturale, cioè il primo giorno di sanguinamento della mestruazione successiva. Se la prima compressa viene presa il primo giorno di mestruazione, la contraccezione inizia a partire dal primo giorno di somministrazione e continua anche durante i 7 giorni di sospensione.
La prima compressa può anche essere assunta dal 2° al 5° giorno del periodo mestruale, che il sanguinamento sia terminato o meno. In questo caso sarà necessario adottare ulteriori misure contraccettive per i primi 7 giorni di somministrazione.
Se le mestruazioni sono iniziate da più di 5 giorni, è necessario attendere la successiva mestruazione prima di iniziare ad assumere EVE.
Passaggio da un altro contraccettivo ormonale a EVE
Passaggio da un altro contraccettivo ormonale combinato
La donna deve iniziare a prendere EVE il giorno successivo all’intervallo libero da compresse (o durante il quale si assumono compresse placebo) del precedente contraccettivo ormonale combinato.
Passaggio da un contraccettivo solo progestinico (“mini pillola”)
La prima compressa di EVE deve essere presa il giorno dopo la sospensione del contraccettivo progestinico. Nei primi sette giorni devono essere utilizzate ulteriori misure contraccettive meccaniche.
Passaggio da un contraccettivo ormonale iniettabile o da un impianto
La somministrazione di EVE può iniziare il giorno della rimozione dell’impianto o il giorno per il quale era prevista l’iniezione successiva. Per i primi 7 giorni devono essere prese ulteriori misure contraccettive di tipo meccanico.
Dopo un aborto spontaneo o un aborto nel primo trimestre
Dopo un aborto spontaneo o un aborto nel primo trimestre la somministrazione di EVE può essere iniziata immediatamente. In questo caso non è necessaria alcuna altra misura contraccettiva.
Dopo un parto, un aborto spontaneo o un aborto nel secondo trimestre
La somministrazione a donne che non allattano al seno può iniziare 21-28 giorni dopo il parto; in questo caso non è necessaria alcuna altra misura contraccettiva.
Se la somministrazione inizia oltre 28 giorni dopo il parto, per i primi 7 giorni di trattamento con EVE sarà necessario adottare ulteriori misure contraccettive di tipo meccanico.
Se la donna ha avuto nel frattempo un rapporto, prima di iniziare la terapia è necessario escludere una possibile gravidanza, oppure attendere il successivo periodo mestruale.
Allattamento (vedere paragrafo 4.6)
EVE non deve essere assunto dalle donne che allattano al seno.
Dopo l’interruzione di EVE
Dopo aver interrotto la terapia con EVE, il nuovo ciclo mestruale può ritardare di circa una settimana.
Assunzione irregolare
Se una donna ha dimenticato di assumere una compressa ma la prende entro 12 ore, non è necessario adottare alcuna ulteriore misura contraccettiva. Le successive compresse devono essere assunte come al solito.
Se sono passate più di 12 ore dalla dimenticanza, l’effetto contraccettivo può essere ridotto. La gestione delle compresse dimenticate può essere effettuata seguendo queste due regole fondamentali:
l’assunzione delle compresse non deve mai essere interrotta per più di 7 giorni
per ottenere un’adeguata soppressione dell’asse ipotalamico-pituitario-ovarico è necessaria un’assunzione ininterrotta della durata di 7 giorni.
L’ultima compressa dimenticata deve essere assunta immediatamente, anche se questo significa prendere due compresse contemporaneamente. Le compresse successive devono essere prese come al solito. Inoltre devono essere prese ulteriori misure contraccettive meccaniche, come il preservativo, per i 7 giorni successivi. Se le compresse sono state dimenticate nella settimana 1 del ciclo e il rapporto ha avuto luogo nei sette giorni precedenti la dimenticanza delle compresse (compreso l’intervallo libero da compresse), è necessario prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero delle compresse dimenticate e quanto più la dimenticanza è prossima al normale intervallo libero da compresse, maggiore è il rischio di una gravidanza.
Se quella in uso contiene meno di 7 compresse, si deve iniziare la confezione successiva di EVE subito dopo aver terminato la precedente, cioè senza alcun intervallo. Il normale flusso da sospensione non si verificherà probabilmente fino al termine della seconda confezione; tuttavia durante l’assunzione delle compresse può spesso verificarsi sanguinamento intermestruale o “spotting”. Se al termine della seconda confezione non si verifica il flusso da sospensione, deve essere eseguito un test di gravidanza.
Istruzioni in caso di vomito o diarrea
Se il vomito si verifica entro 4 ore dall’assunzione della compressa, o se insorge diarrea in forma grave, l’assorbimento può essere incompleto e non viene pertanto assicurata un’adeguata contraccezione. In tal caso devono essere seguite le istruzioni del paragrafo “Somministrazione irregolare” (vedere sopra). L’assunzione di EVE deve essere continuata.
Come ritardare il flusso da sospensione
Per ritardare un ciclo la donna deve continuare con un altro blister di EVE senza rispettare l’intervallo libero da compresse. L’estensione può essere prolungata per tutto il tempo desiderato, fino alla fine della seconda confezione. Durante l’estensione la donna può avere sanguinamento intermestruale o spotting. La regolare assunzione di EVE va poi ripresa dopo il consueto intervallo di 7 giorni.
Per rinviare il ciclo a un altro giorno della settimana rispetto a quello al quale è abituata con lo schema attuale, alla donna può essere consigliato di abbreviare il successivo intervallo libero da compresse di un numero di giorni a piacere. Più breve è l’intervallo, maggiore è il rischio che non si verifichi flusso da sospensione e che la donna abbia sanguinamento intermestruale e spotting nel corso dell’assunzione della confezione successiva (proprio come quando ritarda un ciclo).
I contraccettivi orali combinati (COC) non devono essere utilizzati in presenza dei disturbi sotto elencati. Inoltre EVE deve essere interrotto immediatamente nel caso uno di questi disturbi insorge durante la somministrazione:
• trombosi venosa o arteriosa pregressa o esistente (per esempio trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto miocardico, ictus);
• prodromi o primi segni di trombosi, tromboflebite o sintomi embolici (per esempio attacco ischemico transitorio, angina pectoris);
• interventi chirurgici programmati (almeno 4 settimane prima dell’intervento) e periodi di immobilità, per esempio dopo un trauma (per esempio ingessatura dopo un trauma);
• diabete mellito con sofferenza vascolare;
• perdita del controllo del diabete mellito;
• ipertensione non controllata o aumento significativo della pressione arteriosa (valori costantemente superiori a 140/90 mm Hg);
• predisposizione ereditaria o acquisita per trombosi venosa o arteriosa, come APC-resistenza, carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S, iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante);
• epatite, ittero, funzionalità epatica alterata, fino a quando i valori di funzionalità epatica sono tornati normali;
• prurito generalizzato, colestasi, specialmente durante una precedente gravidanza o una terapia estrogenica;
• sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor, disturbi del flusso biliare;
• presenza o anamnesi di tumore epatico;
• dolore epigastrico grave, ingrossamento del fegato o sintomi di emorragia intraddominale (vedere paragrafo 4.8);
• prima insorgenza o recidiva di porfiria (tutte e tre le forme, in particolare la porfiria acquisita);
• presenza o anamnesi di tumori maligni ormone-sensibili, per esempio della mammella o dell’utero;
• gravi alterazioni del metabolismo lipidico;
• pancreatite o anamnesi di pancreatite, se associata con ipertrigliceridemia grave;
• prima comparsa di emicrania o insorgenza di attacchi più frequenti di cefalea di intensità insolita;
• anamnesi di emicrania con sintomi neurologici focali (“emicrania accompagnata”);
• disturbi sensoriali a insorgenza acuta,per esempio disturbi della vista o dell’udito;
• disturbi motori (in particolare paresi);
• aumento di frequenza delle crisi epilettiche;
• depressione grave;
• otosclerosi aggravatasi durante precedenti gravidanze;
• amenorrea dovuta a causa non accertata;
• iperplasia endometriale;
• sanguinamento genitale dovuto a causa non accertata;
• ipersensibilità a clormadinone acetato, a etinilestradiolo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
La presenza di un fattore di rischio grave o di fattori di rischio multipli per trombosi venosa o arteriosa può costituire controindicazione (vedere paragrafo 4.4).
Avvertenze
L’impiego dei contraccettivi orali combinati (COC) con il fumo di sigarette aumenta il rischio di gravi effetti indesiderati cardiovascolari. Il rischio aumenta con l’età e con il numero di sigarette ed è molto pronunciato nelle donne oltre i 35 anni di età. Le pazienti fumatrici oltre i 35 anni di età devono adottare altri metodi contraccettivi.
La somministrazione di COC è associata a un rischio aumentato di malattie gravi, quali infarto miocardico, tromboembolia, ictus o tumori epatici. Altri fattori di rischio come ipertensione, iperlipidemia, obesità e diabete aumentano distintamente il rischio di morbilità e di mortalità.
In presenza di uno dei disturbi/fattori di rischio di seguito indicati, il beneficio della somministrazione di EVE deve essere valutato in rapporto ai rischi, i quali devono essere discussi con la paziente prima di iniziare la somministrazione. Se in corso di trattamento si sviluppa o peggiora uno di questi disturbi o fattori di rischio, la paziente deve contattare il medico. Quest’ultimo dovrà poi decidere se il trattamento debba essere sospeso.
Tromboembolia e altri disturbi vascolari
I risultati degli studi epidemiologici indicano una correlazione tra l’uso dei contraccettivi orali e l’aumento del rischio di patologie tromboemboliche venose e arteriose, come infarto del miocardio, apoplessia, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. Questi eventi sono rari.
L’uso di contraccettivi orali combinati (COC) comporta un aumento del rischio di tromboembolismo venoso (TEV) rispetto al non uso. Il rischio in eccesso di TEV è maggiore durante il primo anno di utilizzo di un contraccettivo orale combinato. Questo aumento del rischio di TEV è inferiore a quello associato alla gravidanza, che viene stimato in 60 casi ogni 100.000 gravidanze. La TEV è fatale nell’1-2% dei casi.
Non è noto se EVE incida sul rischio di TEV rispetto ad altri contraccettivi orali combinati.
Il rischio di tromboembolia venosa aumenta con l’uso di COC associato ai seguenti fattori:
• aumento dell’età
• anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in uno dei fratelli o dei genitori in età relativamente giovane). Se si sospetta una predisposizione ereditaria è consigliabile richiedere una visita specialistica prima di decidere di usare un COC.
• immobilizzazione protratta (vedere paragrafo 4.3)
• obesità (indice di massa corporea >30 kg/m²).
Il rischio di tromboembolia arteriosa aumenta con:
• aumento dell’età
• fumo
• dislipoproteinemia
• obesità (indice di massa corporea >30 kg/m²)
• ipertensione
• disfunzione delle valvole cardiache
• fibrillazione atriale
• anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in uno dei fratelli o dei genitori in età relativamente giovane). Se si sospetta una predisposizione ereditaria è consigliabile richiedere una visita specialistica prima di decidere di usare un COC.
Altri disturbi correlati alla circolazione sanguigna sono: diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremica emolitica, malattie infiammatorie croniche dell’intestino (morbo di Crohn, colite ulcerosa) e anemia falciforme.
In considerazione del rapporto rischi/benefici si deve tener presente che un adeguato trattamento delle patologie sopra indicate può ridurre il rischio di trombosi.
È necessario tenere in considerazione l’aumentato rischio di tromboembolia durante il puerperio.
Non esiste consenso sulla possibile relazione fra tromboflebite superficiale e/o vene varicose e l’eziologia del tromboembolismo venoso.
I sintomi di una trombosi venosa o arteriosa possono essere:
• dolore e /o gonfiore a un gamba
• improvviso e forte dolore toracico, con o senza irradiazione al braccio sinistro
• improvvisa dispnea, improvviso attacco di tosse dovuto a causa non nota
• imprevista cefalea intensa e persistente
• perdita parziale o totale della vista, diplopia, disartria o afasia
• capogiri, collasso, che in alcuni casi può includere un attacco di epilessia focale
• improvvisa debolezza o disestesia di un lato del corpo o di una parte di questo
• disturbi motori
• dolore addominale acuto.
Le donne che assumono COC devono essere informate affinché consultino il medico curante nel caso di eventuali sintomi di trombosi. Nel caso di trombosi sospetta o confermata EVE deve essere sospeso.
L’aumento della frequenza o dell’intensità degli attacchi di emicrania durante l’uso di EVE (che può essere un prodromo di accidente cerebrovascolare) può essere motivo di sospensione immediata dell’uso di COC.
Tumori
Alcuni studi epidemiologici indicano che l’uso prolungato di contraccettivi orali costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo di tumore cervicale nelle pazienti affette da papilloma virus umano (HPV). Tuttavia è ancora controverso il ruolo di altri fattori che possono aver influenzato questa scoperta (per esempio il numero di partner sessuali o l’uso di contraccettivi meccanici - vedere anche “Controlli medici”).
Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato un lieve incremento del rischio di tumore del seno (RR=1,24) nelle donne che utilizzano COC. Nel corso dei 10 anni successivi alla sospensione del trattamento questo aumento del rischio decresce gradualmente fino a tornare ai normali livelli correlati all’età. Poiché il tumore al seno è raro nelle donne sotto i 40 anni di età, il numero in eccesso di diagnosi osservato nelle pazienti che utilizzano o hanno utilizzato di recente un COC è limitato rispetto al rischio generale di tumore al seno.
In rari casi, nelle donne in corso di trattamento con contraccettivi orali sono stati riscontrati tumori epatici benigni e, ancora più raramente, maligni. In casi isolati questi tumori hanno causato emorragie intraddominali potenzialmente fatali. In caso di intenso dolore addominale che non regredisce spontaneamente, epatomegalia o segni di emorragia intraddominale, deve essere presa in considerazione la possibilità di tumore epatico ed EVE deve essere sospeso.
Altre patologie
In molte pazienti che assumono contraccettivi orali sono stati osservati modesti aumenti della pressione arteriosa, tuttavia un incremento clinicamente significativo è raro. La correlazione fra la somministrazione di contraccettivi orali e l’ipertensione clinicamente manifesta non è stata finora confermata. Se in corso di trattamento con EVE l’incremento della pressione arteriosa fosse clinicamente rilevante, il medico deve sospendere il medicinale e instaurare una terapia antipertensiva. La terapia con EVE può essere ripresa dopo che la terapia antipertensiva avrà riportato i valori pressori nella norma.
Nelle pazienti con un’anamnesi di herpes gestazionale può verificarsi una recidiva durante assunzione di COC. Nelle pazienti con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di ipertrigliceridemia in corso di trattamento con COC aumenta il rischio di pancreatite. I disturbi epatici acuti o cronici possono richiedere l’interruzione del trattamento con COC fino a quando i valori di funzionalità epatica non si siano normalizzati. La recidiva di ittero colestatico che si sia manifestato per la prima volta in gravidanza o con uso precedente di ormoni sessuali richiede l’interruzione del trattamento con COC.
I contraccettivi orali combinati possono modificare la resistenza periferica all’insulina o la tolleranza al glucosio. Pertanto le pazienti diabetiche che utilizzano contraccettivi orali devono essere monitorate attentamente.
In casi non comuni può comparire cloasma, in particolare nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le pazienti con tendenza a sviluppare cloasma devono evitare l’esposizione al sole e ai raggi ultravioletti durante l’uso dei contraccettivi orali.
Nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema.
Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono prendere questo medicinale.
Precauzioni
La somministrazione di estrogeni o di combinazioni estrogeno/progestogene può avere effetti negativi su alcune condizioni/patologie. Un’attenta supervisione medica è necessaria nei seguenti casi:
• epilessia
• sclerosi multipla
• tetania
• emicrania (vedere anche paragrafo 4.3)
• asma
• insufficienza cardiaca o renale
• corea minore
• diabete mellito (vedere anche paragrafo 4.3)
• malattie del fegato (vedere anche paragrafo 4.3)
• dislipoproteinemia (vedere anche paragrafo 4.3)
• malattie auto immuni (incluso lupus eritematoso sistemico)
• obesità
• ipertensione (vedere anche paragrafo 4.3)
• endometriosi
• varici
• flebite (vedere anche paragrafo 4.3)
• disturbi della coagulazione (vedere anche paragrafo 4.3)
• mastopatia
• miomi uterini
• herpes gestazionale
• depressione (vedere anche paragrafo 4.3)
• malattie infiammatorie intestinali croniche (morbo di Crohn, colite ulcerosa - vedere anche paragrafo 4.8).
Controlli medici
Prima di prescrivere contraccettivi orali deve essere effettuata una completa anamnesi personale e familiare, prendendo in considerazione le controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e i fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4), e deve essere effettuata una visita medica. Questo controllo deve essere ripetuto almeno una volta all’anno durante l’uso di EVE. É anche necessario un controllo periodico dello stato generale di salute, poiché alcune controindicazioni (per esempio gli attacchi ischemici transitori) o alcuni fattori di rischio (per esempio un’anamnesi familiare di trombosi venosa o arteriosa) possono comparire per la prima volta nel corso della terapia con contraccettivi orali. La visita deve includere il controllo della pressione arteriosa, l’esame delle mammelle e dell’addome, la visita ginecologica, un tampone vaginale e gli opportuni test di laboratorio.
Le pazienti devono essere informate che i contraccettivi orali, incluso EVE, non proteggono dall’infezione HIV (AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale.
Riduzione dell’efficacia
La dimenticanza di una compressa (vedere “Assunzione irregolare”), il vomito o i disturbi intestinali incluso diarrea, la somministrazione prolungata di alcuni farmaci (vedere paragrafo 4.5) o, molto raramente, i disturbi metabolici possono ridurre l’efficacia contraccettiva.
Alterazioni del ciclo
Emorragie intermestruali e spotting
Tutti i contraccettivi orali possono causare perdite ematiche irregolari (emorragie intermestruali/spotting), in particolare durante i primi cicli di somministrazione. Pertanto dopo un periodo di assestamento di circa tre cicli deve essere fatta una valutazione medica dell’irregolarità del ciclo. Se durante la somministrazione di EVE le emorragie intermestruali persistono o si verificano dopo precedenti cicli regolari, deve essere effettuato un controllo medico per escludere una gravidanza o una malattia organica. Dopo l’esclusione della gravidanza o di una malattia organica, la somministrazione di EVE può essere continuata oppure si può passare all’impiego di un altro medicinale.
L’emorragia intermestruale può essere indice di un’insufficiente efficacia contraccettiva (vedere “Assunzione irregolare”, “Istruzioni in caso di vomito e diarrea “ e paragrafo 4.5).
Assenza di flusso mestruale
Dopo 21 giorni di assunzione si verifica di norma un sanguinamento da sospensione. Occasionalmente, e in particolare nei primi mesi di terapia, il flusso può non verificarsi; questo fenomeno non deve tuttavia essere interpretato come una ridotta efficacia contraccettiva. Se il flusso non si verifica dopo un ciclo di somministrazione in cui non è stata dimenticata alcuna compressa, non è stato prolungato l’intervallo di 7 giorni, non sono stati assunti in concomitanza altri farmaci e non si sono verificati episodi di vomito o diarrea, il concepimento è improbabile ed EVE può essere continuato. Se EVE non è stato assunto secondo le indicazioni prima della prima assenza di emorragia da sospensione o se l’emorragia da sospensione non si verifica per due cicli consecutivi, prima di continuare la somministrazione è necessario escludere una gravidanza.
I prodotti di erboristeria contenenti Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usati in concomitanza con EVE (vedere paragrafo 4.5).
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L’interazione con altri farmaci di etinilestradiolo (il componente estrogeno di EVE) può aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo. Se è necessaria una terapia a lungo termine con queste sostanze attive devono essere usati metodi contraccettivi non ormonali. Ridotte concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo possono aumentare la frequenza delle emorragie intermestruali e dei disturbi del ciclo e ridurre l’efficacia contraccettiva di EVE; elevati livelli plasmatici di etinilestradiolo possono aumentare la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati.
I seguenti prodotti medicinali/sostanze attive possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo:
• tutti i farmaci che aumentano la motilità gastrointestinale (per esempio metoclopramide) o riducono l’assorbimento (per esempio carbone attivo);
• le sostanze attive che inducono enzimi microsomiali epatici, come rifampicina, rifabutina, barbiturici, antiepilettici (come carbamazepina, fenitoina e topiramato), griseofulvina, barbexaclone, primidone, modafinil, alcuni inibitori della proteasi (per esempio ritonavir) e l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum - vedere paragrafo 4.4);
• alcuni antibiotici (per esempio ampicillina, tetraciclina) in alcune pazienti, forse a causa della riduzione della circolazione enteroepatica degli estrogeni.
Nel caso di trattamento concomitante a breve termine con questi prodotti medicinali/sostanze attive ed EVE durante il periodo di trattamento e i 7 giorni successivi devono essere usati metodi contraccettivi meccanici supplementari. Con sostanze attive che riducono la concentrazione plasmatica di etinilestradiolo per induzione degli enzimi microsomiali epatici devono essere usati metodi contraccettivi meccanici supplementari fino a 28 giorni dopo il termine del trattamento.
Se la somministrazione concomitante di prodotti medicinali viene prolungata oltre l’assunzione di tutte le compresse di un blister, la confezione successiva di COC deve essere iniziata senza osservare il consueto intervallo libero da compresse.
I seguenti prodotti medicinali/sostanze attive possono aumentare la concentrazione plasmatica di etinilestradiolo:
• sostanze attive che inibiscono la solfatazione di etinilestradiolo nella parete intestinale (per esempio acido ascorbico o paracetamolo)
• atorvastatina (aumenta del 20% la AUC di etinilestradiolo)
• sostanze attive che inibiscono gli enzimi microsomiali epatici, come antimicotici a base di imidazolo (per esempio fluconazolo), indinavir o troleandomicina.
Etinilestradiolo può influenzare il metabolismo di altre sostanze
• inibendo gli enzimi microsomiali epatici ed elevando di conseguenza la concentrazione plasmatica delle sostanze attive come diazepam (e altre benzodiazepine metabolizzate per idrossilazione), ciclosporina, teofillina e prednisolone
• inducendo la glucoronidazione epatica e riducendo di conseguenza la concentrazione plasmatica, per esempio, di clofibrato, paracetamolo, morfina e lorazepam.
Il fabbisogno di insulina o di antidiabetici orali può essere alterato a causa degli effetti sulla tolleranza al glucosio (vedere paragrafo 4.4).
Questo può verificarsi anche per medicinali assunti di recente.
L’RCP del farmaco prescritto deve essere verificato attentamente per eventuali interazioni con EVE.
Test di laboratorio
Durante la somministrazione di COC i risultati di alcuni test di laboratorio possono essere compromessi, inclusi i test di funzionalità epatica, surrenalica e tiroidea, i livelli plasmatici di proteine vettrici (per esempio SHBG, lipoproteine) e i parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi. La natura e l’entità di queste alterazioni dipendono in parte dal tipo e dalla dose dell’ormone impiegato.
EVE non è indicato durante la gravidanza. Prima di iniziare la somministrazione del medicinale la gravidanza deve essere esclusa. Se durante la terapia con EVE si verifica una gravidanza, il prodotto medicinale deve essere interrotto immediatamente. Esaurienti studi epidemiologici non hanno evidenziato alcuna prova clinica di effetti teratogeni o fetotossici quando gli estrogeni sono stati accidentalmente assunti in gravidanza in combinazione con altri progestinici a dosaggi simili a quelli di EVE. Sebbene gli studi sugli animali abbiano mostrato prove di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3), i dati clinici su oltre 330 gravidanze umane esposte non hanno evidenziato alcun effetto embriotossico di clormadinone acetato.
L’allattamento può essere influenzato dagli estrogeni, poiché questi possono influenzare la quantità e la composizione del latte materno. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono essere escreti nel latte materno e nuocere al bambino. EVE non deve pertanto essere usato durante l’allattamento.
I contraccettivi ormonali combinati non sono noti per esercitare effetti negativi sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
Studi clinici con EVE hanno dimostrato che gli effetti indesiderati più frequenti (>20%) sono emorragia intermestruale, spotting, cefalea e tensione mammaria. In genere l’irregolarità delle perdite diminuisce con il proseguimento della terapia con EVE.
In uno studio clinico condotto su 1629 pazienti, in seguito a somministrazione di EVE sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:
| Frequenza delle reazioni avverse al farmaco/ classificazione per sistemi e organi | Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100, <1/10) | Non comune (≥1/1000, <1/100) | Rara (≥1/10.000, <1/1000) | Molto rara (<1/10.000) |
| Disturbi del sistema immunitario | | | Ipersensibilità al farmaco, comprese reazioni allergiche cutanee | | |
| Disturbi psichiatrici | | Umore depresso, nervosismo | | | |
| Patologie del sistema nervoso | | Capogiri, emicrania (e/o peggioramento della stessa) | | | |
| Patologie dell’occhio | | Disturbi visivi | | Congiuntivite, intolleranza alle lenti a contatto | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | | Improvvisa perdita dell’udito, tinnito | |
| Patologie vascolari | | | | Ipertensione, ipotensione, collasso cardiovascolare vene varicose, trombosi venosa* | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Vomito | Dolore addominale, distensione addominale, diarrea | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Acne | Disturbi della pigmentazione, cloasma, alopecia, secchezza cutanea | Orticaria, eczema, eritema, prurito, peggioramento della psoriasi, ipertricosi | Eritema nodoso |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Sensazione di pesantezza | Mal di schiena, disturbi muscolari | | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Perdite vaginali, dismenorrea, amenorrea | Dolore nella parte bassa dell’addome | Galattorrea, fibroadenoma al seno, candidosi vaginale | Ingrossamento del seno, vulvovaginite, menorragia, sindrome premestruale | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | Irritabilità, affaticamento, edema, aumento del peso | Calo della libido, iperidrosi | Aumento dell’appetito | |
| Esami diagnostici | | Aumento della pressione sanguigna | Alterazioni dei valori lipidici del sangue, inclusa ipertrigliceridemia | | |
* vedere punto c)
Durante la somministrazione di contraccettivi orali combinati, compreso etinilestradiolo 0,03 mg e clormadinone acetato 2 mg, sono inoltre stati osservati i seguenti effetti indesiderati:
• la somministrazione di contraccettivi orali combinati è nota per essere associata a un aumentato rischio di tromboembolia venosa e arteriosa (trombosi venosa, embolia polmonare, ictus, infarto miocardico). Tale rischio può anche essere aggravato da altri fattori addizionali (vedere paragrafo 4.4);
• in alcuni studi sulla somministrazione a lungo termine di COC è stato riportato un rischio aumentato di patologia delle vie biliari;
• in rari casi dopo la somministrazione di contraccettivi ormonali sono stati osservati tumori epatici benigni, e ancora più raramente maligni; in casi isolati tali tumori hanno causato un’emorragia intraddominale potenzialmente fatale (vedere paragrafo 4.4);
• peggioramento delle malattie infiammatorie croniche intestinali (morbo di Crohn, colite ulcerosa - vedere anche paragrafo 4.4).
Per altri effetti indesiderati gravi, quali carcinoma della cervice o della mammella, vedere paragrafo 4.4.
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Non vi sono informazioni di gravi effetti tossici in caso di sovradosaggio. Si possono verificare i seguenti sintomi: nausea, vomito e un modesto sanguinamento vaginale, soprattutto nelle ragazze giovani. Non esiste alcun antidoto; i sintomi devono essere trattati sintomaticamente. In casi rari può essere necessario il controllo del bilancio idro-elettrolitico e della funzionalità epatica.
Categoria farmacoterapeutica: progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse.
Codice ATC: G03AA.
La somministrazione continuata di EVE per 21 giorni inibisce la secrezione ipofisaria di FSH e LH, e quindi l’ovulazione. L’endometrio prolifera, con successiva trasformazione secretoria. La consistenza del muco cervicale viene modificata: questo previene la migrazione spermatica attraverso il canale cervicale e altera la motilità del liquido seminale.
Il minimo dosaggio giornaliero di clormadinone acetato per la completa inibizione dell’ovulazione è 1,7 mg. La dose complessiva per la completa trasformazione endometriale è 25 mg per ciclo.
Clormadinone acetato è un progestinico anti-androgeno. Il suo effetto si basa sulla capacità di dislocare gli ormoni androgeni dai loro recettori.
Efficacia clinica
Negli studi clinici durante i quali la somministrazione di EVE è stata testata fino a 2 anni di terapia su 1655 donne, con oltre 22.000 cicli mestruali, si sono verificate 12 gravidanze. Nel periodo del concepimento in 7 donne si sono verificati errori di assunzione, insorgenza di disturbi concomitanti che hanno causato nausea o vomito o somministrazione contemporanea di farmaci noti per ridurre l’efficacia contraccettiva dei contraccettivi ormonali.
| Indice di Pearl | Numero di gravidanze | Indice di Pearl | Intervallo di confidenza 95% |
| Uso tipico | 12 | 0,698 | [0,389; 1,183] |
| Uso ottimale | 5 | 0,291 | [0,115; 0,650] |
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Clormadinone acetato (CMA)
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale CMA viene assorbito rapidamente e quasi completamente. La biodisponibilità sistemica di CMA è elevata, poiché non è soggetto a metabolismo di primo passaggio. I livelli plasmatici di picco si raggiungono dopo 1-2 ore.
Distribuzione
Il legame di CMA alle proteine plasmatiche, principalmente albumina, è superiore al 95%. CMA non presenta alcuna affinità di legame per SHBG o CBG. CMA si deposita principalmente nel tessuto adiposo.
Metabolismo
Diversi processi di riduzione e ossidazione e la coniugazione ai glucoronidi e ai solfati determinano una varietà di metaboliti. I principali metaboliti nel plasma umano sono 3α- e 3β-idrossi-CMA, le cui emivite biologiche non differiscono essenzialmente da quelle di CMA non metabolizzato. I metaboliti 3α-idrossi mostrano di possedere un’attività antiandrogena simile a quella di CMA. Nelle urine i metaboliti di CMA appaiono prevalentemente in forma di coniugati. Dopo la scissione enzimatica il principale metabolita è il 2α-idrossi-CMA, oltre ai metaboliti 3-idrossi e ai metaboliti diidrossi.
Eliminazione
CMA viene eliminato dal plasma con un’emivita media di circa 34 ore (dopo dose singola) e di circa 36-39 ore (dopo dosi ripetute). Dopo somministrazione orale CMA e i suoi metaboliti vengono escreti per via sia renale sia fecale, in percentuale analoga.
Etinilestradiolo (EE)
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale EE viene assorbito rapidamente e quasi completamente; il picco plasmatico medio si raggiunge in circa 1,5 ore. A causa della coniugazione presistemica e del metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta è solo del 40% circa ed è soggetta a considerevoli variazioni interindividuali (20-65%).
Distribuzione
La concentrazione plasmatica di EE riportata in letteratura varia considerevolmente. Circa il 98% di EE si lega alle proteine plasmatiche, quasi esclusivamente all’albumina.
Metabolismo
Come gli estrogeni naturali, EE viene biotrasformato mediante idrossilazione a livello dell’anello aromatico (mediata dal citocromo P-450). Il metabolita principale è il 2-idrossi-EE, che viene ulteriormente metabolizzato in altri metaboliti e coniugati. EE è soggetto a una coniugazione presistemica sia nella mucosa dell’intestino tenue sia nel fegato. Nelle urine sono presenti principalmente i glucuronidi, mentre nella bile e nel plasma i solfati.
Eliminazione
L’emivita plasmatica media di EE è di circa 12-14 ore. EE viene escreto per via renale e fecale in un rapporto urine/feci di 2:3. L’EE solfato escreto nella bile dopo idrolisi da parte dei batteri intestinali è soggetto a circolazione enteroepatica.
La tossicità acuta degli estrogeni è scarsa. A causa della notevole differenza fra le specie degli animali da laboratorio e in relazione alla specie umana, i risultati degli studi con gli estrogeni sugli animali hanno solo un valore predittivo limitato per l’uso nell’uomo. Etinilestradiolo, un estrogeno sintetico usato frequentemente nei contraccettivi orali, ha un effetto embrioletale negli animali da laboratorio anche a dosi relativamente basse; sono state osservate anomalie del tratto urogenitale e femminizzazione dei feti maschi. Questi effetti sono considerati specie-specifici.
Clormadinone acetato ha mostrato effetti embrioletali e teratogeni nei conigli, nei ratti e nei topi. Inoltre è stato osservato un effetto teratogeno nei conigli alle dosi embriotossiche e nei topi già alle dosi più basse testate (1 mg/kg/die). Il significato di tali dati in relazione alla somministrazione nell’uomo non è chiara.
I dati preclinici derivati dagli studi convenzionali di tossicità cronica, genotossicità e potenziale carcinogenico non hanno mostrato rischi particolari per la specie umana, a parte quelli già descritti negli altri paragrafi di questo RCP.
Nucleo
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato (Ph.Eur.)
Amido di mais
Amido pregelatinizzato
Rivestimento
Olio di cotone idrogenato
Idrossipropilcellulosa
Ipromellosa
Talco
Titanio diossido (E171)
Ossido di ferro rosso (E172)
Non pertinente.
30 mesi.
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30 AGOSTO 2010
AGOSTO 2010