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EVICEL
I principi attivi sono:
| | Flaconcino da 1 ml | Flaconcino da 2 ml | Flaconcino da 5 ml |
| Componente 1 |
| Proteina coagulabile umana che contiene principalmente fibrinogeno e fibronectina* | 50 - 90 mg | 100 - 180 mg | 250 - 450 mg |
| Componente 2 |
| Trombina umana | 800 - 1200 UI | 1600 - 2400 UI | 4000 - 6000 UI |
* La quantità totale di proteina è pari a 80-120 mg/ml.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzioni per adesivo tissutale.
Soluzioni limpide o leggermente opalescenti.
EVICEL viene usato quale trattamento di supporto negli interventi chirurgici per migliorare l’emostasi nei casi in cui le tecniche chirurgiche standard risultino insufficienti (vedere paragrafo 5.1). EVICEL è inoltre indicato come supporto alle suture per ottenere l’emostasi negli interventi vascolari.
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EVICEL deve essere usato esclusivamente da chirurghi esperti.
Posologia
La quantità di EVICEL da applicare e la frequenza di applicazione vanno sempre stabilite in base alle esigenze cliniche di base del paziente. La dose applicabile dipende da una serie di variabili tra le quali tipo di intervento chirurgico, estensione dell’area, modalità prevista di applicazione e numero di applicazioni. L’applicazione del prodotto va personalizzata dal medico. Negli studi clinici sull’impiego in chirurgia vascolare la dose individuale massima è stata di 4 ml, mentre negli interventi retroperitoneali e intraddominali la dose massima è stata di 10 ml. È possibile tuttavia che per determinati interventi (ad es. traumi epatici) siano necessarie quantità maggiori. La quantità iniziale di prodotto da applicare nel punto anatomico prescelto o sulla superficie da trattare deve essere sufficiente a ricoprire interamente l’area di applicazione designata. Se necessario, l’applicazione può essere ripetuta.
Modalità e via di somministrazione
Per uso epilesionale. Preparare la soluzione come descritto nel paragrafo 6.6. Prima dell’applicazione, la superficie della ferita deve essere quanto più asciutta possibile. Per ulteriori informazioni dettagliate nel paragrafo 6.6.
• EVICEL non va usato in sede intravascolare.
• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Solo per uso epilesionale. Non applicare in sede intravascolare.
Se il prodotto viene involontariamente usato in sede intravascolare possono verificarsi complicazioni tromboemboliche potenzialmente fatali.
EVICEL deve essere applicato in uno strato sottile. Un eccessivo spessore del coagulo può interferire negativamente con l’efficacia del prodotto e con il processo di cicatrizzazione della ferita.
Si è verificata embolia di aria o gas con l’utilizzo di dispositivi di nebulizzazione che adottano un regolatore di pressione per somministrare EVICEL. Questo evento sembra connesso all’utilizzo del dispositivo di nebulizzazione a pressioni maggiori di quelle consigliate e molto vicino alla superficie del tessuto.
Quando si applica EVICEL utilizzando un dispositivo di nebulizzazione, si deve utilizzare una pressione che rientri nell’arco di quelle consigliate dal produttore del dispositivo di nebulizzazione. In assenza di indicazioni specifiche, la pressione non deve superare 1,4-1,7 bar. Non si deve nebulizzare EVICEL da una distanza inferiore a quella consigliata dal produttore del dispositivo di nebulizzazione. In assenza di indicazioni specifiche, EVICEL non deve essere nebulizzato da una distanza inferiore a 10-15 cm dalla superficie del tessuto. Data la possibilità che si verifichi embolia di aria o gas, quando si nebulizza EVICEL è necessario monitorare i cambiamenti della pressione sanguigna, del battito cardiaco, della saturazione dell’ossigeno e della CO2 espirata. Quando si utilizzano delle punte accessorie con questo prodotto, si devono seguire le istruzioni per l’uso delle punte.
Non sono disponibili dati adeguati a sostegno dell’impiego di questo prodotto per incollare tessuti, in neurochirurgia, per l’applicazione attraverso un endoscopio flessibile per il trattamento di emorragie o nelle anastomosi gastrointestinali.
Prima della somministrazione di EVICEL, occorre provvedere affinché le parti del corpo al di fuori della superficie di applicazione designata siano sufficientemente protette (coperte) onde evitare l’adesione tissutale nei punti non desiderati.
Come per qualsiasi derivato proteico, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico quali orticaria, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, sibilo, ipotensione e anafilassi. Se si manifestano questi sintomi, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente. In caso di shock, dovrà essere attuato il trattamento medico standard per lo shock.
Le precauzioni standard per evitare infezioni derivanti dall’uso di medicinali ottenuti da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per specifici marker d’infezione e l’adozione di misure efficaci in fase di produzione per l’inattivazione/rimozione dei virus. Nonostante ciò, con la somministrazione di medicinali ottenuti da plasma o sangue umano non si può escludere totalmente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi, ivi inclusi virus e altri patogeni emergenti o di natura sconosciuta.
Le misure poste in atto sono considerate efficaci per i virus con involucro come il virus dell’HIV e i virus dell’epatite B e C e il virus senza involucro dell’epatite A. Queste misure possono avere valore limitato con virus senza involucro come il parvovirus B19. L’infezione da parvovirus B19 può essere grave per le donne in stato di gravidanza (infezione fetale) e per i soggetti che presentano immunodeficienza o aumento dell’eritropoiesi (ad esempio, anemia emolitica).
Si consiglia fortemente di registrare il nome e il numero del lotto del prodotto ogni volta che si somministra EVICEL ad un paziente per mantenere un collegamento tra il paziente e il lotto del prodotto.
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Non sono stati effettuati studi formali di interazione. Come i prodotti analoghi o le soluzioni di trombina, il prodotto può denaturarsi con l’esposizione a soluzioni contenenti alcool, iodio o metalli pesanti (ad esempio, soluzioni antisettiche). Tali sostanze devono essere rimosse il più possibile prima di applicare il prodotto.
La sicurezza dell’uso di sigillanti/emostatici a base di fibrina in gravidanza o durante l’allattamento al seno non è stata accertata mediante studi clinici controllati. Gli studi sperimentali condotti sugli animali non sono sufficienti a valutarne la sicurezza in relazione a riproduzione, sviluppo dell’embrione o del feto, corso della gestazione e sviluppo perinatale e postnatale. Pertanto, il prodotto deve essere somministrato alle donne in gravidanza e in allattamento soltanto in caso di effettiva necessità.
Non pertinente.
Eventuali reazioni avverse segnalate in associazione ai sigillanti a base di fibrina sono elencate di seguito.
Dato che durante le sperimentazioni cliniche con EVICEL non sono state segnalate reazioni di questo tipo, non è nota la frequenza di tali eventi associati ad EVICEL. In rari casi si possono verificare reazioni allergiche o di ipersensibilità (che possono includere angioedema, bruciore e dolore pungente nel sito di applicazione, broncospasmo, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, senso di costrizione toracica, formicolio, vomito, sibilo) in pazienti trattati con sigillanti/emostatici a base di fibrina. In casi isolati, dette reazioni sono degenerate in severe anafilassi. Tali reazioni possono essere riscontrate in particolare in caso di ripetuta applicazione della preparazione o di somministrazione a pazienti ipersensibili ai componenti del prodotto.
Eventuali reazioni lievi possono essere gestite con antistaminici.
Eventuali reazioni ipotensive gravi richiedono un intervento immediato in base ai principi attuali della terapia antishock. In rari casi si possono sviluppare anticorpi contro i componenti dei prodotti sigillanti/emostatici a base di fibrina. L’accidentale iniezione in sede intravascolare può causare eventi tromboembolici e una coagulazione intravascolare generalizzata e c’è anche un rischio di reazione anafilattica (vedere paragrafo 4.4). Per quanto riguarda la sicurezza in relazione agli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4. È stato ritenuto che le seguenti reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici presentino una possibile relazione causale con il trattamento con EVICEL. La frequenza di tutte le reazioni elencate di seguito era comune (definita come > 1/100, < 1/10).
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Termine preferito |
| Reazioni avverse nello studio sugli interventi chirurgici retroperitoneali o intraddominali |
| Infezioni ed infestazioni | Ascesso addominale |
| Reazioni avverse nello studio sulla chirurgia vascolare |
| Infezioni ed infestazioni | Infezione da innesto, infezione da stafilococco |
| Patologie vascolari | Ematoma |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Edema periferico |
| Esami diagnostici | Emoglobina ridotta |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Emorragia al sito di incisione, occlusione dell’innesto vascolare, ferita, ematoma post-procedurale, complicazione postoperatoria della ferita |
Tassi di reazioni avverse nello studio sugli interventi retroperitoneali o intraddominali
In base alle valutazioni dell’investigatore, tra i 135 pazienti sottoposti a intervento chirurgico retroperitoneale e intraddominale (67 pazienti trattati con EVICEL e 68 controlli) nessun evento avverso è stato ritenuto collegato causalmente al trattamento oggetto di studio. Tuttavia, lo sponsor ha ritenuto tre gravi eventi avversi (un ascesso addominale nel gruppo con EVICEL e un ascesso addominale e uno pelvico nel gruppo di controllo) possibilmente collegati al trattamento oggetto di studio.
Reazioni avverse - chirurgia vascolare
In uno studio controllato su 147 pazienti sottoposti a procedure di innesto vascolare (75 trattati con EVICEL e 72 con prodotti di controllo), sono stati segnalati in totale 16 pazienti con evento avverso di trombosi/occlusione dell’innesto nel corso dello studio. Gli eventi sono risultati distribuiti uniformemente tra i rami di trattamento, con 8 eventi ciascuno nel gruppo trattato con EVICEL e nel gruppo di controllo.
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Categoria farmacoterapeutica: emostatici locali, codice ATC: B02BC
Il sistema di adesione della fibrina avvia l’ultima fase della coagulazione fisiologica del sangue.
La conversione del fibrinogeno in fibrina si verifica attraverso la scissione del fibrinogeno in monomeri di fibrina e fibrinopeptidi. I monomeri di fibrina si aggregano formando un coagulo di fibrina. Il Fattore XIIIa, che è una forma del Fattore XIII attivata dalla trombina, lega la fibrina formando un reticolo. Ioni di calcio sono necessari sia per la conversione del fibrinogeno che per la reticolazione della fibrina.
Col progredire della cicatrizzazione della ferita, la plasmina induce un’accresciuta attività fibrinolitica e ha inizio la decomposizione della fibrina in prodotti di degradazione della medesima.
Studi clinici che dimostrano l’azione di sostegno all’emostasi e alla suturazione sono stati
condotti su un totale di 147 pazienti (75 con EVICEL, 72 con il controllo) sottoposti a chirurgia vascolare con innesto in PTFE e su un totale di 135 pazienti (66 con EVICEL, 69 con il controllo) sottoposti a chirurgia retroperitoneale e intraddominale. I dati sono troppo limitati per sostenere la sicurezza e l’efficacia di EVICEL nei bambini. Sui 135 pazienti sottoposti ad intervento retroperitoneale e intraddominale inseriti nello studio controllato su EVICEL, 4 di quelli trattati con EVICEL avevano 16 anni o meno. Di questi, due avevano 2 e 5 anni e due avevano 16 anni. Non sono attualmente disponibili dati per soggetti con meno di 2 anni.
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EVICEL è destinato esclusivamente all’uso epilesionale; la somministrazione in sede intravascolare è controindicata. Pertanto, non sono stati eseguiti sull’uomo studi sulla farmacocinetica intravascolare.
Studi condotti sui conigli hanno permesso di valutare l’assorbimento e l’eliminazione della trombina in seguito alla sua applicazione sulla superficie di sezione chirurgica del fegato nel corso di interventi di epatectomia parziale.
L’uso della 125 I-trombina ha evidenziato un lento assorbimento dei peptidi biologicamente inattivi risultanti dalla scissione della trombina e il raggiungimento di una Cmax nel plasma dopo un periodo variabile da 6 a 8 ore, con una concentrazione plasmatica che, al livello di Cmax, non superava l’1-2% della dose applicata.
I sigillanti/emostatici a base di fibrina vengono metabolizzati allo stesso modo della fibrina endogena, mediante fibrinolisi e fagocitosi.
Gli studi condotti sui batteri per stabilirne la mutagenicità sono risultati negativi per la trombina da sola, per il componente biologicamente attivo (contenente fibrinogeno, citrato, glicina, acido tranexamico e arginina-cloridrato), per TnBP da solo e per Triton X-100 da solo a tutte le concentrazioni testate. Anche tutte le concentrazioni della combinazione di TnBP e Triton X-100 sono risultate negative nei test eseguiti per determinare la mutagenicità cellulare dei mammiferi, aberrazioni cromosomiche e induzione di micronuclei.
Dopo un’applicazione locale, l’assorbimento della trombina nel plasma è lento e principalmente costituito dai prodotti di degradazione della trombina, che vengono eliminati.
Non sono da attendersi effetti tossicologici dovuti ai reagenti detergenti/solventi utilizzati nella procedura di inattivazione dei virus (TnBP e Triton X-100), in quanto i livelli residui sono inferiori a 5 mcg/ml. Gli studi condotti sulla neurotossicità di EVICEL hanno confermato che la somministrazione sottodurale nel coniglio non era associata a segni di neurotossicità.
Osservazioni neurocomportamentali per 14±1 giorni non hanno evidenziato anomalie.
Non sono stati osservati segni macroscopici di intolleranza locale o risultanze macroscopiche correlate al trattamento.
L’analisi del liquido cerebrospinale non ha rivelato segni importanti di flogosi.
| Flaconcino di fibrinogeno umano | Flaconcino di trombina umana |
| Arginina cloridrato | Calcio cloruro |
| Glicina | Albumina umana |
| Sodio cloruro | Mannitolo |
| Sodio citrato | Sodio acetato |
| Calcio cloruro | Acqua per preparazioni iniettabili |
| Acqua per preparazioni iniettabili | |
| Ogni ml contiene 11,6-12,9 mg di sodio |
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
Il periodo di validità approvato per EVICEL è di 16 mesi, conservato ad una temperatura ≤ -18 °C.
Dopo lo scongelamento, i flaconcini non aperti possono essere conservati a 2-8 °C, al riparo dalla luce, per un massimo di 25 giorni. I componenti fibrinogeno e trombina sono stabili a temperatura ambiente per un massimo di 24 ore.
Conservare in congelatore ad una temperatura di -18 °C o inferiore. Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Non ricongelare. Dopo lo scongelamento, i flaconcini integri possono essere conservati a 2-8 °C, al riparo dalla luce, per un massimo di 25 giorni; durante questo periodo non vanno ricongelati. La nuova data di scadenza, ad una temperatura di 2-8 °C, va segnata sulla confezione di cartone. Trascorso tale periodo il prodotto, se non utilizzato, va smaltito. I componenti fibrinogeno e trombina sono stabili a temperatura ambiente per un massimo di 24 ore ma, una volta aspirati nell’applicatore, vanno usati immediatamente.
EVICEL viene fornito in una confezione contenente due flaconcini separati (vetro di tipo I) con tappi in gomma (tipo I), contenenti ciascuno 1 ml, 2 ml o 5 ml soluzione di fibrinogeno umano e di trombina umana rispettivamente. L’applicatore e le apposite punte (accessori) vengono forniti a parte.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Le istruzioni per l’uso sono riportate anche nel foglio contenuto nella confezione e destinato al personale sanitario.
Scongelamento
Scongelare i flaconcini in uno dei seguenti modi:
• 2-8°C (frigorifero): i flaconcini si scongelano in 1 giorno, oppure
• 20-25°C (temperatura ambiente): i flaconcini si scongelano in 1 ora, oppure
• 37ºC: (ad es. bagnomaria, secondo tecniche asettiche, o riscaldando i flaconcini con le mani): i flaconcini vanno scongelati entro 10 minuti e non vanno lasciati a questa temperatura per oltre 10 minuti o oltre il completo scongelamento. La temperatura non deve superare i 37 ºC.
Prima dell’uso il prodotto deve raggiungere i 20-30 °C.
Preparazione
Le soluzioni sono limpide o leggermente opalescenti. Non utilizzare soluzioni che si presentano torbide o con sedimento. EVICEL va applicato utilizzando l’applicatore per EVICEL con marcatura CE e, facoltativamente, con una punta (accessorio). Le confezioni dell’applicatore e dell’accessorio contengono i foglietti con le istruzioni dettagliate per l’uso di EVICEL con l’applicatore e l’accessorio. Le punte accessorie devono essere utilizzate esclusivamente da personale adeguatamente addestrato alle procedure chirurgiche laparoscopiche, laparo-assistite, toracoscopiche o a cielo aperto. Aspirare il contenuto dei due flaconcini nell’applicatore seguendo le istruzioni contenute nella confezione dell’applicatore. Entrambe le siringhe devono essere riempite con la stessa quantità e non devono contenere bolle d’aria. Nella preparazione di EVICEL per la somministrazione non si utilizzano aghi.
Applicazione goccia a goccia
Mantenendo la punta dell’applicatore il più vicino possibile alla superficie tissutale ma senza toccarla, applicare le gocce una ad una alla zona da trattare. Se la punta dell’applicatore dovesse otturarsi, la punta del catetere può essere tagliata di 0,5 cm alla volta.
Nebulizzazione
EVICEL può essere nebulizzato mediante CO2 pressurizzata o aria compressa. Collegare il tubo corto presente sull’applicatore al raccordo maschio luer-lock che si trova all’estremità del tubo lungo di alimentazione del gas. Collegare il luer-lock femmina del tubo di alimentazione (dotato di filtro batteriostatico da 0,2 mcm) ad un regolatore di pressione. Il regolatore di pressione deve essere utilizzato in conformità alle istruzioni del produttore. Le informazioni sulla distanza e la pressione da utilizzare vengono fornite nelle Guide all’Assemblaggio del dispositivo e della punta. Il prodotto deve essere nebulizzato sulla superficie del tessuto in piccoli getti (da 0,1 a 0,2 ml), in modo da formare uno strato sottile e uniforme. EVICEL forma una pellicola trasparente sull’area. Quando si applica EVICEL utilizzando un dispositivo di nebulizzazione, la pressione deve rientrare nell'arco di quelle consigliate dal produttore del dispositivo di nebulizzazione. Non si deve nebulizzare EVICEL da una distanza inferiore a quella consigliata dal produttore del dispositivo di nebulizzazione. Data la possibilità che si verifichi embolia di aria o gas, quando si nebulizza EVICEL è necessario monitorare i cambiamenti della pressione sanguigna, del battito cardiaco, della saturazione dell'ossigeno e della CO2 espirata.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Omrix Biopharmaceuticals S.A. - 200 Chaussée de Waterloo - B-1640 Rhode-St-Genèse - Belgio
Tel.: +32 2 359 91 23
Fax: +32 2 359 91 27
EU/1/08/473/001 - AIC n. 039591019
EU/1/08/473/002 - AIC n. 039591021
EU/1/08/473/003 - AIC n. 039591033
06/10/2008
6 agosto 2010