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EVOLTRA 1 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE.
Ogni ml di concentrato contiene 1 mg di clofarabina. Ogni flaconcino da 20 ml contiene 20 mg di clofarabina.
Ogni flaconcino da 20 ml contiene 180 mg di sodio cloruro.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) in pazienti pediatrici in recidiva o refrattari dopo aver ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici e qualora non vi siano altre possibilità di trattamento prevedibilmente in grado di offrire una risposta duratura. La sicurezza e l’efficacia sono state valutate in studi condotti su pazienti di età ≤ 21 anni alla diagnosi iniziale (vedere paragrafo 5.1).
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La terapia deve essere iniziata e supervisionata da un medico con esperienza nella gestione dei pazienti affetti da leucemie acute.
Posologia
Popolazione adulta (compresi gli anziani)
Attualmente non vi sono dati sufficienti a stabilire la sicurezza e l’efficacia della clofarabina nei pazienti adulti (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La dose consigliata è di 52 mg/m² di superficie corporea somministrati per infusione endovenosa nell’arco di 2 ore, ogni giorno per 5 giorni consecutivi. La superficie corporea deve essere calcolata in base all’ altezza e al peso effettivi del paziente prima dell’inizio di ciascun ciclo. I cicli di trattamento devono essere ripetuti ogni 2-6 settimane (dal giorno di inizio del ciclo precedente) dopo il recupero di una emopoiesi normale (cioè ANC ≥ 0,75 x 109/l) e il ritorno al livello basale di funzionamento degli organi. Una riduzione della dose del 25% può essere giustificata nei pazienti che sperimentano tossicità significative. Attualmente l’esperienza della somministrazione ai pazienti di più di 3 cicli di trattamento è limitata (vedere paragrafo 4.4).
La maggior parte dei pazienti che rispondono alla clofarabina, ottiene una risposta dopo 1 o 2 cicli di trattamento (vedere paragrafo 5.1). Spetta quindi al medico che segue il trattamento valutare i vantaggi e i rischi potenziali associati alla prosecuzione della terapia nei pazienti che non mostrano un miglioramento ematologico e/o clinico dopo 2 cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Bambini (peso < 20 kg) : deve essere preso in considerazione il prolungamento del tempo di infusione oltre le 2 ore per cercare di ridurre i sintomi di ansia e irritabilità ed evitare concentrazioni massime di clofarabina eccessivamente elevate (vedere paragrafo 5.2).
Bambini (< 1 anno di età) : non ci sono dati sulla farmacocinetica, la sicurezza o l’efficacia della clofarabina nei bambini di questa età. Quindi, una raccomandazione sul dosaggio sicuro ed efficace per i pazienti di età < 1 anno, è ancora da definire.
Pazienti con insufficienza renale : non esistono dati sui pazienti con insufficienza renale (creatinina sierica ≥ 2 volte l’ULN (Upper Limit of Normal, limite superiore del valore normale) per l’età) e la clofarabina viene escreta principalmente attraverso il rene. Quindi, la clofarabina è controindicata nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.3) e deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). A tutt’oggi i dati sulla farmacocinetica della clofarabina nei pazienti con clearance della creatinina ridotta sono insufficienti per consigliare una riduzione del dosaggio in tali pazienti. Tuttavia questi dati limitati indicano un possibile accumulo della clofarabina nei pazienti con clearance della creatinina ridotta (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Pazienti con insufficienza epatica : non esistono dati sui pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l’ULN e AST e ALT > 5 volte l’ULN) e il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità. Per questo la clofarabina è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3) e deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4).
Riduzione del dosaggio nei pazienti che presentano tossicità ematologiche : qualora l’ANC non si ristabilisca entro 6 settimane dall’inizio di un ciclo di trattamento, deve essere effettuata una biopsia o un aspirato midollare per accertare una possibile malattia refrattaria. Se non ci sono segni di leucemia persistente si raccomanda di ridurre del 25% il dosaggio del ciclo successivo rispetto al precedente, una volta recuperato un livello di ANC ³ 0,75 x 109/l. Se i pazienti presentano una ANC < 0,5 x 109/l per più di 4 settimane dall’inizio dell’ultimo ciclo si raccomanda di ridurre del 25% il dosaggio del ciclo successivo.
Riduzione del dosaggio per i pazienti che presentano tossicità non ematologiche
Eventi infettivi: se un paziente sviluppa un’infezione clinicamente significativa si può interrompere il trattamento con la clofarabina fino a quando l’infezione non sia clinicamente sotto controllo. A quel punto si può iniziare di nuovo il trattamento al dosaggio pieno. Nel caso di una seconda infezione clinicamente significativa si deve sospendere il trattamento con la clofarabina fino a quando l’infezione non sia clinicamente sotto controllo e quindi lo si può riprendere riducendo il dosaggio del 25%.
Eventi non infettivi: se un paziente presenta una o più tossicità severe (tossicità di grado 3 secondo i criteri comuni di tossicità (CTC, Common Toxicity Criteria) del National Cancer Institute (NCI) statunitense, esclusi nausea e vomito) il trattamento deve essere procrastinato fino a quando le tossicità non consentano il ritorno ai parametri iniziali o cessino di essere severe e il vantaggio potenziale della prosecuzione del trattamento con la clofarabina sia superiore al rischio. In seguito si raccomanda di somministrare la clofarabina a un dosaggio ridotto del 25%.
Se un paziente va incontro alla stesso tipo di tossicità grave in una seconda occasione, il trattamento deve essere procrastinato fino a quando la tossicità non consenta il ritorno ai parametri iniziali o cessi di essere grave e il vantaggio potenziale della prosecuzione del trattamento con la clofarabina sia superiore al rischio. In seguito si raccomanda di somministrare la clofarabina a un dosaggio ridotto di un ulteriore 25%.
Qualunque paziente che vada incontro a una tossicità grave per una terza volta, una tossicità grave che non si risolva entro 14 giorni (vedere sopra le esclusioni), o una tossicità potenzialmente fatale o invalidante (tossicità di grado 4 secondo i CTC dell’NCI statunitense) deve essere sospeso dal trattamento con la clofarabina (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Il dosaggio consigliato deve essere somministrato per infusione endovenosa, anche se negli studi clinici in corso è stato somministrato attraverso un catetere venoso centrale. Evoltra non deve essere miscelato con altri medicinali né somministrato in concomitanza impiegando la stessa linea endovenosa (vedere paragrafo 6.2).
Ipersensibilità alla clofarabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
Uso in pazienti con grave insufficienza renale o epatica.
Si deve interrompere l’allattamento al seno prima, durante e dopo il trattamento con Evoltra (vedere paragrafo 4.6).
Evoltra è un potente agente antineoplastico che può causare notevoli reazioni avverse di tipo ematologico e non ematologico (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti in trattamento con clofarabina è necessario effettuare un attento monitoraggio dei seguenti parametri:
• Emocromo completo e conta delle piastrine a intervalli regolari, più frequentemente nei pazienti che sviluppano citopenie.
• Funzione renale ed epatica prima e durante il trattamento attivo e dopo la terapia. Sospendere immediatamente la clofarabina in presenza di aumenti sostanziali della creatinina o della bilirubina.
• Condizioni respiratorie, pressione arteriosa, equilibrio idroelettrolitico e peso durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina e immediatamente dopo.
Sarebbe anticipata la soppressione del midollo osseo, che è in genere reversibile e sembra essere dose-dipendente. Nei pazienti trattati con clofarabina, è stata osservata una grave soppressione del midollo osseo che include neutropenia, anemia e trombocitopenia. Inoltre, all’inizio del trattamento, la maggioranza dei pazienti degli studi clinici ha evidenziato un deterioramento ematologico come manifestazione della leucemia. A causa della condizione immunocompromessa preesistente di tali pazienti e della neutropenia prolungata che può manifestarsi a seguito del trattamento con clofarabina, i pazienti presentano un rischio maggiore di sviluppare gravi infezioni opportunistiche, tra cui gravi sepsi con esiti potenzialmente fatali. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione, in modo da ricevere cure immediate.
Durante il trattamento con clofarabina, sono state riportate all’occorrenza enterocoliti, inclusa la colite neutropenica e la colite da C. difficile. Ciò si è verificato più frequentemente entro 30 giorni dal trattamento e nel contesto di una chemioterapia di associazione.
La somministrazione di clofarabina comporta una riduzione rapida delle cellule leucemiche periferiche. Nei pazienti sottoposti al trattamento con la clofarabina è necessario valutare e tenere sotto controllo i segni e i sintomi della sindrome da lisi tumorale e del rilascio di citochine (es. tachipnea, tachicardia, ipotensione, edema polmonare) che potrebbero evolvere nella sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), nella sindrome da aumentata permeabilità capillare e/o nella disfunzione d’organo (vedere paragrafo 4.8).
• Deve essere considerata la somministrazione profilattica di allopurinolo qualora si preveda un’iperuricemia (lisi tumorale).
• Nel corso del periodo di somministrazione di 5 giorni della clofarabina, i pazienti devono ricevere fluidi per via endovenosa al fine di ridurre gli effetti della lisi tumorale e di altri eventi.
• L’utilizzo di steroidi a fini profilattici (per es. 100 mg/² di idrocortisone dal 1° al 3° giorno) può rivelarsi utile per prevenire segni o sintomi di SIRS o di aumentata permeabilità capillare.
Qualora i pazienti mostrino segni o sintomi iniziali di SIRS/sindrome da aumentata permeabilità capillare o una notevole disfunzione d’organo si deve immediatamente sospendere la clofarabina e si devono prendere adeguate misure di supporto. Inoltre, il trattamento con clofarabina deve essere interrotto qualora il paziente sviluppi un’ipotensione per qualsiasi motivo durante i 5 giorni di somministrazione. Un ulteriore trattamento con clofarabina, di solito a un dosaggio inferiore, può essere preso in considerazione quando i pazienti si siano stabilizzati e la funzione d’organo sia tornata ai livelli iniziali.
La maggior parte dei pazienti che rispondono alla clofarabina ottiene una risposta dopo 1 o 2 cicli di trattamento (vedere paragrafo 5.1). Spetta quindi al medico che segue il trattamento valutare i vantaggi e i rischi potenziali associati alla prosecuzione della terapia nei pazienti che non mostrano un miglioramento ematologico e/o clinico dopo 2 cicli di trattamento.
I pazienti cardiopatici e coloro che assumono medicinali che agiscono sulla pressione arteriosa o sulla funzione cardiaca devono essere rigorosamente monitorati durante il trattamento con la clofarabina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8)
Non esistono dati sui pazienti con insufficienza renale (creatinina sierica ≥ 2 volte l’ULN per l’età) e la clofarabina viene escreta principalmente attraverso il rene. Quindi, la clofarabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). A tutt’oggi i dati sulla farmacocinetica della clofarabina nei pazienti con clearance della creatinina ridotta sono insufficienti per consigliare una riduzione del dosaggio in tali pazienti. Tuttavia questi dati limitati indicano un possibile accumulo della clofarabina nei pazienti con clearance della creatinina ridotta (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). L’uso concomitante dei medicinali associati a tossicità renale e di quelli eliminati per secrezione tubulare, come NSAID, amfotericina B, metotressato, aminosidi, organoplatino, foscarnet, pentamidina, immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus), aciclovir e valganciclovir, deve essere evitato soprattutto durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina; dare precedenza ai medicinali non considerati nefrotossici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
I pazienti che assumono clofarabina possono manifestare vomito e diarrea; devono pertanto essere consigliati in merito a misure appropriate per evitare la disidratazione. I pazienti devono essere istruiti a cercare l’assistenza medica qualora manifestino sintomi quali vertigine, lipotimia o riduzione della produzione di urina. Dovranno essere considerati medicinali antiemetici profilattici.
Non esistono dati sui pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l’ULN e AST e ALT > 5 volte l’ULN) e il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità. Per questo si raccomanda cautela nell’uso della clofarabina nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Nei limiti del possibile l’uso concomitante dei medicinali associati a tossicità epatica deve essere evitato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Se un paziente manifesta una tossicità ematologica con neutropenia di grado 4 (ANC <0,5 x 109/l) per una durata ≥4 settimane, la dose dovrà essere ridotta del 25% per il ciclo successivo.
Qualunque paziente che sperimenti una tossicità grave non ematologica (tossicità di grado 3 secondo i CTC dell’NCI statunitense) per una terza volta, una tossicità grave che non si risolva entro 14 giorni (esclusi nausea e vomito) o una tossicità non ematologica non infettiva potenzialmente fatale o invalidante (tossicità di grado 4 secondo i CTC dell’NCI statunitense) deve essere sospeso dal trattamento con clofarabina (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) possono presentare un rischio maggiore di epatotossicità indicativa di una malattia veno-occlusiva (VOD) a seguito del trattamento con clofarabina (40 mg/m²) se usata in associazione con etoposide (100 mg/m²) e ciclofosfamide (440 mg/m²). In uno studio di associazione di fase 1/2 in corso di clofarabina in pazienti pediatrici con leucemia acuta recidiva o refrattaria sono stati riportati gravi eventi epatotossici.
Al momento i dati sulla sicurezza e l’efficacia della clofarabina somministrata per più di 3 cicli di trattamento sono limitati.
Ogni flaconcino di Evoltra contiene 180 mg di sodio cloruro, equivalenti a 3,08 mmol (o 70,77 mg) di sodio e di ciò va tenuto conto nei pazienti che seguono una dieta a contenuto di sodio controllato.
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Fino ad oggi non sono stati effettuati studi formali di interazione con la clofarabina. Tuttavia non sono note interazioni clinicamente significative con altri medicinali o con test di laboratorio.
La clofarabina non è metabolizzata in quantità rilevabili dal sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) per cui è improbabile che interagisca con principi attivi che inibiscono o inducono gli enzimi del citocromo P450. Inoltre, alle concentrazioni plasmatiche raggiunte con l’infusione endovenosa di 52 mg/m²/die è improbabile che la clofarabina inibisca qualcuna delle cinque principali isoforme umane del CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) o che induca 2 di queste isoforme (1A2 e 3A4). Di conseguenza non ci si aspetta che influisca sul metabolismo dei principi attivi noti come substrati di questi enzimi.
La clofarabina è escreta prevalentemente attraverso i reni, per cui l’uso concomitante dei medicinali associati a tossicità renale e di quelli eliminati per secrezione tubulare, come NSAID, amfotericina B, metotressato, aminosidi, organoplatino, foscarnet, pentamidina, immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus), aciclovir e valganciclovir, va evitato soprattutto durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
Il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità, pertanto nei limiti del possibile deve essere evitato l’uso concomitante dei medicinali associati a tossicità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
I pazienti che assumono medicinali che agiscono sulla pressione arteriosa o sulla funzione cardiaca devono essere rigorosamente monitorati durante il trattamento con la clofarabina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Contraccezione negli uomini e nelle donne
Durante il trattamento le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.
Gravidanza
Non vi sono dati riguardanti l’uso della clofarabina in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (compresa la teratogenicità) (vedere paragrafo 5.3). La clofarabina può causare gravi anomalie congenite se somministrata durante la gravidanza. Quindi Evoltra non deve essere usato in gravidanza, soprattutto nel primo trimestre, se non indubbiamente necessario (cioè solo se il potenziale vantaggio per la madre sia superiore al rischio per il feto). Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con la clofarabina, deve essere informata del possibile rischio per il feto.
Allattamento
Non si sa se la clofarabina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. L’escrezione della clofarabina nel latte non è stata studiata negli animali. Tuttavia a causa della possibilità di gravi reazioni avverse in bambini allattati, l’allattamento al seno deve essere sospeso prima, durante e dopo il trattamento con Evoltra (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Tossicità correlate alla dose sono state osservate sugli organi riproduttivi maschili nei topi, nei ratti e nei cani e sugli organi riproduttivi femminili nei topi (vedere paragrafo 5.3). Gli effetti del trattamento con la clofarabina sulla fertilità umana non sono noti per cui è necessario discutere della pianificazione delle nascite con i pazienti nei modi adeguati.
Non sono stati condotti studi sugli effetti della clofarabina sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia i pazienti devono essere avvisati della possibilità di sviluppare effetti indesiderati come capogiro, senso di testa vuota o episodi di svenimento durante il trattamento e di non guidare né far funzionare macchinari in tali circostanze.
Le informazioni fornite si basano sui dati provenienti da studi clinici nei quali 115 pazienti (di età > 1 e ≤ 21 anni) affetti da LLA o da leucemia mieloide acuta (LMA) sono stati trattati con almeno una dose di clofarabina alla dose raccomandata di 52 mg/m² die x 5. Le reazioni avverse sono elencate nella tabella in basso in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza (molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). Le reazioni avverse riportate durante il periodo che segue l’immissione in commercio sono anch’esse incluse nella tabella in basso, sotto la categoria di frequenza "non nota" (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna suddivisione di frequenza, le reazioni avverse vengono presentate in ordine di gravità decrescente.
Nei pazienti con LLA o LMA in fase avanzata può essere difficile valutare la causalità degli eventi avversi in presenza di condizioni mediche che possono confondere, per la varietà dei sintomi correlati alla malattia sottostante, per la progressione e per la somministrazione concomitante di numerosi medicinali.
Quasi tutti i pazienti (98%) hanno manifestato almeno un evento avverso considerato dallo sperimentatore dello studio come correlato alla clofarabina. I più frequenti sono stati nausea (61% dei pazienti), vomito (59%), neutropenia febbrile (35%), cefalea (24%), eruzione (21%), diarrea (20%), prurito (20%), febbre (19%), sindrome da eritrodisestesia palmo plantare (15%), stanchezza (14%), ansia (12%), infiammazione delle mucose (11%) e rossore (11%). Sessantotto pazienti (59%) hanno manifestato almeno un evento avverso grave correlato alla clofarabina. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di un’iperbilirubinemia di grado 4 considerata correlata alla clofarabina dopo aver assunto 52 mg/m²/die di clofarabina. Tre pazienti sono morti a causa di eventi avversi considerati dallo sperimentatore principale come correlati al trattamento con la clofarabina: uno per stress respiratorio, danno epatocellulare e sindrome da aumentata permeabilità capillare; un paziente per sepsi VRE e insufficienza multiorgano; un paziente per shock settico e insufficienza multiorgano.
| Reazioni avverse considerate correlate alla clofarabina riportate con frequenze ≥ 1/100 (cioè in > 1/115 pazienti) negli studi clinici e dopo la commercializzazione |
| Infezioni e infestazioni | Comuni: shock settico*, sepsi, batteriemia, polmonite, herpes zoster, herpes simplex, candidosi orale Frequenza sconosciuta: coliti da C. difficile |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Comuni: sindrome della lisi tumorale* |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comuni: neutropenia febbrile Comuni: neutropenia |
| Disturbi del sistema immunitario | Comuni: ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comuni: anoressia, diminuzione dell’appetito, disidratazione |
| Disturbi psichiatrici | Molto comuni: ansia Comuni: agitazione, irritabilità, alterazione dello stato mentale |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comuni: cefalea Comuni: sonnolenza, neuropatia periferica, parestesia, sonnolenza, capogiro, tremore |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Comuni: ipoacusia |
| Patologie cardiache | Comuni: effusione pericardica*, tachicardia* |
| Patologie vascolari | Molto comuni: vampate* Comuni: ipotensione*,sindrome da aumentata permeabilità capillare, ematoma |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comuni: stress respiratorio, epistassi, dispnea, tachipnea, tosse |
| Patologie gastrointestinali | Molto comuni: vomito, nausea, diarrea Comuni: emorragia del cavo orale, sanguinamento gengivale, ematemesi, dolore addominale, stomatite, dolore addominale ai quadranti superiori, proctalgia, ulcere buccali Frequenza sconosciuta: Pancreatiti con aumento di amilasi e lipasi sierica, enterocoliti, coliti neutropeniche |
| Patologie epatobiliari | Comuni: iperbilirubinemia, ittero, malattia veno-occlusiva, incrementi dell’alanina (ALT)* e dell’aspartato (AST) aminotransferasi* |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comuni: affaticamento, febbre, infiammazione delle mucose Comuni: insufficienza multiorgano, sindrome da risposta infiammatoria sistemica*, dolore, brividi, irritabilità, edema, edema periferico, sensazione di calore, sensazione di malessere, |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comuni: sindrome da eritrodisastesia palmare-plantare, prurito Comuni: eruzione maculo-papulare, petecchie, eritema, eruzione pruriginosa, esfoliazione della cute, eruzione generalizzata, alopecia, iperpigmentazione cutanea, eritema generalizzato, eruzione eritematosa, cute secca, iperidrosi Frequenza sconosciuta: sindrome di Stevens Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune: dolore agli arti, mialgia,dolore alle ossa, dolore della parete toracica, artralgia, dolore al collo e alla schiena |
| Patologie renali e urinarie | Comuni: ematuria* |
| Esami diagnostici | Comuni: diminuzione di peso |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Comuni: contusione |
| * = vedere qui sotto ** = La tabella include tutte le reazioni avverse occorse almeno due volte (2 o più eventi (1,7%)). |
Patologie del sistema emolinfopoietico: le anomalie ematologiche di laboratorio più frequenti osservate nei pazienti trattati con clofarabina sono state anemia (83,3%; 95/114), leucopenia (87,7%; 100/114), linfopenia (82,3%; 93/113), neutropenia (63,7%; 72/113) e trombocitopenia (80,7%; 92/114). La maggioranza di questi eventi è stata di grado ≥3.
Patologie vascolari: sessantaquattro pazienti su 115 (55,7%) hanno sviluppato almeno un evento avverso di questo tipo. Ventitre pazienti su 115 hanno manifestato una patologia vascolare considerata correlata alla clofarabina, tra le quali sono state riportate con maggiore frequenza le vampate (13 eventi; non gravi) e l’ipotensione (5 eventi; tutti considerati gravi; vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, la maggior parte di questi eventi ipotensivi è stata riportata in pazienti con gravi infezioni confondenti.
Patologie cardiache: il 50% dei pazienti ha sviluppato almeno un evento avverso di questo tipo. Undici eventi su 115 pazienti sono stati considerati correlati alla clofarabina, nessuno è risultato essere grave e quello riportato con maggiore frequenza è stata la tachicardia (35%) (vedere paragrafo 4.4). La tachicardia, presente nel 6,1% di pazienti (7/115), è stata considerata come correlata alla clofarabina. Gran parte degli eventi avversi cardiaci è stata riportata nei primi 2 cicli.
L’effusione pericardica e la pericardite sono state riportate come evento avverso nel 9% (10/115) dei pazienti. Tre di questi eventi sono stati in seguito valutati come correlati alla clofarabina: effusione pericardica (2 eventi; 1 dei quali grave) e pericardite (1 evento; non grave). Nella maggior parte dei pazienti (8/10) l’effusione pericardica e la pericardite sono state giudicate asintomatiche e di scarsa o nessuna significatività clinica alla valutazione ecocardiografica. Tuttavia, l’effusione pericardica è stata clinicamente significativa in 2 pazienti, con una qualche compromissione emodinamica associata.
Infezioni e infestazioni: il 48% dei pazienti presentava una o più infezioni in corso prima di sottoporsi al trattamento con la clofarabina. L’83% totale dei pazienti ha sviluppato almeno un’infezione dopo aver assunto la clofarabina, incluse infezioni micotiche, virali e batteriche (vedere paragrafo 4.4). Ventuno eventi (18,3%) sono stati considerati correlati alla clofarabina, tra i quali l’infezione collegata al catetere (1 evento), la sepsi (2 eventi) e lo shock settico (2 eventi; 1 paziente è morto (vedi sopra)) sono stati considerati gravi.
Patologie renali e urinarie: quarantuno dei 115 pazienti (35,7%) hanno sviluppato almeno un evento avverso di questo tipo. La tossicità renale prevalente nei pazienti pediatrici è stata la creatinina elevata, occorsa a un grado 3 o 4 nell’8% dei pazienti. Medicinali nefrotossici, lisi tumorale e lisi tumorale con iperuricemia possono contribuire alla tossicità renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’ematuria è stata osservata nel 13% dei pazienti complessivi. Quattro eventi avversi renali in 115 pazienti sono stati considerati correlati alla clofarabina, nessuno dei quali grave; ematuria (3 eventi) e insufficienza renale acuta (1 evento), (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Patologie epatobiliari: il fegato è un possibile organo bersaglio per la tossicità della clofarabina e il 25,2% dei pazienti ha sviluppato almeno un evento avverso del tipo "Patologie epatobiliari" (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sei eventi sono stati considerati correlati alla clofarabina, tra i quali la colecistite acuta (1 evento), la colelitiasi (1 evento), il danno epatocellulare (1 evento; il paziente è deceduto (vedi sopra)) e l’iperbilirubinemia (1 evento; il paziente ha sospeso la terapia (vedi sopra)) sono stati considerati gravi. Due rapporti pediatrici (1,7%) della malattia veno-occlusiva (VOD) sono stati considerati correlati al farmaco dello studio.
Inoltre, in 50/113 pazienti in trattamento con la clofarabina si è verificato un aumento dell’ALT, in 36/100 un aumento dell’AST e in 15/114 un aumento della bilirubina valutati almeno come severi (almeno di grado 3 secondo i CTC dell’NCI statunitense). Nella maggior parte dei casi, gli aumenti dell’ALT e dell’AST si sono verificati entro 10 giorni dalla somministrazione della clofarabina, ritornando a £ grado 2 entro 15 giorni. Laddove erano disponibili dati di follow-up, la maggioranza degli aumenti di bilirubina è ritornata a £ grado 2 entro 10 giorni.
Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) o sindrome da aumentata permeabilità capillare: la SIRS e la sindrome da aumentata permeabilità capillare (segni e sintomi di rilascio di citochine, per es. tachipnea, tachicardia, ipotensione, edema polmonare) sono state riportate come evento avverso nel 5% (6/115) dei pazienti pediatrici (5 LLA, 1 LMA) (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati tredici eventi di sindrome della lisi tumorale, sindrome da aumentata permeabilità capillare o SIRS, di cui SIRS (2 eventi; entrambi considerati gravi), sindrome da aumentata permeabilità capillare (4 eventi; di cui 3 considerati gravi e correlati) e sindrome della lisi tumorale (7 eventi; 6 dei quali considerati correlati e 3 considerati gravi).
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Tuttavia è prevedibile che tra i possibili sintomi da sovradosaggio figurino nausea, vomito, diarrea e soppressione grave del midollo osseo. Fino ad oggi la massima dose giornaliera somministrata nell’uomo è stata di 70 mg/m²per 5 giorni consecutivi (2 pazienti pediatrici con LLA). Tra le tossicità osservate in questi pazienti: vomito, iperbilirubinemia, incremento dei livelli delle transaminasi ed eruzione maculo-papulare.
Non esiste una terapia con un antidoto specifico. Si raccomanda la sospensione immediata del trattamento, un’attenta osservazione e l’assunzione di adeguate misure di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antimetaboliti, codice ATC L01BB06
Meccanismo d’azione: la clofarabina è un nucleoside purinico che agisce come antimetabolita. Si ritiene che esplichi l’attività antitumorale attraverso 3 meccanismi:
• l’inibizione della DNA polimerasi a in modo da interrompere l’allungamento della catena del DNA e/o la sintesi e la riparazione del DNA.
• l’inibizione della ribonucleotide riduttasi in modo da ridurre la quantità di deossinucletide trifosfato (dNTP) cellulare disponibile
• la disintegrazione della membrana mitocondriale con il rilascio del citocromo C e di altri fattori proapoptotici che porta alla morte programmata della cellula anche nei linfociti non in fase di divisione.
In primo luogo la clofarabina deve diffondere o essere trasportata all’interno delle cellule bersaglio dove viene fosforilata in modo sequenziale a mono- e difosfato dalle chinasi intracellulari fino a trasformarsi nel coniugato attivo, la clofarabina 5’-trifosfato. La clofarabina possiede un’elevata affinità per uno degli enzimi che attivano la fosforilazione, la deossicitidina chinasi, superiore a quella del substrato naturale deossicitidina.
Inoltre la clofarabina è dotata di maggiore resistenza alla degradazione cellulare da parte dell’adenosina deaminasi e di una ridotta sensibilità al clivaggio fosforolitico rispetto ad altri principi attivi della sua classe mentre l’affinità della clofarabina trifosfato per la DNA polimerasi a e la ribonuocleotide riduttasi è simile o superiore a quella della deossiadenosina trifosfato.
Effetti farmacodinamici: studi in vitro hanno dimostrato che la clofarabina inibisce la crescita cellulare ed è citotossica per diversi tipi di linee cellulari di neoplasie solide ed ematologiche in rapida proliferazione. &EGRAVE; risultata attiva anche nei confronti di linfociti e macrofagi quiescenti. Inoltre la clofarabina ha ritardato la crescita tumorale e, in alcuni casi, ha determinato la regressione del tumore in una gamma di xenotrapianti di tumori umani e murini impiantati nei topi.
Efficacia e sicurezza clinica:
Efficacia clinica: per rendere possibile una valutazione sistematica delle risposte osservate nei pazienti, un gruppo indipendente per la revisione delle risposte (IRRP, Independent Response Review Panel) ha fissato i seguenti livelli di risposta sulla base delle definizioni fornite dal Children’s Oncology Group:
| RC = remissione completa | Pazienti che abbiano soddisfatto i seguenti criteri: |
| • nessuna evidenza di blasti circolanti né di malattia extramidollare. |
| • un midollo osseo M1 (≤ 5% di blasti) |
| • recupero del numero delle cellule periferiche (piastrine ≥100 x 109/l e ANC ≥ 1,0 x 109/l) |
| RCp = remissione completa in assenza di recupero totale delle piastrine | • pazienti che abbiano soddisfatto tutti i criteri per una RC fatta eccezione per il recupero di un numero di piastrine > 100 x 109/l |
| RP = remissione parziale | Pazienti che abbiano soddisfatto i seguenti criteri: |
| • completa scomparsa dei blasti circolanti |
| • un midollo osseo M2 (≥5% e ≤ 25% di blasti) e cellule progenitrici dall’aspetto normale |
| • un midollo osseo M1 senza i requisiti per la RC o la RCp |
| Tasso di remissione complessivo | • (numero di pazienti con RC + numero di pazienti con RCp) ÷ numero di pazienti idonei trattati con la clofarabina. |
La sicurezza e l’efficacia della clofarabina sono stati valutati in uno studio di fase I, in aperto, non comparativo, a intensificazione di dose, su 25 pazienti pediatrici affetti da leucemia recidivante o refrattaria (17 LLA; 8 LMA) che non avevano risposto alla terapia standard o per i quali non era disponibile alcuna altra terapia. Si è iniziato somministrando 11,25 mg/m²/die per poi passare a 15, 30, 52 e 70 mg/m²/die, per infusione endovenosa per 5 giorni ogni 2-6 settimane, in base alla tossicità e alla risposta. Nove dei 17 pazienti affetti da LLA sono stati trattati con 52 mg/m²/die di clofarabina. Dei 17 pazienti affetti da LLA, 2 hanno ottenuto una remissione completa (12%; RC) e 2 una remissione parziale (12%; RP) a dosi diverse. In questo studio le tossicità dose limitanti sono state l’iperbilirubinemia, elevati livelli di transaminasi e l’eruzione maculo-papulare sviluppati a 70 mg/m²/die (2 pazienti con LLA; vedere paragrafo 4.9).
Per determinare il tasso di remissione complessivo in pazienti pesantemente pretrattati (età ≤ 21 anni al momento della diagnosi iniziale) affetti da LLA recidivante o refrattaria definita in base alla classificazione franco-statunitense-britannica è stato condotto uno studio multicentrico, di fase II, in aperto, non comparativo sulla clofarabina. La dose massima tollerata individuata nello studio di fase I descritto sopra di 52 mg/m²/die di clofarabina è stata somministrata per infusione endovenosa per 5 giorni consecutivi ogni 2-6 settimane. La tabella qui sotto riassume i principali risultati di efficacia di questo studio.
I pazienti affetti da LLA non dovevano essere idonei a un trattamento con maggiori potenzialità curative e dovevano presentare almeno la seconda recidiva o una forma refrattaria, cioè che non aveva raggiunto la remissione dopo almeno due regimi terapeutici precedenti. Prima del reclutamento nello studio 58 dei 61 pazienti (95%) avevano assunto da 2 a 4 diversi regimi di induzione e 18/61 (30%) di questi pazienti si erano sottoposti ad almeno un trapianto di cellule staminali ematologiche (TCSE) in precedenza. L’età mediana dei pazienti trattati (37 di sesso maschile, 24 di sesso femminile) è stata di 12 anni.
La somministrazione della clofarabina ha dato luogo a una marcata e rapida riduzione delle cellule leucemiche periferiche in 31 dei 33 pazienti (94%) che avevano una conta assoluta dei blasti misurabile all’inizio. Alla data di interruzione per la raccolta dei dati i 12 pazienti che hanno ottenuto una remissione complessiva (RC + RCp) avevano un tempo di sopravvivenza mediana di 66,6 settimane. Le risposte sono state osservate in immunofenotipi diversi della LLA, compresi il pre-B e il T. Benché il tasso di trapianto non fosse un endpoint dello studio, 10/61 pazienti (16%) si sono sottoposti al TCSE dopo il trattamento con la clofarabina (3 dopo aver ottenuto una RC, 2 dopo una CRp, 3 dopo una RP, 1 paziente che secondo l’IRRP non aveva risposto al trattamento e 1 che era stato considerato non valutabile dall’IRRP). Il TCSE rappresenta un fattore confondente ai fini della durata della risposta.
| Risultati di efficacia dello studio pivotal su pazienti (età ≤ 21 anni al momento della diagnosi iniziale) con LLA recidivante o refrattaria dopo almeno due precedenti regimi di trattamento. |
| Tipo di risposta | Pazienti ITT* (n = 61) | Durata mediana della remissione (settimane) (IC al 95%) | Tempo alla progressione mediano (settimane)** (IC al 95%) | Sopravvivenza globale mediana (settimane) (IC al 95%) |
| Remissione complessiva (RC + RCp) | 12 (20%) | 32,0 (9,7 - 47,9) | 38,2 (15,4 - 56,1) | 69,5 (58,6 - /) |
| RC | 7 (12%) | 47,9 (6,1 - /) | 56,1 (13,7 - /) | 72,4 (66,6 – /) |
| RCp | 5 (8%) | 28,6 (4,6 - 38,3) | 37,0 (9,1 - 42) | 53,7 (9,1 - /) |
| RP | 6 (10%) | 11,0 (5,0 - /) | 14,4 (7,0 - /) | 33,0 (18,1 - /) |
| RC + RCp + RP | 18 (30%) | 21,5 (7,6 - 47,9) | 28,7 (13,7 - 56,1) | 66,6 (42,0 - /) |
| Insuccesso del trattamento | 33 (54%) | N/D | 4,0 (3,4 - 5,1) | 7,6 (6,7 - 12,6) |
| Non valutabili | 10 (16%) | N/D |
| Tutti i pazienti | 61 (100%) | N/D | 5,4 (4,0 - 6,1) | 12,9 (7,9 - 18,1) |
| *ITT = intention to treat. **Per i pazienti vivi e in remissione al momento dell’ultimo follow up i valori sono stati censurati per l’analisi a quella data. |
| Dati di remissione e sopravvivenza con durata individuale per i pazienti con RC o RCp |
| Risposta migliore | Tempo per la RC (settimane) | Durata della remissione (settimane) | Sopravvivenza complessiva (settimane) |
| Pazienti non sottoposti a trapianto |
| RC | 5,7 | 4,3 | 66,6 |
| RC | 14,3 | 6,1 | 58,6 |
| RC | 8,3 | 47,9 | 66,6 |
| RCp | 4,6 | 4,6 | 9,1 |
| RC | 3,3 | 58,6 | 72,4 |
| RCp | 3,7 | 11,7 | 53,7 |
| Pazienti sottoposti a trapianto durante la remissione continuata* |
| RCp | 8,4 | 11,6+ | 145,1+ |
| RC | 4,1 | 9,0+ | 111,9+ |
| RCp | 3,7 | 5,6+ | 42,0 |
| RC | 7,6 | 3,7+ | 96,3+ |
| Pazienti sottoposti a trapianto dopo una terapia alternativa o una recidiva* |
| RCp | 4,0 | 35,4 | 113,3+** |
| RC | 4,0 | 9,7 | 89,4*** |
| * Durata della remissione verificata al momento del trapianto |
| ** Pazienti che hanno ricevuto un trapianto a seguito di una terapia alternativa |
| *** Pazienti che hanno ricevuto un trapianto a seguito di una recidiva |
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia Europea dei Medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
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La farmacocinetica della clofarabina è stata studiata in 40 pazienti di età compresa fra 2 e 19 anni con una LLA o LMA recidivante o refrattaria. I pazienti sono stati reclutati in un unico studio di fase I (n = 12) o in due studi di fase II (n = 14 / n = 14) sulla sicurezza e l’efficacia e sono stati trattati con dosi multiple di clofarabina per infusione endovenosa (vedere paragrafo 5.1).
| Farmacocinetica in pazienti di età compresa tra 2 e 19 anni con LLA o LMA recidivante o refrattaria dopo somministrazione di dosi multiple di clofarabina per infusione endovenosa |
| Parametro | Stime basate su analisi non compartimentale (n = 14 / n = 14) | Stime basate su altra analisi |
| Distribuzione : |
| Volume di distribuzione (allo steady state) | 172 l/m² | |
| Legame con le proteine plasmatiche | | 47,1% |
| Albumina | | 27,0% |
| Eliminazione : |
| b emivita della clofarabina | 5,2 ore | |
| Emivita della clofarabina trifosfato | | > 24 ore |
| Clearance sistemica | 28,8 l/h/m² | |
| Clearance renale | 10,8 l/h/m² | |
| Quantità escreta nelle urine | 57% | |
L’analisi multivariata ha dimostrato che la farmacocinetica della clofarabina è in funzione del peso; è stata individuata una certa influenza del numero dei globuli bianchi (GB) sulla farmacocinetica che però non è stata considerata sufficiente a personalizzare il regime del paziente sulla base del numero dei GB. L’infusione endovenosa di 52 mg/m² di clofarabina ha determinato un’esposizione equivalente in un ampio intervallo di pesi. Tuttavia la Cmax è inversamente proporzionale al peso del paziente e quindi nei bambini piccoli la Cmax alla fine dell’infusione può essere più elevata rispetto a un bambino tipo di 40 kg al quale venga somministrata la stessa dose di clofarabina per m². Di conseguenza nei bambini di peso inferiore a 20 Kg si deve considerare la possibilità di prolungare i tempi di infusione (vedere paragrafo 4.2).
L’eliminazione della clofarabina avviene tramite escrezione renale e non renale. Dopo 24 ore, il 60% circa della dose viene escreta immodificata nelle urine. I tassi di clearance della clofarabina sembrano essere più elevati rispetto alla velocità di filtrazione glomerulare facendo pensare alla filtrazione e alla secrezione tubulare come meccanismi di eliminazione renale. Comunque, dal momento che non è possibile individuare un metabolismo della clofarabina da parte del sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP), le vie di eliminazione non renali sono per ora sconosciute.
Al momento non esistono differenze apparenti nella farmacocinetica tra pazienti con LLA o LMA, o tra soggetti di sesso maschile e femminile.
In questa popolazione di pazienti non è stata accertata alcuna correlazione tra l’esposizione alla clofarabina o alla clofarabina trifosfato e l’efficacia o la tossicità.
Speciali gruppi di pazienti:
Adulti (di età > 21 anni e < 65 anni): al momento non vi sono dati sufficienti a stabilire la sicurezza e l’efficacia della clofarabina nei pazienti adulti. Tuttavia la farmacocinetica della clofarabina in soggetti adulti con LMA recidivante o refrattaria dopo somministrazione di una singola dose di 40 mg/m² di clofarabina, per infusione endovenosa nell’arco di 1 ora, è risultata simile a quella descritta nei pazienti di età compresa tra 2 e 19 anni con LLA o LMA recidivante o refrattaria dopo somministrazione di 52 mg/m²di clofarabina, per infusione endovenosa nell’arco di 2 ore per 5 giorni consecutivi.
Pazienti anziani (≥ 65 anni): al momento non vi sono dati sufficienti a stabilire la sicurezza e l’efficacia della clofarabina nei pazienti anziani.
Pazienti con insufficienza renale: non esistono dati sui pazienti con insufficienza renale (creatinina sierica ≥ 2 volte l’ULN per l’età) e la clofarabina viene escreta principalmente attraverso il rene (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). A tutt’oggi i dati sulla farmacocinetica della clofarabina nei pazienti con clearance della creatinina ridotta sono limitati. Tuttavia questi dati indicano un possibile accumulo della clofarabina in questi pazienti (vedere il grafico qui sotto e i paragrafi 4.2 e 4.4).
AUC0-24 ore della clofarabina in base alla clearance della creatinina stimata all’ingresso in pazienti di età compresa tra 2 e 19 anni con LLA o LMA recidivante o refrattaria (n = 11 / n = 12) dopo somministrazione di dosi multiple di clofarabina per infusione endovenosa (stima della clearance della creatinina con la formula di Schwartz)
Pazienti con insufficienza epatica: non esistono dati sui pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l’ULN, e AST e ALT > 5 volte l’ULN) e il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Gli studi di tossicologia sulla clofarabina nei topi, nei ratti e nei cani hanno identificato nei tessuti in rapida proliferazione i principali organi bersaglio della tossicità.
Nei ratti sono stati osservati effetti cardiaci compatibili con cardiomiopatia che hanno contribuito alla comparsa di scompenso cardiaco dopo cicli ripetuti di trattamento. L’incidenza di queste tossicità è risultata correlata sia alla dose di clofarabina somministrata che alla durata del trattamento. Le tossicità sono state riportate a livelli di esposizione (Cmax) più elevati di circa 7-13 volte (dopo 3 o più cicli di somministrazione) o di 16-35 volte (dopo uno o più cicli di somministrazione) rispetto alle esposizioni cliniche. Gli effetti minimi osservati con dosaggi inferiori suggeriscono l’esistenza di una soglia per le tossicità cardiache e la farmacocinetica plasmatica non lineare nel ratto può avere un ruolo negli effetti osservati. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Nei ratti è stata riportata nefropatia glomerulare per livelli di esposizione da 3 a 5 volte superiori all’AUC clinica dopo 6 cicli di somministrazione della clofarabina. La patologia era caratterizzata da un lieve ispessimento della membrana basale del glomerulo con danno tubulare di scarsa entità e non era associata a modificazioni ematochimiche.
Effetti sul fegato sono stati osservati nei ratti dopo somministrazione cronica di clofarabina. Questi rappresentano probabilmente la superimposizione di alterazioni di tipo degenerativo e rigenerativo come risultato dei cicli di trattamento, e non sono risultati associati a modificazioni ematochimiche. Evidenze istologiche degli effetti sul fegato sono state osservate nei cani dopo somministrazione acuta di dosi elevate, ma anche in questo caso non sono comparse modificazioni ematochimiche.
Tossicità correlate alla dose sugli organi riproduttivi maschili sono state osservate nei topi, nei ratti e nei cani. Tra questi effetti figurano la degenerazione bilaterale dell’epitelio seminifero con ritenzione di spermatidi e l’atrofia delle cellule interstiziali nei ratti per livelli eccessivi di esposizione (150 mg/m²/die) e la degenerazione cellulare dell’epididimo e la degenerazione dell’epitelio seminifero nei cani a livelli di esposizione clinicamente rilevanti (≥ 7,5 mg/m²/die di clofarabina).
Atrofia tardiva dell’ovaio o degenerazione e apoptosi della mucosa uterina sono state osservate in topi femmina, all’unico dosaggio impiegato di 225 mg/m²/die di clofarabina.
La clofarabina è risultata teratogena nei ratti e nei conigli. Incrementi della perdita dell’embrione dopo l’impianto, riduzioni del peso corporeo fetale e delle dimensioni dei cuccioli insieme a un maggior numero di malformazioni (gravi esterne, a carico dei tessuti molli) e delle alterazioni scheletriche (compresi i ritardi di ossificazione) sono stati riportati nei ratti trattati con dosi tali da produrre una esposizione pari a circa 2 o 3 volte l’esposizione clinica (54 mg/m²/die) e nei conigli trattati con 12 mg/m²/die di clofarabina, (non esistono dati sull’esposizione nei conigli). La soglia per la tossicità dello sviluppo è stata considerata pari a 6 mg/m²/die nei ratti e a 1,2 mg/m²/die nei conigli. Il livello di dose senza effetto per la tossicità materna è risultato pari a 18 mg/m²/die nei ratti e superiore a 12 mg/m²/die nei conigli. Non sono stati condotti studi sulla fertilità.
Gli studi di genotossicità hanno dimostrato che la clofarabina non è mutagena nel test della mutazione inversa nei batteri, ma induce effetti clastogeni nel test di aberrazione cromosomica non attivata su cellule ovariche del criceto cinese (Chinese hamster ovary, CHO) e nel test del micronucleo di ratto in vivo.
Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenesi.
Sodio cloruro;
acqua per preparazioni iniettabili.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
3 anni
Il concentrato diluito è chimicamente e fisicamente stabile per 3 giorni a 2-8 °C e a temperatura ambiente. Dal punto di vista microbiologico deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, l’utente è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell’uso, che di solito non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non abbia avuto luogo in condizioni di asepsi controllate e validate.
Non congelare
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.
Flaconcino in vetro di tipo I con tappo in gomma bromobutilica, capsula di chiusura a strappo in polipropilene e sigillo in alluminio. I flaconcini contengono 20 ml di concentrato per soluzione di infusione e sono confezionati in una scatola. Ogni scatola contiene 1, 3, 4, 10 o 20 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Evoltra 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima della somministrazione. Deve essere filtrato attraverso un filtro a siringa sterile da 0,2 micrometri e quindi diluito con una infusione endovenosa con 9 mg/ml (0,9%) di sodio cloruro per produrre un volume totale in conformità con gli esempi forniti dalla tabella qui sotto. In ogni caso il volume della diluizione finale può variare in base allo stato clinico del paziente e a discrezione del medico. (Qualora non sia possibile utilizzare un filtro a siringa da 0,2 micrometri il concentrato deve essere prefiltrato con un filtro da 5 micrometri, diluito e quindi somministrato attraverso un filtro in linea da 0,22 micrometri.)
| Piano di diluizione suggerito sulla base del dosaggio raccomandato di 52 mg/m²/die di clofarabina |
| Superficie corporea (m²) | Concentrato (ml)* | Volume diluito totale |
| ≤ 1,44 | ≤ 74,9 | 100 ml |
| tra 1,45 e 2,40 | tra 75,4 e 124,8 | 150 ml |
| tra 2,41 e 2,50 | tra 125,3 e 130,0 | 200 ml |
| *Ogni ml di concentrato contiene 1 mg di clofarabina. Ogni flaconcino da 20 ml contiene 20 mg di clofarabina, quindi per i pazienti con una superficie corporea ≤ 0,38 m², per produrre il dosaggio giornaliero raccomandato di clofarabina sarà necessaria una porzione del contenuto di un singolo flaconcino. Viceversa per i pazienti con una superficie corporea > 0,38 m², per produrre il dosaggio giornaliero raccomandato di clofarabina sarà necessario il contenuto di 1-7 flaconcini. |
Il concentrato diluito deve essere una soluzione limpida, incolore. Prima della somministrazione deve essere ispezionato visivamente per evidenziare l’eventuale presenza di particelle estranee e di decolorazione.
Evoltra è monouso. Il prodotto non utilizzato deve essere eliminato.
Rispettare le procedure per una corretta manipolazione degli agenti antineoplastici. I medicinali citotossici devono essere manipolati con cautela.
Nel manipolare Evoltra si raccomanda l’impiego di guanti monouso e indumenti protettivi. Qualora il prodotto venisse a contatto con gli occhi, la cute o le mucose sciacquare immediatamente con abbondante acqua.
Evitare la manipolazione di Evoltra da parte delle donne in gravidanza.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10
1411DD Naarden
Paesi Bassi
EU/1/06/334/001 3 flaconcini
EU/1/06/334/002 4 flaconcini
EU/1/06/334/003 10 flaconcini
EU/1/06/334/004 20 flaconcini
EU 1/06/334/005 1 flaconcino
037409012
037409024
037409036
037409048
Data della prima autorizzazione: 29 maggio 2006
Data dell’ultimo rinnovo: 24 marzo 2011
03/2011