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EXEMESTANE ACCORD HEALTHCARE 25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di exemestane.
Eccipienti: Mannitolo 90,40 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite.
Compressa di colore da bianco a biancastro, rotonda, biconvessa, rivestita con film, con la dicitura âE.£E25âE.� impressa su un lato e l’altro lato senza alcuna dicitura.
Exemestane Accord Healthcare è indicato per il trattamento adiuvante di donne in postmenopausa affette da carcinoma mammario precoce invasivo positivo ai recettori per gli estrogeni, dopo 2 âE.“ 3 anni di terapia adiuvante iniziale con tamoxifene.
Exemestane Accord Healthcare è indicato per il trattamento del carcinoma mammario in stadio avanzato nelle donne in postmenopausa naturale o indotta, la cui malattia è progredita dopo la terapia antiestrogenica. L’efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con negatività ai recettori per gli estrogeni.
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Pazienti adulte e anziane
La dose raccomandata di Exemestane Accord Healthcare è di una compressa da 25 mg una volta al giorno dopo i pasti.
Nelle pazienti affette da carcinoma mammario precoce, il trattamento con Exemestane Accord Healthcare deve essere proseguito fino al termine di cinque anni di terapia ormonale adiuvante sequenziale combinata (tamoxifene seguito da exemestane), ma deve essere interrotto prima di questo termine in caso di recidiva tumorale.
Nelle pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato, il trattamento con Exemestane Accord Healthcare deve essere proseguito fino alla manifestazione della progressione tumorale.
Per i pazienti con insufficienza epatica o renale non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere 5.2).
Bambini
L’uso nei bambini non è raccomandato
Exemestane Accord Healthcare compresse è controindicato nelle pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti, nelle donne in premenopausa e in quelle gravide o in allattamento. (Vedere paragrafo 4.6).
Exemestane Accord Healthcare non deve essere somministrato a donne con stato endocrino premenopausale. Per questo motivo, se clinicamente appropriato, si deve accertare lo stato postmenopausale mediante esame dei livelli di LH, FSH ed estradiolo.
Exemestane Accord Healthcare deve essere usato con attenzione nelle pazienti affette da insufficienza epatica o renale.
Exemestane Accord Healthcare compresse contiene una sostanza proibita che è in grado di produrre risultati positivi ai test antidoping.
Exemestane Accord Healthcare è un antiestrogeno potente, e in seguito alla sua somministrazione sono state osservate una riduzione della densità minerale ossea e un aumento dell’incidenza di fratture (vedere paragrafo 5.1). In caso di trattamento adiuvante con Exemestane Accord Healthcare, le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono essere sottoposte a valutazione formale della densità minerale ossea mediante DEXA (densitometria assiale a raggi X) all’inizio del trattamento. Sebbene non siano disponibili dati adeguati che mostrino gli effetti della terapia contro la riduzione della densità minerale ossea causata da Exemestane Accord Healthcare, nelle pazienti a rischio si deve iniziare un trattamento dell’osteoporosi. Le pazienti trattate con Exemestane Accord Healthcare devono essere sottoposte a monitoraggio accurato.
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Le evidenze in vitro hanno dimostrato che il farmaco viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dalle aldo-cheto reduttasi (vedere 5.2) e non inibisce nessuno degli isoenzimi CYP principali. In uno studio clinico farmacocinetico, l’inibizione specifica del CYP 3A4 da parte del chetoconazolo non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica dell’exemestane.
In uno studio di interazione con rifampicina, potente induttore del CYP450,alla dose di 600 mg al giorno e una dose singola di exemestane di 25 mg, la AUC dell’exemestane è risultata inferiore del 54% e la Cmax del 41%. Dal momento che non è stata valutata la rilevanza clinica di questa interazione, la cosomministrazione di farmaci come la rifampicina, gli anticonvulsivanti (per es. fenitoina e carbamazepina) e i fitofarmaci contenenti Hypericum perforatum (erba di S. Giovanni), che notoriamente inducono il CYP3A4, può ridurre l’efficacia di Exemestane Accord Healthcare.
Exemestane Accord Healthcare deve essere usato con cautela in caso di concomitante somministrazione di farmaci metabolizzati dal CYP3A4 e con stretto margine terapeutico. Non vi sono esperienze cliniche sull’uso concomitante di Exemestane Accord Healthcare con altri medicinali antitumorali.
Exemestane Accord Healthcare non deve essere cosomministrato con medicinali contenenti estrogeno, dal momento che questi annullerebbero la sua azione farmacologica.
Gravidanza
Non sono disponibili dati su gravidanze esposte ad Exemestane Accord Healthcare. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Exemestane Accord Healthcare è quindi controindicato nelle donne in gravidanza.
Allattamento
Non è noto se l’exemestano venga escreto nel latte materno. Exemestane Accord Healthcare non deve essere somministrato alle donne che allattano al seno.
Donne in perimenopausa o in età fertile
Il medico deve informare sulla necessità di una contraccezione adeguata in caso di donne che possono iniziare una gravidanza, comprese le donne in perimenopausa o che sono da poco in postmenopausa, fino a quando non si sia stabilizzato definitivamente il loro stato postmenopausale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
In seguito all’uso del farmaco sono stati osservati torpore, sonnolenza, astenia e capogiri. Le pazienti devono essere avvertite che qualora manifestassero tali sintomi, potrebbero accusare una riduzione delle capacità mentali necessarie all’utilizzo di macchinari o alla guida di veicoli.
Exemestane Accord Healthcare è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi clinici condotti con Exemestane Accord Healthcare in dosi standard di 25 mg/die, e gli effetti indesiderati sono stati di solito lievi o moderati.
Il tasso di interruzioni per eventi avversi è stato del 7,4% nelle pazienti con carcinoma mammario precoce che avevano ricevuto un trattamento adiuvante con Exemestane Accord Healthcare dopo terapia adiuvante iniziale con tamoxifene. Le reazioni avverse riportate più di frequente sono state le vampate di calore (22%), l’artralgia (18%) e l’affaticamento (16%).
Il tasso di interruzioni per eventi avversi è stato del 2,8% nella popolazione complessiva di pazienti affette da carcinoma mammario avanzato. Le reazioni avverse riportate più di frequente sono state le vampate di calore (14%) e la nausea (12%).
La maggior parte delle reazioni avverse può essere attribuita alle conseguenze farmacologiche normali della deprivazione estrogenica (per es. vampate di calore).
Le reazioni avverse riportate sono elencate di seguito per sistemi e organi e in ordine di frequenza.
Le frequenze sono definite come segue: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rari (≥1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione : |
| Comuni | Anoressia |
| Disturbi psichiatrici : |
| Molto comuni | Insonnia |
| Comuni | Depressione |
| Patologie del sistema nervoso : |
| Molto comuni | Cefalea |
| Comuni | Capogiri, sindrome del tunnel carpale |
| Non comuni | Sonnolenza |
| Patologie vascolari : |
| Molto comuni | Vampate di calore |
| Patologie gastrointestinali : |
| Molto comuni | Nausea |
| Comuni | Dolore addominale, vomito, stipsi, dispepsia, diarrea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : |
| Molto comuni | Aumento della sudorazione |
| Comuni | Rash, alopecia |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico: |
| Molto comuni | Dolore articolare e muscoloscheletrico (*) |
| Comuni | Osteoporosi, fratture |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : |
| Molto comuni | Affaticamento |
| Comuni | Dolore, edema periferico |
| Non comuni | Astenia |
(*) Comprende: artralgia e, meno di frequente, dolore agli arti, artrosi, mal di schiena, artrite, mialgia e rigidità articolare
Patologie del sistema emolinfopoietico
Nelle pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato sono state riportate raramente trombocitopenia e leucopenia. Una riduzione occasionale dei linfociti è stata osservata in circa il 20% delle pazienti trattate con Exemestane Accord Healthcare, soprattutto nelle pazienti in cui preesisteva una linfopenia; tuttavia, i valori linfocitari medi in queste pazienti non sono variati significativamente nel tempo e non sono stati osservati corrispondenti aumenti delle infezioni virali. Questi effetti non sono stati osservati in pazienti trattate nei primi studi sul carcinoma mammario.
Patologie epatobiliari
È stato osservato un aumento dei valori dei parametri di funzionalità epatica, inclusi gli enzimi, la bilirubina e la fosfatasi alcalina.
Nella tabella sottostante è riportata la frequenza di eventi avversi e malattie prespecificati nello studio sul carcinoma mammario precoce, indipendentemente dalla causalità, segnalati in pazienti in trattamento con la terapia in studio e fino a 30 giorni dopo la sua cessazione.
| Eventi avversi e malattie | Exemestane | Tamoxifene |
| (N = 2249) | (N = 2279) |
| Vampate di calore | 491 (21,8%) | 457 (20,1%) |
| Affaticamento | 367 (16,3%) | 344 (15,1%) |
| Cefalea | 305 (13,6%) | 255 (11,2%) |
| Insonnia | 290 (12,9%) | 204 (9,0%) |
| Sudorazione profusa | 270 (12,0%) | 242 (10,6%) |
| Eventi ginecologici | 235 (10,5%) | 340 (14,9%) |
| Capogiri | 224 (10,0%) | 200 (8,8%) |
| Nausea | 200 (8,9%) | 208 (9,1%) |
| Osteoporosi | 116 (5,2%) | 66 (2,9%) |
| Emorragia vaginale | 90 (4,0%) | 121 (5,3%) |
| Altro cancro primitivo | 84 (3,6%) | 125 (5,3%) |
| Vomito | 50 (2,2%) | 54 (2,4%) |
| Disturbi della vista | 45 (2,0%) | 53 (2,3%) |
| Tromboembolia | 16 (0,7%) | 42 (1,8%) |
| Frattura da osteoporosi | 14 (0,6%) | 12 (0,5%) |
| Infarto miocardico | 13 (0,6%) | 4 (0,2%) |
Nello studio sul carcinoma mammario precoce, la frequenza degli eventi cardiaci ischemici nei bracci di trattamento con exemestane e tamoxifene è stata rispettivamente del 4,5% e del 4,2%. Non è stata osservata alcuna differenza significativa per nessun singolo evento cardiovascolare, compresa l’ipertensione (9,9% verso 8,4%), infarto del miocardio (0,6% verso 0,2%) e insufficienza cardiaca (1,1% verso 0,7%).
Nello studio sul carcinoma mammario precoce, l’exemestane è stato associato a una più elevata incidenza di ipercolesterolemia rispetto al tamoxifene (3,7% vs. 2,1%).
In un altro studio separato, in doppio cieco e randomizzato, su donne in postmenopausa affette da carcinoma mammario precoce a basso rischio trattato con exemestane (N=73) o placebo (N=73) per 24 mesi, l’exemestane è stato associato a una riduzione media del 7-9% del colesterolo HDL rispetto a un aumento dell’1% nel gruppo placebo. È stata osservata anche una riduzione del 5-6% dell’apolipoproteina A1 nel gruppo trattato con exemestane verso lo 0-2% del placebo. L’effetto sugli altri parametri lipidici analizzati (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi, apolipoproteina B e lipoproteina a) è stato molto simile nei due gruppi di trattamento. La significatività clinica di questi risultati non è chiara.
Nello studio sul carcinoma mammario precoce, sono state rilevate ulcere con una frequenza più elevata nel braccio trattato con exemestane che in quello trattato con tamoxifene (0,7% verso <0,1%). La maggior parte delle pazienti in terapia con exemestane affette da ulcere gastriche ha ricevuto o aveva ricevuto in precedenza un trattamento concomitante con antinfiammatori non steroidei.
Reazione avversa riportata nell’esperienza postmarketing
Patologie epatobiliari: epatite, epatite colestatica.
Dal momento che le reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni non definite, non è sempre possibile stimare affidabilmente la loro frequenza o stabilire una relazione causale nei confronti dell’esposizione al farmaco.
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Sono stati condotti studi clinici con somministrazione di dosi singole di Exemestane Accord Healthcare fino a 800 mg a donne sane volontarie e fino a 600 mg al giorno a donne in postmenopausa affette da carcinoma mammario avanzato e questi dosaggi sono stati ben tollerati. Non è nota la dose singola di Exemestane Accord Healthcare che potrebbe determinare sintomi potenzialmente letali. Nel ratto e nel cane è stata osservata letalità dopo singole dosi orali equivalenti rispettivamente a 2000 e 4000 volte la dose raccomandata nell’uomo in termini di mg/m². Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. Sono indicate misure di supporto generali, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali e l’osservazione attenta del paziente.
Categoria farmacoterapeutica: inibitore steroideo dell’aromatasi, farmaco antineoplastico. ATC: L02BG06
Exemestane Accord Healthcare è un inibitore steroideo irreversibile dell’aromatasi, strutturalmente correlato all’androstenedione (il substrato naturale dell’aromatasi). Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni hanno origine principalmente dalla conversione degli androgeni in estrogeni ad opera dell’aromatasi nei tessuti periferici. La deprivazione estrogenica mediante inibizione dell’aromatasi costituisce un trattamento efficace e selettivo per il carcinoma mammario ormone-dipendente nelle donne in postmenopausa. Nelle donne in postmenopausa, Exemestane Accord Healthcare per via orale ha ridotto significativamente le concentrazioni sieriche di estrogeno a partire dalla dose di 5 mg, raggiungendo una soppressione massima (>90%) con dosi di 10-25 mg. Nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario trattate con una dose di 25 mg al giorno, l’intera attività aromatasica corporea è stata ridotta del 98%.
Exemestane Accord Healthcare non possiede alcuna attività progestinica o estrogenica. Soprattutto a dosi elevate è stata osservata una lieve attività androgenica, probabilmente dovuta al 17-idroderivato. Nel corso di studi condotti con dosi giornaliere multiple, Exemestane Accord Healthcare non ha dimostrato effetti rilevabili sulla biosintesi surrenalica di cortisolo o aldosterone, misurata prima e dopo lo stimolo con ACTH, dimostrando così la sua selettività per quanto riguarda gli altri enzimi coinvolti nella sintesi degli steroidi.
Pertanto, la terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi non è necessaria. Un leggero aumento non dose-dipendente nei livelli sierici di LH e FSH è stato osservato anche a basse dosi: tuttavia, questo effetto è atteso, vista la classe farmacologica d’appartenenza, ed è probabilmente il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni, che stimolano la secrezione ipofisaria di gonadotropine anche nelle donne in postmenopausa.
Trattamento adiuvante del carcinoma mammario precoce
In uno studio multicentrico, randomizzato e in doppio cieco, condotto su 4724 pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario primitivo positivo ai recettori per gli estrogeni o con stato recettoriale non noto, le pazienti libere da malattia dopo una terapia adiuvante con tamoxifene di 2 o 3 anni sono state randomizzate al trattamento con Exemestane Accord Healthcare (25 mg/die) o tamoxifene (20 o 30 mg/die) per un periodo di 3 o 2 anni, in modo da arrivare a un totale di 5 anni di terapia ormonale.
Dopo una terapia della durata mediana di circa 30 mesi e un follow-up mediano di circa 52 mesi, i risultati hanno dimostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2 o 3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è stato associato a un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della sopravvivenza senza malattia rispetto alla continuazione della terapia con tamoxifene. L’analisi ha dimostrato che nel periodo di studio sottoposto a osservazione, Exemestane Accord Healthcare ha ridotto del 24% il rischio di recidiva di carcinoma mammario rispetto al tamoxifene (hazard ratio: 0,76; p=0,00015). Sembra che l’effetto benefico dell’exemestane rispetto al tamoxifene per quanto riguarda la sopravvivenza senza malattia non dipenda dallo stato linfonodale o dalla precedente chemioterapia.
Exemestane Accord Healthcare ha ridotto significativamente anche il rischio di carcinoma mammario controlaterale (hazard ratio: 0,57, p=0,04158).
Nell’intera popolazione di studio è stato osservato per l’exemestane un miglioramento tendenziale della sopravvivenza complessiva (222 morti) rispetto al tamoxifene (262 morti), con una hazard ratio di 0,85 (test log-rank: p = 0,07362), che rappresenta una riduzione del 15% del rischio di morte in favore dell’exemestane. Rispetto al tamoxifene, è stata osservata per l’exemestane una riduzione statisticamente significativa del 23% del rischio di morte (hazard ratio per la sopravvivenza complessiva di 0,77; test del chi quadrato di Wald: p = 0,0069) dopo correzione per i fattori prognostici prespecificati (cioè stato ER, stato linfonodale, precedente chemioterapia, uso di HRT e uso di bifosfonati).
Nella tabella seguente sono riassunti i principali risultati di efficacia in tutte le pazienti (popolazione intention to treat) e nelle pazienti con positività ai recettori per gli estrogeni.
| Endpoint | Exemestane | Tamoxifene | Hazard Ratio (IC 95%) | Valore p* |
| Popolazione | Eventi/N (%) | Eventi/N (%) |
| Sopravvivenza libera da malattia a |
| Tutte le pazienti | 354 /2352 (15,1%) | 453 /2372 (19,1%) | 0,76 (0,67-0,88) | 0,00015 |
| Pazienti ER+ | 289 /2023 (14,3%) | 370 /2021 (18,3%) | 0,75 (0,65-0,88) | 0,00030 |
| Carcinoma mammario controlaterale |
| Tutte le pazienti | 20 /2352 (0,9%) | 35 /2372 (1,5%) | 0,57 (0,33-0,99) | 0,04158 |
| Pazienti ER+ | 18 /2023 (0,9%) | 33 /2021 (1,6%) | 0,54 (0,30-0,95) | 0,03048 |
| Sopravvivenza libera da carcinoma mammariob |
| Tutte le pazienti | 289 /2352 (12,3%) | 373 /2372 (15,7%) | 0,76 (0,65-0,89) | 0,00041 |
| Pazienti ER+ | 232 /2023 (11,5%) | 305 /2021 (15,1%) | 0,73 (0,62-0,87) | 0,00038 |
| Sopravvivenza libera da metastasi c |
| Tutte le pazienti | 248 /2352 (10,5%) | 297 /2372 (12,5%) | 0,83 (0,70-0,98) | 0,02621 |
| Pazienti ER+ | 194 /2023 (9,6%) | 242 /2021 (12,0%) | 0,78 (0,65-0,95) | 0,01123 |
| Sopravvivenza complessiva d |
| Tutte le pazienti | 222 /2352 (9,4%) | 262 /2372 (11,0%) | 0,85 (0,71-1,02) | 0,07362 |
| Pazienti ER+ | 178 /2023 (8.8%) | 211 /2021 (10,4%) | 0,84 (0,68-1,02) | 0,07569 |
* Test log-rank; pazienti ER+ = pazienti con positività ai recettori per gli estrogeni.
a La sopravvivenza libera da malattia è definita come la prima manifestazione di recidiva locale o metastasi, carcinoma mammario controlaterale o morte per qualsiasi causa.
a La sopravvivenza libera da carcinoma mammario è definita come la prima manifestazione di recidiva locale o metastasi, carcinoma mammario controlaterale o morte per carcinoma mammario.
c La sopravvivenza libera da metastasi è definita come la prima manifestazione di morte per metastasi o per carcinoma mammario.
d La sopravvivenza complessiva è definita come l’insorgenza di morte per qualsiasi causa.
Nell’analisi aggiuntiva per il sottogruppo di pazienti con stato dei recettori per gli estrogeni positivo o sconosciuto, l’hazard ratio non corretta per la sopravvivenza complessiva è stata pari a 0,83 (test log-rank: p = 0,04250), che rappresenta una riduzione del rischio di morte del 17% significativa dal punto di vista clinico e statistico.
I risultati di un sottostudio con valutazione ossea hanno dimostrato che le donne trattate con Exemestane Accord Healthcare dopo 2 o 3 anni di terapia con tamoxifene hanno manifestato una riduzione moderata della densità minerale ossea. Nello studio complessivo, l’incidenza di fratture correlate al trattamento valutata nel corso di un periodo di trattamento di 30 mesi è stata più elevata nelle pazienti trattate con Exemestane Accord Healthcare che in quelle trattate con tamoxifene (rispettivamente 4,5% e 3,3%, p=0,038).
I risultati di un sottostudio sull’endometrio indicano che dopo 2 anni di trattamento è stata osservata una riduzione mediana del 33% dello spessore endometriale nelle pazienti trattate con Exemestane Accord Healthcare rispetto all’assenza di variazioni osservata nelle pazienti trattate con tamoxifene. L’ispessimento endometriale riportato all’inizio del trattamento in studio è regredito fino ad una situazione normale (< 5 mm) per il 54% delle pazienti trattate con Exemestane Accord Healthcare.
Trattamento del carcinoma mammario in stadio avanzato
In uno studio clinico randomizzato controllato con revisione paritaria, è stato dimostrato che Exemestane Accord Healthcare alla dose quotidiana di 25 mg ha ottenuto un prolungamento statisticamente significativo di sopravvivenza, tempo alla progressione e tempo al fallimento della terapia, rispetto a un trattamento ormonale standard con megestrolo acetato, in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario in stadio avanzato che avevano presentato progressione dopo o durante il trattamento con tamoxifene, sia come terapia adiuvante sia come trattamento di prima linea della malattia in stadio avanzato.
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Assorbimento
A seguito della somministrazione orale di Exemestane Accord Healthcare compresse, l’exemestane viene assorbito rapidamente. La frazione di dose assorbita attraverso il tratto gastrointestinale è alta. La biodisponibilità assoluta nell’uomo è sconosciuta, nonostante si pensi che venga limitata da un elevato effetto di primo passaggio epatico. Un effetto simile ha prodotto nel ratto e nel cane una biodisponibilità assoluta del 5%. Dopo una dose singola di 25 mg si raggiungono livelli plasmatici massimi di 18 ng/ml dopo 2 ore. La concomitante assunzione di alimenti aumenta la biodisponibilità del 40%.
Distribuzione
Il volume di distribuzione dell’exemestane, non corretto per la biodisponibilità orale, è di circa 20 000 l. La cinetica è lineare e l’emivita terminale di eliminazione è di 24 h. Il legame alle proteine plasmatiche è del 90% e non dipende dalla concentrazione. L’exemestane e i suoi metaboliti non si legano agli eritrociti.
L’exemestane non si accumula in modo inaspettato dopo somministrazione ripetuta.
Metabolismo ed escrezione
L’exemestane è metabolizzato mediante ossidazione del gruppo metilenico in posizione 6 ad opera dell’isoenzima CYP3A4 e/o tramite riduzione del gruppo 17-cheto ad opera dell’aldochetoreduttasi, seguita da coniugazione. La clearance dell’exemestane, non corretta per la biodisponibilità orale, è di circa 500 l/ora.
I metaboliti sono inattivi o meno attivi del farmaco originario nell’inibire l’aromatasi.
La quantità di farmaco immodificato escreto con le urine è l’1% della dose. Nelle feci e nelle urine, sono stati eliminati in una settimana quantitativi uguali (40%) di exemestane radiomarcato con 14C.
Popolazioni particolari di pazienti
Età: non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra esposizione sistemica a Exemestane Accord Healthcare ed età delle pazienti.
Insufficienza renale
In pazienti con insufficienza renale grave (CLcr < 30 ml/min), l’esposizione sistemica all’exemestane è stata 2 volte superiore a quella riscontrata nelle volontarie sane.
In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Insufficienza epatica
In pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave, l’esposizione all’exemestane è 2-3 volte più elevata rispetto a quella riscontrata nelle volontarie sane. In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Studi di tossicologia: gli effetti osservati negli studi di tossicità cronica nel ratto e nel cane, come per esempio quelli sugli organi della riproduzione e sugli organi accessori, sono in genere attribuibili all’attività farmacologica dell’exemestane. Altri effetti tossicologici (su fegato, reni o sistema nervoso centrale) sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizione massima nell’uomo, indicando scarsa rilevanza per l’uso clinico.
Mutagenicità: l’exemestane non è stato genotossico nei batteri (test di Ames), nelle cellule V79 di criceti cinesi, negli epatociti di ratto e nel test nel micronucleo nel topo. Nonostante l’exemestane abbia mostrato un effetto clastogeno nei linfociti in vitro, esso non è stato clastogeno in due studi in vivo.
Tossicità riproduttiva: l’exemestane è risultato embriotossico nel ratto e nel coniglio a livelli di esposizione sistemica simili a quelli ottenuti nell’uomo alla dose di 25 mg/die. Non c’è stata evidenza di teratogenicità.
Cancerogenicità: in uno studio di cancerogenicità di due anni in ratti femmine non sono stati osservati tumori correlati al trattamento. Nei ratti maschi, lo studio è stato terminato la settimana 92 a causa di morte precoce dovuta a nefropatia. In uno studio di cancerogenicità di due anni nel topo, è stato osservato un aumento dell’incidenza di neoplasmi epatici in entrambi i sessi in seguito a somministrazione di dosi medie ed elevate (150 e 450 mg/kg/die). Si ritiene che l’effetto sia correlato all’induzione di enzimi microsomiali epatici, un effetto osservato nel topo ma non negli studi clinici. Nei topi maschi è stato osservato anche un aumento dell’incidenza di adenomi tubulari renali in seguito alla somministrazione della dose elevata 450 mg/kg/die). Questa variazione è considerata specifica di specie e sesso e si è manifestata a dosi che corrispondono a un’esposizione 63 volte più elevata di quella prodotta nell’uomo alla dose terapeutica. Nessuno di questi effetti osservati viene considerato clinicamente rilevante per il trattamento di pazienti con exemestane.
Nucleo della compressa:
Mannitolo
Cellulosa microcristallina
Crospovidone
Amido di sodio glicolato (tipo A)
Ipromellosa E5
Polisorbato 80
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
Ipromellosa 6cp (E464)
Macrogol 400
Titanio biossido (E171)
Non pertinente.
30 mesi.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Exemestane Accord Healthcare 25 mg compresse è confezionato in blister bianchi opachi di PVC/PVdC-alluminio.
Confezioni:
15, 20, 28, 30, 90, 98, 100 e 120 compresse in blister
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Accord Healthcare Limited - Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF - Regno Unito
âE.£25 mg compresse rivestite con filmâE.�, 15 compresse in blister PVC/PVDC/AL, AIC n.: 040900019/M
âE.£25 mg compresse rivestite con filmâE.�, 20 compresse in blister PVC/PVDC/AL, AIC n.: 040900021/M
âE.£25 mg compresse rivestite con filmâE.�, 28 compresse in blister PVC/PVDC/AL, AIC n.: 040900033/M
âE.£25 mg compresse rivestite con filmâE.�, 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL, AIC n.: 040900045/M
âE.£25 mg compresse rivestite con filmâE.�, 90 compresse in blister PVC/PVDC/AL, AIC n.: 040900058/M
âE.£25 mg compresse rivestite con filmâE.�, 98 compresse in blister PVC/PVDC/AL, AIC n.: 040900060/M
âE.£25 mg compresse rivestite con filmâE.�, 100 compresse in blister PVC/PVDC/AL, AIC n.: 040900072/M
âE.£25 mg compresse rivestite con filmâE.�, 120 compresse in blister PVC/PVDC/AL, AIC n.: 040900084/M
Giugno 2011