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EXTROPLEX 1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di anastrozolo.
Eccipienti: ogni compressa contiene 65 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film bianca, rotonda, del diametro di circa 6,6 mm.
Trattamento del carcinoma della mammella in fase avanzata in donne in postmenopausa.
L’efficacia di anastrozolo non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori per gli estrogeni negativi a meno che non avessero precedentemente avuto una risposta clinica positiva a tamoxifene.
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Adulti compresi gli anziani:
Una compressa rivestita con film (1 mg) da assumere per via orale una volta al giorno.
Bambini: l’uso nei bambini è sconsigliato.
In caso di compromissione della funzione renale da lieve a moderata non sono necessari aggiustamenti della dose.
In caso di lieve compromissione della funzione epatica non sono necessari aggiustamenti della dose.
L’uso di anastrozolo è controindicato in:
- periodo di premenopausa;
- donne in gravidanza e in allattamento;
- pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 20 ml/min);
- malattie epatiche moderate o gravi;
- non devono essere somministrate terapie a base di estrogeni in concomitanza con EXTROPLEX poiché ne contrasterebbero l’azione farmacologica.
- terapia concomitante con tamoxifene (vedere il paragrafo 4.5).
- pazienti con ipersensibilità nota all’anastrozolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti riportati nel paragrafo 6.1.
L’uso di anastrozolo non è raccomandato nei bambini poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questo gruppo di pazienti.
La comparsa della menopausa deve essere accertata biochimicamente se lo stato ormonale della paziente non può essere accertato con metodi clinici.
Non ci sono dati che supportino la sicurezza d’impiego di anastrozolo nelle pazienti con compromissione epatica moderata o grave e nelle pazienti affette da compromissione della funzione renale grave (con clearance della creatinina < 20 ml/min).
Le donne con osteoporosi o ad alto rischio di tale patologia devono essere sottoposte alla valutazione della densità minerale ossea mediante densitometria ossea quale ad esempio la scansione DEXA, all’inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari. Il trattamento o la profilassi per l’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente.
Non ci sono dati disponibili sulla somministrazione concomitante di anastrozolo con gli analoghi dell’LHRH; pertanto, l’uso di questa associazione deve essere limitata agli studi clinici.
Poiché l’anastrozolo abbassa i livelli circolanti di estrogeno, esso può causare una riduzione della densità minerale ossea. Al momento non sono disponibili dati adeguati che dimostrino l’effetto dei bifosfonati sulla diminuzione della densità minerale ossea causata dall’anastrozolo o la loro utilità quando usati come misura preventiva.
Le terapie a base di estrogeni non devono essere somministrate in concomitanza ad EXTROPLEX poiché ne contrasterebbero l’azione farmacologica.
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come l’intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
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L’anastrozolo inibisce in vitro il citocromo P450 1A2, 2C8/9 e 3A4, ma uno studio di interazione clinica con il warfarin ha mostrato che l’anastrozolo, alla dose di 1 mg, non inibisce significativamente il metabolismo di sostanze che sono metabolizzate dal citocromo P450.
Non sono state identificate interazioni clinicamente significative tra anastrozolo e bifosfonati.
Il tamoxifene non deve essere somministrato in concomitanza con anastrozolo in quanto può diminuirne l’azione farmacologica (vedere il paragrafo 4.3).
Gravidanza
L’anastrozolo è controindicato nelle donne in gravidanza e che allattano (vedere il paragrafo 4.3).
Non vi sono dati sull’uso di anastrozolo in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per la donna non è conosciuto. Anastrozolo è controindicato nelle donne in gravidanza.
Allattamento
Non è noto se l’anastrozolo venga escreto nel latte materno.
L’anastrozolo è controindicato nelle donne che allattano.
È improbabile che anastrozolo influisca sulla capacità della paziente di reagire con rapidità. Tuttavia, se con l'uso di anastrozolo si verificano astenia e sonnolenza, le pazienti non devono guidare veicoli o intraprendere lavori pericolosi se tali sintomi persistono.
| Molto comuni (≥1/10) | Patologie vascolari | Vampate di calore, principalmente di natura lieve o moderata |
| Comuni (≥1/100, <1/10) | Patologie sistemiche | Astenia, principalmente di natura lieve o moderata |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore/rigidità articolari, principalmente di natura lieve o moderata |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Secchezza vaginale, principalmente di natura lieve o moderata |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Assottigliamento dei capelli, principalmente di natura lieve o moderata. Eruzione cutanea, principalmente di natura lieve o moderata |
| Patologie gastrointestinali | Nausea, principalmente di natura lieve o moderata. Diarrea, principalmente di natura lieve o moderata. |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, principalmente di natura lieve o moderata. Sindrome del tunnel carpale |
| Patologie epatobiliari | Aumenti della fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi |
| Non comuni (≥1/1000, <1/100) | Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | * Sanguinamento vaginale, principalmente di natura lieve o moderata |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia, principalmente di natura lieve o moderata. Ipercolesterolemia, principalmente di natura lieve o moderata |
| Patologie gastrointestinali | Vomito, principalmente di natura lieve o moderata |
| Patologie del sistema nervoso | Sonnolenza, principalmente di natura lieve o moderata |
| Patologie epatobiliari | Aumenti delle gamma GT e della bilirubina. Epatite |
| Molto rari (<1/10,000) | Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson. Reazioni allergiche incluso angioedema, orticaria e anafilassi |
* Sanguinamento vaginale è stato riportato non comunemente soprattutto in pazienti con carcinoma della mammella in fase avanzata durante le prime settimane dopo aver cambiato la terapia ormonale in atto con il trattamento con anastrozolo. Se il sanguinamento persiste, la paziente deve essere sottoposta ad ulteriori valutazioni.
Poiché l’anastrozolo abbassa i livelli circolanti di estrogeno, esso può causare una riduzione della densità minerale ossea, esponendo alcune pazienti ad un più elevato rischio di fratture (vedere il paragrafo 4.4).
A causa delle azioni farmacologiche dell’anastrozolo, possono comparire vampate di calore, secchezza vaginale e assottigliamento dei capelli. Durante l’uso di anastrozolo possono comparire disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito e diarrea), astenia, rigidità/dolore articolari, sonnolenza, cefalea e lievi eruzioni cutanee, incluse rare forme di disturbi delle mucose e del derma, come eritema multiforme e sindrome di Stevens-Johnson.
La seguente tabella presenta la frequenza degli effetti indesiderati precedentemente specificati nello studio ATAC, segnalati in pazienti trattati durante lo studio e fino a 14 giorni dopo l’interruzione della terapia, indipendentemente dalla causalità.
| Effetti Indesiderati | Anastrozolo (N=3092) | Tamoxifene (N=3094) |
| Vampate di Calore | 1104 (35.7%) | 1264 (40.9%) |
| Rigidità/Dolore Articolare | 1100 (35.6%) | 911 (29.4%) |
| Disturbi dell’umore | 597 (19.3%) | 554 (17.9%) |
| Affaticamento/Astenia | 575 (18.6%) | 544 (17.6%) |
| Nausea e Vomito | 393 (12.7%) | 384 (12.4%) |
| Fratture | 315 (10.2%) | 209 (6.8%) |
| Fratture della Colonna Vertebrale, Anca o Polso/di Colles | 133 (4.3%) | 91 (2.9%) |
| Fratture del Polso/di Colles | 67 (2.2%) | 50 (1.6%) |
| Fratture della Colonna Vertebrale | 43 (1.4%) | 22 (0.7%) |
| Frattura dell’anca | 28 (0.9%) | 26 (0.8%) |
| Cataratta | 182 (5.9%) | 213 (6.9%) |
| Sanguinamento Vaginale | 167 (5.4%) | 317 (10.2%) |
| Patologie Ischemiche Cardiovascolari | 127 (4.1%) | 104 (3.4%) |
| Angina Pectoris | 71 (2.3%) | 51 (1.6%) |
| Infarto Miocardico | 37 (1.2%) | 34 (1.1%) |
| Patologie Coronariche | 25 (0.8%) | 23 (0.7%) |
| Ischemia Miocardica | 22 (0.7%) | 14 (0.5%) |
| Perdite Vaginali | 109 (3.5%) | 408 (13.2%) |
| Qualsiasi evento Tromboembolico Venoso | 87 (2.8%) | 140 (4.5%) |
| Eventi Tromboembolici Venosi Profondi inclusa l’embolia Polmonare | 48 (1.6%) | 74 (2.4%) |
| Eventi Ischemici Cerebrovascolari | 62 (2.0%) | 88 (2.8%) |
| Carcinoma dell’endometrio | 4 (0.2%) | 13 (0.6%) |
Nei gruppi trattati con anastrozolo e con tamoxifene sono state osservate incidenze di fratture rispettivamente del 22 per 1000 pazienti-anno e del 15 per 1000 pazienti-anno, dopo un follow-up mediano di 68 mesi.
La frequenza di fratture osservata con l’anastrozolo è simile a quella riportata nella popolazione in postmenopausa di età confrontabile. Non è stato chiarito se le frequenze di fratture e di osteoporosi osservate nello studio ATAC in pazienti in trattamento con anastrozolo riflettano un effetto protettivo del tamoxifene o un effetto specifico dell’anastrozolo o entrambi.
L’incidenza di osteoporosi è stata del 10,5% in pazienti trattate con anastrozolo e del 7,3% in pazienti trattate con tamoxifene.
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L’esperienza clinica di sovradosaggio con anastrozolo è limitata.
Negli studi sull’animale, anastrozolo ha dimostrato bassa tossicità acuta.
Gli studi clinici sono stati condotti con varie dosi di anastrozolo, fino a 60 mg in dose singola nei volontari maschi sani e fino a 10 mg al giorno nelle donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in fase avanzata; questi dosaggi sono stati ben tollerati. Non è stata stabilita la dose singola di anastrozolo che provoca sintomi tali da porre il soggetto in pericolo di vita.
Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. L’assorbimento può essere prevenuto con lavanda gastrica seguita da somministrazione di carbone attivo (adsorbente) o con il solo carbone attivo.
Nel trattamento del sovradosaggio, deve anche essere presa in considerazione la possibilità che siano stati assunti diversi farmaci simultaneamente. Se il paziente è cosciente, si raccomanda di indurre il vomito.
La dialisi può essere d’aiuto per l’eliminazione del farmaco già assorbito, poiché l’anastrozolo non si lega altamente alle proteine plasmatiche.
Sono raccomandate misure di supporto generali, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali ed una attenta osservazione del paziente.
Categoria farmacoterapeutica: inibitori enzimatici. Codice ATC: L02BG03.
L’anastrozolo è un inibitore non steroideo dell’aromatasi potente e altamente selettivo. Nelle donne in post-menopausa, l’estradiolo viene prodotto principalmente a seguito della conversione dell’androstenedione in estrone mediante il complesso dell’enzima aromatasi presente nei tessuti periferici. L’estrone viene poi successivamente convertito in estradiolo.
È stato dimostrato che la riduzione dei livelli di estradiolo circolanti determina un effetto benefico nelle donne affette da carcinoma della mammella. Nelle donne in post-menopausa, anastrozolo alla dose giornaliera di 1 mg ha determinato una soppressione dei livelli di estradiolo superiore all’80%.
L’anastrozolo non possiede attività progestinica, androgenica o estrogenica.
Dosi giornaliere regolari di anastrozolo fino a 10 mg non hanno dimostrato alcun effetto sulla secrezione di cortisolo o di aldosterone, misurati prima o dopo test standard di stimolazione con ACTH. Pertanto non è necessaria la somministrazione aggiuntiva di corticosteroidi.
In un ampio studio di fase III condotto in 9.366 donne in post-menopausa con carcinoma invasivo della mammella allo stadio precoce, il trattamento adiuvante con anastrozolo continuato per 5 anni dopo intervento chirurgico ha dimostrato superiorità statistica rispetto a tamoxifene in relazione al tempo di sopravvivenza libero da malattia. Questo vantaggio a favore dell’anastrozolo rispetto al tamoxifene è stato più pronunciato in pazienti con tumori con recettori ormonali positivi.
L’anastrozolo è risultato significativamente superiore al tamoxifene nel tempo alla recidiva. La differenza è stata di dimensione ancora maggiore di quella osservata nella sopravvivenza libera da malattia sia nella popolazione “intention to treat” (ITT) sia nella popolazione con recettori ormonali positivi.
L’anastrozolo è risultato significativamente superiore al tamoxifene in termini di tempo alla ricomparsa della recidiva a distanza. Si è potuto individuare un trend numerico a favore dell’anastrozolo anche per il tempo di sopravvivenza libero da malattia a distanza.
L’incidenza di carcinoma alla mammella controlaterale è risultata significativamente ridotta per l’anastrozolo rispetto al braccio trattato con tamoxifene.
Dopo 5 anni di terapia, l’anastrozolo è efficace almeno quanto il tamoxifene in termini di sopravvivenza complessiva. Tuttavia, a causa della bassa frequenza di decessi, è necessario un ulteriore follow-up per definire con maggior precisione la sopravvivenza a lungo termine con l’anastrozolo rispetto al tamoxifene. Con un follow-up mediano di 68 mesi, le pazienti dello studio ATAC non sono state seguite per un tempo sufficiente dopo i 5 anni di trattamento, per consentire un confronto degli effetti a lungo termine post-trattamento dell’anastrozolo rispetto al tamoxifene.
| Sommario degli endpoints dello studio ATAC: analisi al completamento dei 5 anni di trattamento |
| Endpoints di efficacia | Numero di eventi (frequenza) |
| Popolazione “intention to treat” | Recettori ormonali positivi |
| anastrozolo (N=3125) | tamoxifene (N=3116) | anastrozolo (N=2618) | tamoxifene (N=2598) |
| Sopravvivenza libera da malattiaa | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) |
| Rapporto di rischio | 0,87 | 0,83 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,78 a 0,97 | 0,73 a 0,94 |
| Livello di significatività (p-value) | 0,0127 | 0,0049 |
| Sopravvivenza libera da malattia a distanzab | 500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) |
| Rapporto di rischio | 0.94 | 0,93 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,83 a 1,06 | 0,80 a 1,07 |
| Livello di significatività (p-value) | 0,2850 | 0,2838 |
| Tempo alla recidivac | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) |
| Rapporto di rischio | 0,79 | 0,74 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,70 a 0,90 | 0,64 a 0,87 |
| Livello di significatività (p-value) | 0,0005 | 0,0002 |
| Tempo alla recidiva a distanzad | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) |
| Rapporto di rischio | 0,86 | 0,84 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,74 a 0,99 | 0,70 a 1,00 |
| Livello di significatività (p-value) | 0,0427 | 0,0559 |
| Carcinoma della mammella controlaterale | 35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) |
| Odds ratio | 0,59 | 0,47 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,39 a 0,89 | 0,30 a 0,76 |
| Livello di significatività (p-value) | 0,0131 | 0,0018 |
| Sopravvivenza complessiva e | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) |
| Rapporto di rischio | 0,97 | 0,97 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,85 a 1,12 | 0,83 a 1,14 |
| Livello di significatività (p-value) | 0,7142 | 0,7339 |
a.“Sopravvivenza libera da malattia” include tutti gli eventi di recidiva ed è definito come la prima comparsa di recidiva loco-regionale, nuovo cancro della mammella controlaterale, recidiva a distanza o decesso (per qualunque causa).
b.“Sopravvivenza libera da malattia a distanza” è definita come la prima comparsa di recidiva a distanza o decesso (per qualunque causa).
c.“Tempo alla recidiva” è definito come la prima comparsa di recidiva loco-regionale, nuovo carcinoma della mammella controlaterale, recidiva a distanza o decesso per carcinoma mammario.
d.“Tempo alla recidiva a distanza” è definito come prima comparsa di recidiva a distanza o decesso per carcinoma mammario.
e.Numero (%) di pazienti decedute.
Come per tutte le decisioni di trattamento, le donne con cancro della mammella e il loro medico devono valutare i relativi rischi e i benefici del trattamento.
Quando anastrozolo e tamoxifene sono stati cosomministrati, l’efficacia e la sicurezza sono risultate simili a quelle osservate con tamoxifene da solo, indipendentemente dallo stato recettoriale ormonale. L’esatto meccanismo di questo effetto non è ancora chiaro. Non si ritiene che sia dovuto a una riduzione del grado di soppressione dell’estradiolo da parte di anastrozolo.
Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase iniziale nelle pazienti in trattamento adiuvante con tamoxifene
In uno studio di fase III (ABCSG 8) condotto su 2.579 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase iniziale con recettori ormonali positivi che hanno subito intervento chirurgico con o senza radioterapia, ma senza chemioterapia, il passaggio ad anastrozolo dopo due anni di trattamento adiuvante con tamoxifene ha comportato una sopravvivenza libera da malattia statisticamente superiore rispetto alla continuazione del trattamento con tamoxifene, dopo un follow-up mediano di 24 mesi.
Il tempo alla recidiva in qualsiasi sede, il tempo di recidiva locale o a distanza e il tempo di recidiva a distanza hanno confermato un vantaggio statisticamente significativo per anastrozolo, sovrapponibile ai risultati della sopravvivenza libera da malattia. L’incidenza di carcinoma controlaterale alla mammella è stata molto bassa nei due gruppi di trattamento con un vantaggio numerico per anastrozolo. La sopravvivenza complessiva è stata simile nei due gruppi di trattamento.
| Endpoint dello studio ABCSG 8 e riassunto dei risultati |
| Endpoint di efficacia | Numero di eventi (frequenza) |
| | Anastrozolo (N=1297) | Tamoxifene (N=1282) |
| Sopravvivenza libera da malattia | 65 (5,0) | 93 (7,3) |
| Rapporto di rischio | 0,67 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,49 a 0,92 |
| Livello di significatività (p-value) | 0,014 |
| Tempo alla recidiva in qualsiasi sede | 36 (2,8) | 66 (5,1) |
| Rapporto di rischio | 0,53 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,35 a 0,79 |
| Livello di significatività (p-value) | 0,002 |
| Tempo alla recidiva locale o a distanza | 29 (2,2) | 51 (4,0) |
| Rapporto di rischio | 0,55 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,35 a 0,87 |
| Livello di significatività (p-value) | 0,011 |
| Tempo alla recidiva a distanza | 22 (1,7) | 41(3,2) |
| Rapporto di rischio | 0,52 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,31 a 0,88 |
| Livello di significatività (p-value) | 0,015 |
| Nuovo cancro controlaterale alla mammella | 7 (0,5) | 15 (1,2) |
| Odds ratio | 0,46 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,19 a 1,13 |
| Livello di significatività (p-value) | 0,090 |
| Sopravvivenza complessiva | 43(3,3) | 45 (3,5) |
| Rapporto di rischio | 0,96 |
| Intervallo di confidenza bilaterale al 95% | 0,63 a 1,46 |
| Livello di significatività (p-value) | 0,840 |
In generale, anastrozolo è stato ben tollerato. I seguenti effetti avversi sono stati riportati indipendentemente dalla causalità: le pazienti trattate con anastrozolo hanno subito una riduzione di vampate di calore, sanguinamento vaginale, perdite vaginali, carcinoma all’endometrio, eventi tromboembolici venosi ed eventi cerebrovascolari rispetto alle pazienti del braccio trattato con tamoxifene. Tuttavia le pazienti trattate con anastrozolo hanno avuto una maggiore incidenza di patologie articolari (incluse artrite, artrosi e artralgia) e di fratture. Nel corso di un follow up di 68 mesi, è stato osservato un tasso di frattura di 22 su 1.000 pazienti l’anno nel gruppo trattato con anastrozolo e di 15 su 1.000 pazienti l’anno nel gruppo trattato con tamoxifene. Il tasso di fratture per anastrozolo è rimasto nell’ampio range dei tassi di fratture riportati nella popolazione in periodo postmenopausale per gruppi di età.
La combinazione di anastrozolo e tamoxifene non ha dimostrato alcun beneficio terapeutico rispetto al tamoxifene in monoterapia sia nell’intera popolazione che nelle pazienti con recettori ormonali positivi. Il braccio dello studio trattato con il trattamento in combinazione è stato interrotto.
Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase iniziale nelle pazienti in trattamento adiuvante con tamoxifene
Uno studio di fase III, ABCSG 8, è stato condotto su 2.579 donne in periodo postmenopausale con carcinoma mammario in fase iniziale positivo per il recettore ormonale, che avevano ricevuto trattamento adiuvante con tamoxifene. Le pazienti che sono passate all’anastrozolo hanno dimostrato risultati superiori nella sopravvivenza libera da malattia rispetto alla continuazione del trattamento con tamoxifene.
Il tempo di qualunque recidiva della malattia, il tempo di recidiva locale o a distanza e il tempo di recidiva a distanza hanno confermato un vantaggio statisticamente significativo di anastrozolo, sovrapponibile ai risultati della sopravvivenza libera da malattia.
L’incidenza di cancro controlaterale della mammella è stata molto bassa nei due gruppi di trattamento con un vantaggio numerico per le pazienti trattate con anastrozolo. La sopravvivenza generale è stata simile nei due gruppi di trattamento.
Due ulteriori studi simili condotti con anastrozolo (GABG/ARNO 95 e ITA), nonché un’analisi combinata degli studi ABCSG 8 e GABG/ARNO 95, hanno supportato questi risultati.
Il profilo di sicurezza di anastrozolo ottenuto in questi 3 studi è stato coerente con il profilo di sicurezza noto dimostrato nelle donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase iniziale positivo per il recettore ormonale.
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La farmacocinetica dell’anastrozolo è indipendente dall’età nelle donne in post-menopausa. La farmacocinetica non è stata studiata nei bambini.
Assorbimento
L’assorbimento di anastrozolo, principio attivo di EXTROPLEX, è rapido. Le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono generalmente entro due ore dalla somministrazione a digiuno. Anastrozolo è eliminato lentamente con un’emivita plasmatica di 40-50 ore. Il cibo diminuisce lievemente la velocità ma non l’entità dell’assorbimento. Si ritiene che tale lieve variazione della velocità di assorbimento non determini un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario durante la somministrazione una volta al giorno delle compresse di EXTROPLEX. Dopo 7 giorni, le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo raggiunte sono il 90-95% della concentrazione allo stato stazionario. Non c’è evidenza di tempo o dose-dipendenza dei parametri farmacocinetici di anastrozolo.
Distribuzione
La farmacocinetica dell’anastrozolo è indipendente dall’età nelle donne in post-menopausa.
La farmacocinetica non è stata studiata nei bambini.
Anastrozolo si lega alle proteine plasmatiche per il 40%.
Metabolismo
Anastrozolo è ampiamente metabolizzato nelle donne in post-menopausa: meno del 10% della dose è escreta in forma immodificata nelle urine entro 72 ore dall’assunzione. Il metabolismo di anastrozolo si verifica mediante N-dealchilazione, ossidrilazione e glucuronidazione. I metaboliti vengono escreti principalmente tramite le urine. Il triazolo, il principale metabolita di anastrozolo presente nel plasma, non inibisce l’enzima aromatasi.
Nei volontari affetti da cirrosi epatica stabile o da compromissione renale la clearance plasmatica dopo una dose orale di anastrozolo è rimasta nell’intervallo osservato nei volontari sani.
Tossicità acuta
In studi di tossicità acuta nei roditori, la dose letale mediana di anastrozolo è stata maggiore di 100 mg/kg/die per via orale e maggiore di 50 mg/kg/die per via intraperitoneale. In uno studio di tossicità acuta nel cane, la dose letale mediana è stata maggiore di 45 mg/kg/die per via orale.
Tossicità cronica
Studi di tossicità a dosi multiple sono stati effettuati nel ratto e nel cane. In tali studi non sono state stabilite dosi di anastrozolo prive di effetti, ma quegli effetti che sono stati osservati a basse dosi (1 mg/kg/die) e a dosi medie (cane 3 mg/kg/die, ratto 5 mg/kg/die) erano correlati alle proprietà farmacologiche o di induzione enzimatica di anastrozolo e non erano accompagnati da significativi cambiamenti tossicologici o degenerativi.
Mutagenesi
Studi di tossicologia genetica con anastrozolo mostrano che la sostanza non è mutagena o clastogena.
Tossicologia riproduttiva
La somministrazione orale di anastrozolo a femmine di ratto ha prodotto un’elevata incidenza di infertilità alla dose di 1 mg/kg/die ed ha aumentato la perdita di pre-impianti alla dose di 0,02 mg/kg/die. Questi effetti sono comparsi a dosi clinicamente rilevanti e non possono essere esclusi nell’uomo. Tali effetti sono correlati alla farmacologia del prodotto e sono risultati completamente reversibili dopo un periodo di sospensione di 5 settimane.
La somministrazione orale di anastrozolo in femmine di ratto e di coniglio gravide non ha causato effetti teratogeni fino a dosi rispettivamente di 1,0 e 0,2 mg/kg/die. Gli effetti osservati (ingrossamento della placenta nei ratti e interruzione della gravidanza nei conigli) sono stati correlati alla farmacologia del prodotto.
La sopravvivenza dei nati da femmine di ratto trattate con anastrozolo a 0,02 mg/kg/die e oltre (dal giorno 17 di gravidanza al giorno 22 post-partum) è risultata compromessa. Questi effetti sono stati correlati agli effetti farmacologici della sostanza sul parto. Non vi sono stati effetti avversi sul comportamento o sulla performance riproduttiva della prole di prima generazione attribuibili al trattamento della madre con anastrozolo.
Carcinogenesi
Uno studio di carcinogenesi a 2 anni nel ratto ha evidenziato un aumento dell’incidenza di neoplasie epatiche e di polipi stromali uterini nelle femmine e di adenomi tiroidei nei maschi, solo ad alte dosi (25 mg/kg/die). Queste alterazioni sono insorte a una dose che corrisponde ad un’esposizione 100 volte superiore a quella che si verifica con le dosi terapeutiche nella specie umana e non sono considerate clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.
Uno studio di carcinogenesi di due anni nel topo ha evidenziato induzione di tumori ovarici benigni e un’alterazione dell’incidenza di neoplasie linforeticolari (un minor numero di sarcomi istiocitici nelle femmine e un maggior numero di decessi dovuti a linfomi). Questi cambiamenti sono considerati essere specie-specifici dell’inibizione aromatasica nel topo e non sono considerati clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.
Nucleo della compressa:
lattosio monoidrato
amido di mais
povidone K-30
cellulosa microcristallina pH 102
sodio amido glicolato tipo A
silice colloidale anidra
magnesio stearato (E572)
talco
Rivestimento della compressa
Ipromellosa 5cp (E464)
Macrogol 400
Titanio diossido (E171)
Talco
Non applicabile.
3 anni.
Il medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blister in PVC/alluminio.
Confezioni da 28 e 30 compresse.
E’ possibile che non tutte le confezioni siamo commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
PROFARMA S.r.l.
Via Farfisa, 18
60021 Camerano (AN), Italy
EXTROPLEX “1 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/Al AIC n. 039094014/M
EXTROPLEX “1 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/Al AIC n. 039094026/M