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FANHDI
Fanhdi è una polvere liofilizzata per soluzione per infusione, che contiene nominalmente 250 U.I., 500 U.I. o 1000 U.I. per fiala di fattore VIII umano della coagulazione del sangue.
Il prodotto contiene approssimativamente 25, 50 o 100 U.I./ml di fattore VIII umano della coagulazione del sangue, dopo ricostituzione con: 10 ml di acqua per iniezione per le confezioni da 250, 500 e 1000 U.I.
L’attività (U.I.) è determinata tramite saggio cromogenico, secondo la Farmacopea Europea.
L’attività specifica di Fanhdi, prima dell’aggiunta di albumina, è ≥ 100 U.I./mg di proteina.
In Fanhdi il fattore VIII:C si presenta in forma di complesso con il fattore Von Willebrand (VWF).
Sono presenti in Fanhdi quantità elevate (non meno di 500 U.I./1000 U.I. FVIII), standardizzate lotto per lotto, di multimeri di fattore Von Willebrand (VWF) a peso molecolare da intermedio ad alto, con attività Von Willebrand misurata col test dell’attività del Cofattore della Ristocetina (RCo).
Non sono evidenziabili (o, se evidenziabili, solo in tracce) proteine alloantigeniche come fibrinogeno, fibronectina, immunoglobuline A e G.
Fiala con prodotto liofilizzato: -
Principio attivo: -
Fattore VIII 250 U.I. 500 U.I. 1000 U.I.
VWF:RCo: ≥ 500 U.I./1000 U.I. FVIII:C
Attività specifica FVIII:C dopo separazione da VWF: 1000 - 3000 U.I./mg di proteina
Proteine totali: ≤ 90 mg
Per gli eccipienti, vedere il punto 6.1.
Polvere e solvente per soluzione per infusione.
Trattamento e prevenzione di episodi emorragici in soggetti con emofilia A (deficit congenito di fattore VIII). Fanhdi può essere usato nel trattamento del deficit acquisito di fattore VIII.
Trattamento degli emofilici A con anticorpi contro il Fattore VIII (inibitori).
Trattamento di soggetti con malattia di Von Willebrand.
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Il trattamento deve essere intrapreso sotto la responsabilità di un medico specializzato nel trattamento dell’emofilia.
Posologia:
Le dosi e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla localizzazione e dall’estensione dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.
Il numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), che sono correlate agli attuali standard OMS per prodotti a base di fattore VIII. L’attività del fattore VIII nel plasma viene espressa o in percentuale (relativamente al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (relativamente a uno Standard Internazionale per il fattore VIII plasmatico).
Una Unità Internazionale (UI) di fattore VIII equivale alla quantità di fattore VIII in 1 ml di plasma umano normale. Il calcolo del dosaggio richiesto di fattore VIII si basa sulla evidenza empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica del fattore VIII del 2,1 ± 0,4% (ad esempio, 0,5 U.I./kg sono necessarie per aumentare di circa l’1% i livelli plasmatici di fattore VIII). La dose necessaria si determina applicando la formula seguente:
| Unità necessarie | = | Peso corporeo (kg) | x | Aumento desiderato di fattore VIII (%) x | 0,5 (U.I./dl) |
La quantità da somministrare e la frequenza delle somministrazioni devono sempre tendere al raggiungimento dell’efficacia clinica nel singolo caso. Nel caso dei seguenti eventi emorragici, l’attività del fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica (in % del normale o UI/dl) nel tempo indicato. La seguente tabella può essere usata per guidare il dosaggio negli episodi emorragici e in chirurgia:
| Grado dell’emorragia. Tipo di procedura chirurgica | Livelli di fattore VIII necessari (%) (UI/dl) | Livelli di fattore VIII necessari (%) (UI/dl) |
| Emorragia | | |
| Emartrosi recente, emorragia intramuscolare o nel cavo orale | 20-40 | Ripetere ogni 12 - 24 ore. Almeno 1 giorno, fino a quando l’episodio emorragico evidenziato dal dolore si è risolto, oppure si ha cicatrizzazione. |
| Emartrosi più estesa, emorragia intramuscolare o ematoma. | 30-60 | Ripetere l’infusione ogni 12 - 24 ore per 3-4 giorni o più, finché non si risolvano il dolore e lo stato acuto di disabilità. |
| Emorragie comportanti pericolo di vita. | 60-100 | Ripetere l’infusione ogni 8 - 24 ore, finché il pericolo non è stato sventato. |
| Chirurgia | | |
| Minore (incluse le estrazioni dentarie) | 30-60 | Ogni 24 ore, almeno 1 giorno, fino alla cicatrizzazione. |
| Maggiore | 80 - 100 (pre- e postoperatorio) | Ripetere l’infusione ogni 8 - 24 ore fino all’adeguata cicatrizzazione della ferita, poi terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere un’attività di fattore VIII da 30 a 60% (UI/dl). |
Durante il corso del trattamento, si consiglia di determinare accuratamente i livelli di fattore VIII, per aggiustare la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni ripetute. Nel caso di interventi chirurgici maggiori, in particolare, è indispensabile un preciso monitoraggio della terapia di sostituzione per mezzo di test della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). I singoli pazienti possono dare risposte diverse per il fattore VIII, raggiungendo differenti livelli di recupero in vivo e mostrando emivite diverse.
Per la profilassi a lungo termine delle emorragie in pazienti con emofilia A grave, le dosi d’uso vanno da 20 a 40 U.I. di fattore VIII per kg di peso corporeo, ad intervalli di 2 - 3 giorni.
In alcuni casi, specialmente nei soggetti più giovani, può essere necessario ridurre gli intervalli tra una dose e l’altra o somministrare dosi più elevate.
I dati provenienti dagli studi clinici sono insufficienti per raccomandare l’uso di Fanhdi nei bambini di età inferiore a 6 anni.
I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII. Se i livelli di attività plasmatica attesi per il fattore VIII non sono raggiunti, o se l’emorragia non è controllata con una dose appropriata, deve essere effettuato un test per determinare se è presente un inibitore del fattore VIII. In pazienti con alti livelli di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e bisognerà considerare altre opzioni terapeutiche. La gestione di tali pazienti va effettuata da medici con esperienza nella cura degli emofilici.
Vedere anche il punto 4.4.
Terapia sostitutiva nella malattia di Von Willebrand
Lo scopo della terapia sostitutiva con Fanhdi nella malattia di Von Willebrand è di aumentare i livelli circolanti dell’attività del Cofattore della Ristocetina e del fattore VIII a più del 50% del normale, al fine di migliorare la funzione emostatica.
Durante il trattamento vanno determinate e monitorate le attività plasmatiche di VWF:RCo, FVIII:Ag, la conta piastrinica ed il tempo di sanguinamento.
Somministrazione:
Sciogliere il preparato come descritto al punto 6.6.
Fanhdi va somministrato per via endovenosa.
Una volta ricostituito col solvente fornito, deve essere usato entro tre ore. Studi di s
tabilità hanno dimostrato che il prodotto può essere somministrato per infusione continua. Fanhdi deve essere somministrato ad una velocità non superiore a 10 ml/minuto.
Ipersensibilità al principio attivo o a qualche eccipiente.
Come per tutti i prodotti endovenosi a base di proteine, sono possibili reazioni di tipo allergico.
Fanhdi contiene tracce di proteine umane diverse da fattore VIII. I pazienti devono essere informati dei primi segni delle reazioni di ipersensibilizzazione, orticaria diffusa, costrizione al torace, sibilo, ipotensione e anafilassi. Se si presentano questi sintomi, i pazienti devono sapere che devono sospendere immediatamente l’uso del prodotto e contattare il loro medico.
In caso di shock, si devono seguire le attuali linee guida per il trattamento dello shock.
Quando vengono somministrati farmaci preparati a partire da sangue o plasma umano, non si può escludere in maniera assoluta la possibilità d’insorgenza di malattie infettive dovuta alla trasmissione di agenti infettivi. Ciò vale anche per patogeni di natura sconosciuta.
Il rischio di trasmissione di agenti infettivi viene comunque ridotto tramite:
Selezione dei donatori con intervista medica e screening delle donazioni individuali e dei plasma pool, per HBsAg e anticorpi per HIV e HCV.
Analisi sui plasma pool per la ricerca dell’RNA di HCV.
Processi d’inattivazione / rimozione virale inclusi nel processo di produzione, convalidati usando virus modello. Tali procedimenti sono considerati efficaci per HIV, HCV, HAV e HBV.
Le procedure d’inattivazione / rimozione virale possono essere di valore limitato contro virus senza involucro lipidico come il parvovirus B19 ed altri agenti infettivi trasmissibili.
Si raccomanda la vaccinazione (epatite A e B) per i pazienti che devono ricevere concentrati di fattore VIII derivati dal plasma.
L’infezione da parvovirus B19 potrebbe essere grave per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per soggetti con immunodeficienza o aumentata produzione di emazie (ad esempio, nell’anemia emolitica).
La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) del fattore VIII è una complicanza nota nel trattamento dei soggetti con emofilia A. Tali inibitori sono tipicamente immunoglobuline G dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII e sono quantificati in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma, usando il saggio modificato di Nijmegen. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all’esposizione al fattore VIII antiemofilico, con un rischio massimo entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente, gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione. Pazienti trattati con fattore VIII di coagulazione umano devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori tramite adeguate analisi cliniche e test di laboratorio.
Vedere anche il punto 4.8. “Effetti indesiderati”.
Nell’interesse dei pazienti ai quali viene somministrato Fanhdi, si raccomanda, quando possibile, di registrare ogni volta il nome e il numero di lotto del prodotto.
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Non si conoscono interazioni dei prodotti a base di fattore VIII di coagulazione umano con altri medicinali.
Non sono stati condotti studi con fattore VIII sulla riproduzione animale. Dato che l’emofilia A si verifica raramente nelle donne, non c’è esperienza riguardo l’uso di fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto, il fattore VIII deve essere usato durante la gravidanza e l’allattamento solo se chiaramente indicato.
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
Infrequentemente sono state osservate reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono includere angioedema, infiammazione e dolore acuto nel sito d’iniezione, brividi, arrossamento, orticaria diffusa, mal di testa, ipotensione, letargia, nausea, agitazione, tachicardia, costrizione al torace, formicolio, vomito, sibilo) che possono in alcuni casi progredire in anafilassi grave (incluso lo shock).
In rare occasioni, è comparsa febbre.
Pazienti con emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) del fattore VIII. Se si presentano tali inibitori, questa condizione si manifesterà come una risposta clinicamente insufficiente. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.
Per le informazioni sulla sicurezza virale, vedere il punto 4.4.
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Non sono stati segnalati sintomi da sovradosaggio con l’uso di fattore VIII della coagulazione umano.
Gruppo farmacoterapeutico: antiemorragici: fattore VIII della coagulazione del sangue.
Codice ATC: B02BD02.
Il complesso fattore VIII/Von Willebrand è composto da due molecole (fattore VIII e fattore Von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche.
Quando viene somministrato ad un paziente emofilico, il fattore VIII si lega al fattore Von Willebrand in circolo.
Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato, che converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina e può così formarsi il coagulo.
L’emofilia A è una malattia ereditaria della coagulazione del sangue, legata al sesso, dovuta a diminuiti livelli di fattore VIII:C e si manifesta in copiose emorragie nelle articolazioni, muscoli o organi interni, sia spontaneamente che a seguito di traumi accidentali o interventi chirurgici. Tramite la terapia sostitutiva, i livelli plasmatici di fattore VIII vengono aumentati, permettendo dunque una correzione temporanea della carenza di fattore e della tendenza alle emorragie.
Il fattore Von Willebrand (VWF) è un normale costituente del plasma, sotto forma di grandi glicoproteine multimeriche. Le sue proprietà consistono nello stabilizzare in circolo il fattore VIII e nel promuovere, nel contesto dell’emostasi, l’adesione delle piastrine al subendotelio dei vasi danneggiati. Nella malattia di Von Willebrand è presente un’anomalia qualitativa o quantitativa del VWF, che risulta spesso in una diminuzione dei livelli di fattore VIII circolante ed in anomali tempi di sanguinamento. La somministrazione di VWF, contenuto in quantità elevate e standardizzate nel Fanhdi, può temporaneamente correggere questa anomalia.
I dati provenienti dagli studi clinici sono insufficienti per raccomandare l’uso di Fanhdi nei bambini di età inferiore a 6 anni.
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Dopo somministrazione del prodotto, rimangono in circolo approssimativamente da due terzi a tre quarti di fattore VIII.
L’attività del fattore VIII raggiunta nel plasma è compresa tra l’80% ed il 120% dei valori previsti.
L’attività plasmatica del fattore VIII diminuisce in un modo esponenziale a due fasi: nella fase iniziale avviene una distribuzione tra il compartimento intravascolare ed altri compartimenti (fluidi corporei), con una emivita di eliminazione dal plasma di 3-6 ore; nella fase successiva, più lenta (riflette probabilmente il consumo di fattore VIII), l’emivita varia tra 8 e 20 ore, con una media di 12 ore. Ciò sembra corrispondere alla vera emivita biologica.
Nei pazienti con emofilia A, infusi con Fanhdi nel contesto di uno studio clinico, l’emivita del fattore VIII era stimata in 14,18 ± 2,55 ore.
Il recupero medio dell’attività del fattore VIII per questi pazienti era del 105,5 ± 18,5%, che equivale a circa 2,1 ± 0,4 UI/dl per UI/kg somministrata (determinazioni effettuate col metodo cromogenico).
Il tempo medio di permanenza in circolo (mean residence time, MRT) è di 20,6 ± 4,8 ore.
L’area sotto la curva (area under the curve, AUC) è 19,3 ± 3,7 UI ora/ml.
La clearance è 2,6 ± 0,5 ml/ora/kg.
Nei pazienti con malattia di Von Willebrand, infusi con 40 - 60 U.I. RCo/kg, l’attività del Fattore VIII e del RCo, un’ora dopo l’infusione, eccede del 50% i livelli normali.
Viene inoltre osservata una completa o parziale correzione del tempo di sanguinamento.
Sicurezza virale
Il processo produttivo di Fanhdi è stato validato per la rimozione/inattivazione virale, usando HIV e virus modello, sia provvisti che sprovvisti di involucro lipidico.
Sono stati introdotti nel processo di produzione due step specifici per inattivare ogni virus eventualmente presente, consistente nel trattamento con solvente/detergente (Tri-N-Butil fosfato / Tween® 80) e nel trattamento termico per 72 ore a 80 °C.
Inoltre due step del processo produttivo (precipitazione mediante glicole polietilenico e cromatografia di affinità) sono stati validati come capaci di inattivare o rimuovere i virus eventualmente presenti, con risultati significativi in ambedue i casi.
L’effetto singolo e globale dei trattamenti specifici e del procedimento di produzione è riassunto nelle tabelle seguenti:
Virus con involucro lipidico
Fattori di riduzione in log10
| Virus bersaglio | HIV 1 e 2 | Epatite B, Herpes | Epatite B, Herpes | Epatite C,G |
| Virus modello | HIV-1 (RNA) | Herpes Bovino (DNA) | Pseudorabies (DNA) | Diarrea Bovina (RNA) |
| Polietilenglicole 3,5% | < 1,0 | < 1,0 | n.d. | < 1,0 |
| Solvente detergente (25 °C, 6 h) | ≥ 4,15 (0’) | ≥8,0 (1’) | ≥4,96 (30') | ≥4,00 (30') |
| Cromatografia d’affinità | 2 | 7,6 | n.d. | <1,0 |
| Liofilizzazione + 80 °C, 72 h | ≥4,42 | 3,4 | 2,65 | ≥4,41 (12h) |
| Riduzione totale* | ≥10,57 | ≥19,0 | ≥7,61 | ≥ 8,41 |
Virus senza involucro lipidico Fattori di riduzione in log10
| Virus bersaglio | Epatite A | Epatite A | Parvovirus B19 |
| Virus modello | Poliovirus (RNA) | Epatite A (RNA) | Parvovirus Canino (DNA) |
| Polietilenglicole 3,5% | 3,3 | n.d. | 1,2 |
| Solvente detergente (25 °C, 6 h) | n.d. | n.d. | n.d. |
| Cromatografia d’affinità | < 1,0 | n.d. | <1,0 |
| Liofilizzazione + 80 °C, 72 h | ≥5,9 (24 h) | ≥5,84 (12 h) | 4,1 |
| Riduzione totale* | ≥9,2 | ≥5,84 | 5,3 |
Parentesi: indica il tempo necessario all’abbattimento del virus.
n.d.: non determinato.
I dati <1 non sono calcolati.
Caratteristiche tossicologiche:
Negli animali, il test di tossicità per somministrazione unica è privo di significato perché le dosi elevate risultano solamente in un sovraccarico volumetrico.
I test di tossicità per dosi ripetute negli animali non sono applicabili dato lo sviluppo di anticorpi a proteine eterologhe.
Anche dosi molte volte superiori a quelle previste in clinica non hanno evidenziato effetti tossici sugli animali.
Studi eseguiti con il metodo ELISA su antisieri sviluppati nel coniglio contro Fanhdi non hanno mostrato evidenza di nuovi determinanti antigenici generati dal trattamento termico.
Dato che l’esperienza clinica col fattore VIII da plasma umano non dà evidenza di effetti oncogeni e mutageni, studi sperimentali non sono da considerarsi necessari, soprattutto in specie eterologhe.
Istidina 40 mg
Arginina 175 mg
Albumina umana 50 mg
Acqua p.p.i. (solvente) 10 ml
Fanhdi non deve essere mescolato con altri medicinali.
Vanno usati solo i set per infusione forniti: infatti, in certi dispositivi per infusione si potrebbe verificare l’adsorbimento del fattore VIII sulle superfici interne, con la conseguenza di invalidare il trattamento.
3 anni, conservato a temperatura non superiore a 30 °C.
Dopo ricostituzione con il solvente, il prodotto deve essere somministrato entro 3 ore, mantenuto a temperatura ambiente.
Ogni soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
La data di scadenza del prodotto è riportata in etichetta.
Conservare a temperatura non superiore a 30 °C.
Non congelare.
Conservare nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Non usare dopo la data di scadenza.
Fanhdi è fornito in flacone di vetro di tipo II contenente 250, 500 o 1000 U.I. di FVIII liofilizzato, insieme ad una siringa di vetro di tipo I contenente 10 ml di acqua p.p.i. (solvente).
Ogni confezione di Fanhdi è accompagnata dai dispositivi necessari per la sua ricostituzione e somministrazione (un adattatore per flacone, un microfiltro, 2 tamponi disinfettanti e un set per infusione).
Non usare dopo la data di scadenza riportata sull’etichetta.
Il prodotto restante non deve mai essere usato in un secondo tempo, né conservato in frigorifero.
Per preparare la soluzione:
1. Scaldare il flacone e la siringa, non superando i 30°C.
2. Inserire lo stantuffo nella siringa contenente il solvente.
3. Estrarre il filtro dal suo involucro. Rimuovere il tappo dal connettore della siringa e collegarla al filtro.
4. Estrarre l’adattatore per fiala dal suo involucro e collegarlo al filtro sulla siringa.
5. Rimuovere la protezione in plastica dal flacone e pulire il tappo col tampone disinfettante fornito.
6. Perforare il tappo del flacone con l’ago dell’adattatore.
7. Trasferire tutto il solvente dalla siringa al flacone.
8. Ruotare il flacone senza agitare, fino a che tutto il prodotto non si è disciolto. Trattandosi di una soluzione per uso parenterale, non usare il prodotto se non si è disciolto completamente o se sono visibili delle particelle.
9. Separare velocemente la siringa col filtro dalla fiala con l’adattatore, in modo da perdere il vuoto.
10. Col flacone in alto, aspirare la soluzione all’interno della siringa.
11. Preparare il sito d’iniezione, sconnettere la siringa e iniettare il prodotto usando il set con ago a farfalla fornito, oppure un ago sterile. La velocità d’iniezione deve essere di 3 ml/min in vena e comunque mai sopra i 10 ml/min, per evitare reazioni vasomotorie. Non riutilizzare il set di somministrazione.
Tutto il prodotto che non viene usato o il materiale di scarto deve essere gettato secondo le vigenti norme in materia.
La soluzione deve risultare chiara o leggermente opalescente. Non usare soluzioni torbide o che presentino depositi.
I prodotti ricostituiti devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particelle e lo scolorimento, prima della somministrazione.
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès
08150 Barcelona – SPAGNA
Fanhdi 250 Fiala 250 U.I. AIC n° 033866043
Fanhdi 500 Fiala 500 U.I. AIC n° 033866056
Fanhdi 1000 Fiala 1000 U.I. AIC n° 033866068
8 Giugno 1999 / 5 Marzo 2004.
07/06/2005