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FARESTON 60 MG COMPRESSE
Ciascuna compressa contiene 60 mg di toremifene (come citrato)
Eccipienti:
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Compressa.
Bianca, rotonda, piatta, smussata ai bordi con dicitura TO 60 su un lato.
Trattamento ormonale di prima linea del carcinoma mammario metastatico ormone-dipendente, in pazienti in post-menopausa.
Fareston non è raccomandato in pazienti affette da tumori con recettore per l’estrogeno negativo.
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Non ci sono indicazioni relative all’uso di Fareston nei bambini.
La dose raccomandata è di 60 mg, una compressa al giorno.
Insufficienza renale: non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale.
Danno epatico: il toremifene deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica (vedere anche paragrafo 5.2b).
Una pregressa iperplasia dell’endometrio e una grave insufficienza epatica rappresentano controindicazioni all’impiego a lungo termine del toremifene.
Ipersensibilità al toremifene o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Prima dell’inizio del trattamento deve essere effettuata una visita ginecologica, prestando particolare attenzione a pre-esistenti anormalità dell’endometrio. Successivamente la visita ginecologica deve essere ripetuta almeno una volta l’anno. Le pazienti che presentano in aggiunta un rischio di tumore dell’endometrio, es. pazienti ipertese o diabetiche, con elevato BMI (> 30) o trattate precedentemente con terapia ormonale sostitutiva, devono essere attentamente controllate (vedere anche paragrafo 4.8).
Pazienti con anamnesi positiva per grave malattia tromboembolica, in generale, non devono essere trattate con toremifene (vedere anche paragrafo 4.8).
Pazienti con insufficienza cardiaca non compensata o affette da angina pectoris grave devono essere attentamente controllate.
All’inizio del trattamento con toremifene può insorgere ipercalcemia in pazienti con metastasi ossee che, pertanto, devono essere attentamente controllate.
Non sono disponibili dati sistematici in pazienti con diabete instabile, in pazienti con condizioni generali gravemente compromesse o in pazienti con insufficienza cardiaca.
Fareston contiene lattosio (30 mg in una compressa). Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di lattasi di Lapp o con malassorbimento di lattosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.
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Non sono stati condotti studi di interazione.
I farmaci che riducono l’escrezione renale di calcio, es. i diuretici tiazidici, possono aumentare il rischio di ipercalcemia.
Gli induttori enzimatici, quali il fenobarbital, la fenitoina e la carbamazepina, possono aumentare il metabolismo del toremifene riducendone così la concentrazione sierica allo steady-state. In casi di questo genere può essere necessario raddoppiare la dose giornaliera.
Esiste una nota interazione tra antiestrogeni e anticoagulanti tipo warfarin, la quale induce un importante aumento del tempo di sanguinamento. Pertanto la somministrazione contemporanea di toremifene con i suddetti farmaci deve essere evitata.
Il metabolismo del toremifene viene teoricamente inibito da farmaci inibitori del sistema enzimatico CYP 3A, indicato come responsabile delle principali vie metaboliche del toremifene stesso. Esempi di questi farmaci sono il ketoconazolo e gli antimicotici della stessa classe, eritromicina e troleandomicina. L’uso concomitante di questi farmaci con il toremifene deve essere valutato con attenzione.
L’uso del toremifene è raccomandato nelle pazienti in post-menopausa.
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso del toremifene in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Fareston non deve essere usato durante la gravidanza.
Nei ratti, nel corso dell’allattamento è stata osservata una diminuzione dell’incremento del peso corporeo della prole. Fareston non deve essere usato durante l’allattamento.
Fareston non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Le reazioni avverse più frequenti sono vampate di calore, sudorazione, sanguinamento uterino, leucorrea, affaticamento, nausea, rash, prurito, sensazione di instabilità e depressione. Le reazioni sono in genere di carattere lieve e per la maggior parte dovute all’azione ormonale del toremifene.
Reazioni avverse suddivise per classificazione sistemica organica:
| Classificazione sistemica organica | Molto comuni* | Comuni* | Non comuni* | Rari* | Molto rari* |
| Disordini del sistema riproduttivo e della mammella | | Sanguina-mento uterino, leucorrea | ipertrofia endometriale | polipi endometriali | iperplasia endometriale, tumore dell’endometrio |
| Disordini generali | vampate di calore, sudorazione | Affaticamen-to, edema | aumento di peso, cefalea | | |
| Alterazioni dell’apparato gastrointesti-nale | | nausea, vomito | perdita di appetito, costipazione | | |
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo | | rash, prurito | | | alopecia |
| Alterazioni del sistema nervoso | | sensazione di instabilità | insonnia | vertigini | |
| Disturbi psichiatrici | | depressione | | | |
| Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino | | | dispnea | | |
| Disturbi oculari | | | | | opacità corneale transitoria |
| Alterazioni del sistema vascolare | | | eventi tromboemboli-ci | | |
| Alterazioni del sistema epatobiliare | | | | aumento delle transaminasi | ittero |
*Le reazioni avverse sono ordinate secondo la loro frequenza usando la seguente convenzione: molto comuni (> 1/10), comuni (> 1/100, < 1/10), non comuni (> 1/1.000, < 1/100), rare (> 1/10.000, < 1/1.000), molto rare (< 1/10.000 comprese segnalazioni isolate).
Gli eventi tromboembolici includono trombosi venosa profonda, tromboflebite ed embolia polmonare (vedere anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
La terapia con il toremifene è stata associata a variazioni dei livelli degli enzimi epatici (aumento delle transaminasi) e, in occasioni molto rare, a più gravi anormalità della funzionalità epatica (ittero).
In pazienti con metastasi ossee sono stati riportati alcuni casi di ipercalcemia all’inizio della terapia con il toremifene.
Durante il trattamento può svilupparsi ipertrofia endometriale a causa del parziale effetto estrogenico del toremifene. Esiste un rischio di aumento di alterazioni dell’endometrio che includono iperplasia, polipi e tumore. Ciò può essere dovuto al sottostante meccanismo/stimolazione estrogenica (vedere anche paragrafo 4.4).
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
In studi su volontari sani si sono osservate vertigini, cefalea e capogiri a dosi di 680 mg/die. Non esiste alcun antidoto specifico e il trattamento è sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: Anti-estrogeni, codice ATC: L02BA02.
Il toremifene è un derivato non steroideo del trifeniletilene. Come avviene per altri farmaci appartenenti a questa classe, es. tamoxifen e clomifene, il toremifene si lega ai recettori per gli estrogeni e può così svolgere un’attività estrogenica, antiestrogenica o entrambe, a seconda della durata del trattamento, della specie animale, del sesso, dell’organo bersaglio e della variabile selezionata. In genere, tuttavia, i derivati non steroidei del trifeniletilene svolgono un’attività prevalentemente antiestrogenica nei ratti e nell’uomo ed estrogenica nei topi.
Nelle pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario, il trattamento con toremifene è associato ad una modesta riduzione sia del colesterolo sierico totale che delle proteine a bassa densità (LDL).
Il toremifene si lega in modo specifico ai recettori per gli estrogeni, in maniera competitiva con l’estradiolo, e inibisce la sintesi del DNA estrogeno-indotta e la replicazione cellulare. In alcuni tumori sperimentali e/o in seguito all’utilizzo di alte dosi, il toremifene mostra effetti anti-tumorali che non sono estrogeno-dipendenti.
L’effetto anti-tumorale del toremifene nel carcinoma mammario è principalmente dovuto al suo effetto antiestrogenico, anche se altri meccanismi (mutamenti dell’espressione oncogenica, della secrezione dei fattori di crescita, induzione di apoptosi ed influenza sulla cinetica del ciclo cellulare) possono essere coinvolti nella sua attività anti-tumorale.
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Caratteristiche generali
Il toremifene viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale. I picchi di concentrazione sierica si ottengono entro 3 ore (range 2 – 5 ore). L’assunzione di cibo non determina alcun effetto sull’assorbimento del farmaco ma può ritardare di 1,5 – 2 ore il raggiungimento del picco di concentrazione. Le variazioni dovute all’assunzione di cibo non sono clinicamente significative.
La curva di concentrazione sierica può essere descritta secondo una equazione biesponenziale. L’emivita della prima fase (distribuzione) è di 4 ore (range 2 – 12 ore) e quella della seconda fase (eliminazione) è di 5 giorni (range 2 – 10 giorni). I parametri di disponibilità basale (CL e V) non potevano essere valutati a causa della mancanza di studi per somministrazione endovenosa. Il toremifene si lega in misura notevole (>99,5 %) alle proteine sieriche, prevalentemente all’albumina. Il toremifene segue la cinetica sierica lineare a dosi orali giornaliere comprese tra 11 e 680 mg. Al dosaggio raccomandato di 60 mg/die, la concentrazione media di toremifene allo steady-state è pari a 0,9 mcg/ml (range 0,6 - 1,3 mcg/ml).
Il toremifene viene ampiamente metabolizzato. Nel siero umano il metabolita principale è l’N-demetiltoremifene con emivita media di 11 giorni (range 4 – 20 giorni). Le sue concentrazioni allo steady-state sono circa il doppio rispetto a quelle del composto originario. L’attività antiestrogenica è simile a quella del composto originario mentre l’effetto antitumorale è minore.
Il metabolita principale si lega alle proteine plasmatiche in maniera anche più marcata del toremifene, infatti la frazione legata alle proteine è > 99,9 %. Nel siero umano sono stati identificati tre metaboliti minori: il (deaminoidrossi)toremifene, il 4-idrossitoremifene e l’N,N-didemetiltoremifene. Sebbene presentino effetti ormonali teoricamente interessanti, le loro concentrazioni durante il trattamento con toremifene sono troppo basse per avere una qualche importanza dal punto di vista biologico.
Il toremifene viene eliminato soprattutto sotto forma di metaboliti attraverso le feci, ipotizzandone una circolazione enteroepatica. Circa il 10 % della dose somministrata viene eliminata attraverso le urine sotto forma di metaboliti. A causa della lenta eliminazione, le concentrazioni sieriche allo steady-state si raggiungono in un periodo che va dalle 4 alle 6 settimane.
b) Caratteristiche osservate nelle pazienti
L’efficacia clinica antitumorale e le concentrazioni sieriche non hanno correlazioni positive alla dose giornaliera raccomandata di 60 mg.
Non sono disponibili informazioni per quanto riguarda il polimorfismo metabolico. Il complesso enzimatico riconosciuto come responsabile del metabolismo del toremifene nell’uomo è una ossidasi epatica a funzione mista citocromo P450-dipendente. La principale via metabolica, vale a dire l’N-demetilazione, viene mediata prevalentemente dal CYP 3A.
La farmacocinetica del toremifene è stata valutata in uno studio aperto con quattro gruppi paralleli di dieci soggetti: soggetti normali, pazienti con funzionalità epatica compromessa (AST media 57 U/l - ALT media 76 U/l - gamma GT media 329 U/l) o attivata (AST media 25 U/l - ALT media 30 U/l - gamma GT media 91 U/l - pazienti trattati con antiepilettici) e pazienti con funzionalità renale compromessa (creatinina: 176 mcmol/l). In questo studio le cinetiche del toremifene in pazienti con funzionalità renale compromessa non erano alterate in modo significativo se confrontate con quelle dei soggetti normali. L’eliminazione del toremifene e dei suoi metaboliti aumentava in modo significativo nei pazienti con funzionalità epatica attivata e diminuiva nei pazienti con funzionalità epatica compromessa.
La tossicità acuta del toremifene è bassa con una DL-50 superiore a 2000 mg/kg nei ratti e nei topi. In studi di tossicità ripetuta, la causa di decesso nei ratti è rappresentata da dilatazione gastrica. In studi di tossicità acuta e cronica la maggior parte dei risultati sono correlabili agli effetti ormonali del toremifene. Gli altri risultati non sono significativi dal punto di vista tossicologico. Il toremifene non ha mostrato alcuna attività genotossica e non si è rivelato cancerogeno nel ratto. Nei topi gli estrogeni provocano tumori dell’ovaio e del testicolo nonché iperostosi e osteosarcoma. Il toremifene ha un effetto specie-specifico estrogeno-simile nei topi ed è causa di tumori di questo tipo. Si ritiene che questi risultati abbiano scarsa importanza ai fini della sicurezza del farmaco nell’uomo, dove il toremifene agisce prevalentemente come antiestrogeno.
Amido di mais
Lattosio
Povidone
Glicolato di amido di sodio
Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina
Silice colloidale anidra
Non pertinente.
5 anni
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Blister costituito dall’accoppiamento di una pellicola di PVC verde con un foglio di alluminio, contenuto in scatola di cartone.
Confezioni: 30 e 100 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
ORION CORPORATION
Orionintie 1
FIN-02200 ESPOO
Finlandia
EU/1/96/004/001
029914013
EU/1/96/004/002
029914025
14 febbraio 1996
14 febbraio 2006