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FERRIPROX 500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Ciascuna compressa contiene 500 mg di deferiprone.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compresse rivestite con film, bianche o biancastre e a forma di capsula. Su di un lato della compressa, diviso in parti uguali, sono impressi “APO” e “500”, mentre l’altro lato è uniforme. La compressa è dotata di solco di divisione. La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Ferriprox è indicato nel trattamento dell’accumulo di ferro nei pazienti affetti da talassemia maggiore quando la terapia con deferossamina è controindicata o non adeguata.
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La terapia con deferiprone deve essere iniziata e mantenuta da un medico esperto nel trattamento di pazienti talassemici.
Posologia
Deferiprone viene comunemente somministrato per via orale a dosi pari a 25 mg/kg di peso corporeo, tre volte al giorno, per una dose quotidiana totale di 75 mg/kg di peso corporeo. La posologia per chilogrammo di peso corporeo va calcolata arrotondando alla mezza compressa. Consultare la tabella sotto riportata per la posologia raccomandata in base al peso corporeo, a incrementi di 10 kg.
Tabella posologica
Per ottenere una dose di circa 75 mg/kg/die, usare il numero di compresse consigliate nella seguente tabella in base al peso corporeo del paziente. La tabella elenca pesi corporei ad incrementi di 10 kg.
| Peso corporeo (kg) | Dose giornaliera totale (mg) | Dose (mg, tre volte/die) | numero di compresse (tre volte/die) |
| 20 | 1500 | 500 | 1,0 |
| 30 | 2250 | 750 | 1,5 |
| 40 | 3000 | 1000 | 2,0 |
| 50 | 3750 | 1250 | 2,5 |
| 60 | 4500 | 1500 | 3,0 |
| 70 | 5250 | 1750 | 3,5 |
| 80 | 6000 | 2000 | 4,0 |
| 90 | 6750 | 2250 | 4,5 |
Dosi giornaliere totali di oltre 100 mg/kg di peso corporeo non sono raccomandate a causa del rischio potenzialmente aumentato di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 4.9).
L’effetto di Ferriprox nella riduzione dei livelli di ferro nell’organismo è direttamente proporzionale al dosaggio e al livello di sovraccarico di ferro. Dopo aver iniziato la terapia con Ferriprox, si consiglia di monitorare ogni due – tre mesi le concentrazioni di ferritina nel siero o di altri indicatori del carico di ferro nell’organismo, al fine di valutare l’efficacia a lungo termine del regime di chelazione nel controllo del carico di ferro nell’organismo. Regolare il dosaggio in base alla risposta e agli obiettivi terapeutici di ciascun paziente (mantenimento o riduzione del carico di ferro nell’organismo). Se i livelli di ferritina nel siero scendono al di sotto di 500 mcg/l, prendere in considerazione la sospensione della terapia.
Data la natura grave dell’agranulocitosi che può insorgere con l’uso di deferiprone, tutti i pazienti devono essere monitorati attentamente. Si deve usare cautela quando la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è bassa, nonché quando si trattano pazienti con insufficienza renale o disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
I dati a disposizione sull’uso del deferiprone nei bambini tra 6 e 10 anni d’età sono limitati e non sono disponibili dati sull’uso del deferiprone nei bambini di età inferiore ai 6 anni.
Modo di somministrazione
Uso orale.
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Storia di episodi ricorrenti di neutropenia.
- Precedenti di agranulocitosi.
- Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
- Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
- A causa del meccanismo sconosciuto della neutropenia indotta da deferiprone, i pazienti non devono assumere medicinali noti per essere associati a neutropenia, o in grado di causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.5).
Neutropenia/Agranulocitosi
E’ stato dimostrato che deferiprone causa neutropenia, inclusa l’agranulocitosi. La conta dei neutrofili del paziente deve essere controllata ogni settimana.
Negli studi clinici, il monitoraggio settimanale della conta dei neutrofili si è dimostrato efficace nell’individuare casi di neutropenia ed agranulocitosi. La neutropenia e l’agranulocitosi si sono risolte con l’interruzione del trattamento. Se un paziente sviluppa un’infezione durante il trattamento con deferiprone, interrompere la terapia e monitorare la conta dei neutrofili più frequentemente. Ai pazienti deve essere consigliato di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo indicativo di infezione, quale febbre, mal di gola e sintomi simili all’influenza.
Di seguito si illustra il trattamento suggerito per i casi di neutropenia. Si raccomanda di creare un protocollo di gestione simile prima di iniziare a trattare un paziente con deferiprone.
Il trattamento con deferiprone non deve essere iniziato nei pazienti neutropenici. Il rischio di agranulocitosi e di neutropenia è superiore se la conta basale assoluta di neutrofili (ANC) è inferiore a 1,5x109/l.
Nel caso di neutropenia
Dare istruzioni al paziente affinché interrompa immediatamente il deferiprone e qualsiasi altro prodotto medicinale che possa causare neutropenia. Si deve consigliare al paziente di limitare il contatto con altri individui per ridurre il rischio di infezione. Ottenere una conta ematica completa (CBC), una conta dei globuli bianchi (WBC), corretta per la presenza di globuli rossi nucleati, una conta dei neutrofili ed una delle piastrine, immediatamente non appena l’evento viene diagnosticato, quindi ripetere quotidianamente. Dopo il ripristino della conta dei granulociti neutrofili, si consiglia di effettuare ogni settimana una conta ematica completa, una conta dei globuli bianchi, dei neutrofili e delle piastrine, per tre settimane consecutive, per accertarsi che il paziente si riprenda pienamente. Se insorgesse qualsiasi sintomo di infezione in concomitanza con la neutropenia, eseguire le colture e procedure diagnostiche del caso ed iniziare il regime terapeutico appropriato.
Nel caso di neutropenia grave o agranulocitosi
Seguire le istruzioni fornite sopra e somministrare una terapia adeguata, quale ad esempio il fattore stimolante le colonie di granulociti, iniziando lo stesso giorno in cui viene identificato l’evento; somministrare quotidianamente finché non si risolve la condizione. Provvedere all’isolamento protettivo e, se indicato clinicamente, ricoverare il paziente in ospedale.
Le informazioni disponibili sulla risomministrazione sono limitate. Pertanto, in caso di neutropenia, si consiglia di non risomministrare il prodotto. La risomministrazione è controindicata nel caso di agranulocitosi.
Cancerogenicità/mutagenicità
Visti i risultati della genotossicità, non si può escludere il potenziale cancerogeno di deferiprone (vedere paragrafo 5.3).
Concentrazione plasmatica di Zn 2+
Si consiglia di monitorare la concentrazione plasmatica di Zn2+, e in caso di carenza assicurare l’apporto supplementare.
Pazienti HIV-positivi o altri pazienti immunocompromessi
Non sono disponibili dati sull’uso di deferiprone in pazienti HIV-positivi o in altri pazienti immunocompromessi. Dato che deferiprone può essere associato a neutropenia ed agranulocitosi, non si deve iniziare la terapia in pazienti immunocompromessi a meno che i potenziali benefici superino i potenziali rischi.
Insufficienza renale o epatica e fibrosi epatica
Non vi sono dati disponibili sull’uso di deferiprone in pazienti con insufficienza renale o epatica. Dato che deferiprone viene eliminato principalmente per via renale, esiste il rischio potenziale di un aumento di complicanze nei pazienti con funzione renale compromessa. Allo stesso modo, poiché il deferiprone è metabolizzato nel fegato, si deve esercitare cautela nei pazienti con disfunzione epatica.
Monitorare la funzione renale ed epatica in questa popolazione di pazienti durante la terapia con deferiprone. Deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con deferiprone nel caso di un aumento persistente dell’alanina aminotransferasi (ALT) sierica.
Nei pazienti talassemici, esiste un’associazione tra la fibrosi epatica ed il sovraccarico di ferro e/o l’epatite C. Prestare attenzione particolare per accertare che la chelazione del ferro nei pazienti con epatite C sia ottimale. Si consiglia di monitorare attentamente l’istologia epatica in questi pazienti.
Colorazione dell’urina
Informare i pazienti che l’urina può subire una colorazione rossastro/marrone dovuta all’escrezione del complesso ferro-deferiprone.
Sovradosaggio cronico e disturbi neurologici
Sono stati osservati disturbi neurologici in bambini trattati per diversi anni con dosi pari a 2,5 - 3 volte la dose raccomandata. Si ricorda ai medici prescrittori l’impiego di dosi superiori a 100 mg/kg/die non è raccomandato (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).
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A causa del meccanismo sconosciuto della neutropenia indotta da deferiprone, i pazienti non devono assumere medicinali noti per essere associati a neutropenia, o in grado di causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.3).
Non sono state riferite interazioni tra deferiprone ed altri medicinali. Tuttavia, visto che deferiprone si lega ai cationi metallici, esiste il rischio di interazioni tra deferiprone e prodotti medicinali contenenti composti cationici trivalenti, quali gli antiacidi a base di alluminio. Pertanto, si sconsiglia l’assunzione concomitante di antiacidi a base di alluminio e deferiprone.
La sicurezza dell’uso concomitante di deferiprone e vitamina C non è stata studiata formalmente.
Basandosi sulla interazione avversa riportata che può insorgere tra deferossamina e la vitamina C, si deve essere cauti quando si somministrano contemporaneamente deferiprone e vitamina C.
Gravidanza
Non sono disponibili informazioni adeguate sull’uso del deferiprone nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nell’uomo non è noto.
Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare una gravidanza, a causa delle proprietà clastogeniche e teratogene del medicinale. Queste donne devono essere informate della necessità di fare uso di misure contraccettive e di sospendere immediatamente il deferiprone in caso di gravidanza o di una gravidanza programmata (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se il deferiprone venga escreto nel latte umano. Non sono stati condotti studi riproduttivi prenatali e postnatali su animali. Le madri che allattano non devono assumere il deferiprone. Se il trattamento è inevitabile, l’allattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Non sono stati riportati studi animali per valutare gli effetti potenziali del deferiprone sulla fertilità.
Non pertinente.
Le reazioni avverse riportate più frequentemente nel corso della terapia con deferiprone nei trial clinici sono: nausea, vomito, dolore addominale e cromaturia; questi sintomi sono stati riportati da più del 10% dei pazienti. La reazione avversa più grave riportata con l’utilizzo del deferiprone nei trial clinici è stata l’agranulocitosi, definita come una conta assoluta dei neutrofili inferiore a 0,5x109/l; tale reazione è stata osservata in circa l% dei pazienti. In circa il 5% dei pazienti sono stati riportati episodi meno gravi di neutropenia.
Frequenza degli effetti indesiderati: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100).
La reazione avversa più grave riferita negli studi clinici su deferiprone è l’agranulocitosi (neutrofili <0,5x109/l), con un’incidenza dello 1,1% (0,6 casi su 100 pazienti-anni di trattamento) (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza osservata della forma meno severa di neutropenia (neutrofili <1,5x109/l) è 4,9% (2,5 casi su 100 pazienti-anni). Questa percentuale va considerata nel contesto della elevata incidenza di base della neutropenia nei pazienti talassemici, specialmente in quelli con ipersplenismo.
Sono stati riferiti episodi generalmente leggeri e transitori di diarrea nei pazienti trattati con deferiprone. Gli effetti gastrointestinali sono più frequenti all’inizio della terapia e nella maggior parte dei pazienti si risolvono entro qualche settimana senza sospendere il trattamento. In alcuni pazienti può essere consigliabile ridurre la dose di deferiprone e quindi riaumentarla gradualmente fino a raggiungere la dose originale. Eventi di artropatia, che variano da dolore lieve in una o più articolazioni fino ad artrite severa con effusione e disabilità significativa, sono anche stati riferiti in pazienti trattati con deferiprone. Le artropatie lievi sono generalmente transitorie.
In alcuni pazienti sottoposti a deferiprone è stato riportato un aumento del livello degli enzimi epatici nel siero. Nella maggior parte di questi casi, l’aumento era asintomatico e transitorio, e i livelli sono ritornati ai valori iniziali senza dover sospendere il trattamento o ridurre la dose di deferiprone (vedere paragrafo 4.4).
Alcuni pazienti hanno manifestato una progressione della fibrosi associata ad un aumento del sovraccarico di ferro o epatite C.
In una minoranza di pazienti, l’assunzione di deferiprone è stata associata a bassi livelli plasmatici di zinco. I livelli si sono normalizzati con l’assunzione orale di zinco.
Sono stati osservati disturbi neurologici (quali sintomi cerebellari, diplopia, nistagmo laterale, rallentamento psicomotorio, movimenti delle mani e ipotonia assiale) in bambini ai quali era stata intenzionalmente prescritta per diversi anni una dose pari a oltre 2,5 volte la dose massima raccomandata di 100 mg/kg/die. I disturbi neurologici sono regrediti progressivamente dopo l’interruzione del deferiprone (vedere paragrafi 4.4 e 4.9).
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Non e’ stato riportato alcun caso di sovradosaggio acuto. Sono stati tuttavia osservati disturbi neurologici (quali sintomi cerebellari, diplopia, nistagmo laterale, rallentamento psicomotorio, movimenti delle mani e ipotonia assiale) in bambini ai quali era stata intenzionalmente prescritta per diversi anni una dose pari a oltre 2,5 volte la dose massima raccomandata di 100 mg/kg/die. I disordini neurologici sono regrediti progressivamente dopo l’interruzione del deferiprone.
In caso di sovradosaggio, e’ necessaria una stretta supervisione medica del paziente.
Categoria farmacoterapeutica: Chelanti del ferro, codice ATC: V03AC02
Meccanismo d’azione
Il principio attivo è deferiprone (3-idrossi-1,2-dimetilpiridina-4-one), un legante bidentato che si lega al ferro in una proporzione molare di 3:1.
Effetti farmacodinamici
Gli studi clinici hanno dimostrato che Ferriprox è efficace nel promuovere l’escrezione del ferro e che una dose di 25 mg/kg tre volte al dì può prevenire la progressione dell’accumulo del ferro, come determinato mediante ferritina sierica, in pazienti con talassemia trasfusione-dipendente. Tuttavia, la terapia chelante potrebbe non proteggere contro lesioni agli organi indotte dal ferro.
Efficacia e sicurezza clinica
Negli Studi LA16-0102, LA-01 e LA08-9701 è stata confrontata l’efficacia di Ferriprox con quella della deferossamina nel controllo della ferritina presente nel siero in pazienti affetti da talassemia trasfusione-dipendenti. Ferriprox e deferossamina si sono dimostrati equivalenti nel promuovere una stabilizzazione o una riduzione netta del carico di ferro nell’organismo, nonostante la somministrazione continuata di ferro in tali pazienti (tra i due gruppi di trattamento l’analisi di regressione non ha evidenziato alcuna differenza nella percentuale di pazienti con un trend negativo nella ferritina sierica; p >0,05).
E’ stato utilizzato anche l’imaging a risonanza magnetica (MRI), T2*, al fine di quantificare il carico di ferro nel miocardio. Il sovraccarico di ferro provoca una perdita di segnale concentrazionedipendente all’MRI T2*, il conseguente aumento del livello di ferro nel miocardio riduce i valori MRI T2* miocardici. Valori MRI T2* miocardici inferiori a 20 millisecondi evidenziano la presenza di un sovraccarico di ferro nel cuore. Un aumento dei valori MRI T2* al trattamento indica la rimozione di ferro dal cuore. E’ stata documentata una correlazione positiva tra i valori MRI T2* e la funzione cardiaca (misurata mediante la Frazione di Eiezione Ventricolare Sinistra (LVEF).
Nello studio LA16-0102 è stata confrontata l’efficacia di Ferriprox con quella della deferossamina nella riduzione del sovraccarico di ferro cardiaco e nel miglioramento della funzione cardiaca (misurata mediante LVEF) nei pazienti affetti da talassemia transfusione-dipendenti. 61 pazienti affetti da sovraccarico di ferro cardiaco, precedentemente trattati con deferossamina, sono stati randomizzati a proseguire il trattamento con deferossamina (dosaggio medio 43 mg/kg/die; N=31) o a passare a Ferriprox dosaggio medio 92 mg/kg/die; N=29). Nel corso dei 12 mesi di durata dello studio, Ferriprox ha dimostrato di essere superiore alla deferossamina nella riduzione del carico di ferro cardiaco. E’ stato osservato un miglioramento nei livelli cardiaci di T2* di oltre 3 millisecondi nei pazienti trattati con Ferriprox, in confronto alla differenza di circa 1 millisecondo nei pazienti trattati con deferossamina. Allo stesso punto temporale, i valori di LVEF sono aumentati in confronto al ai valori di baseline di 3,07 ± 3,58 unità assolute (%) nel gruppo trattato con Ferriprox e di 0,32 ± 3,38 unità assolute (%) nel gruppo trattato con deferossamina (differenza tra i gruppi; p=0,003).
Nello Studio LA12-9907 è stata confrontata la sopravvivenza, l’incidenza di cardiopatia e la progressione della cardiopatia in 129 pazienti affetti da talassemia grave trattati per almeno 4 anni con Ferriprox (N=54) o deferossamina (N=75). Gli endpoint cardiaci sono stati valutati mediante ecocardiogrammma, elettrocardiogramma, la classificazione della New York Heart Association e di decessi associati a cardiopatia. Alla prima valutazione non sono state osservate differenze significative nella percentuale di pazienti affetti da disfunzione cardiaca (13% per Ferriprox vs. 16% per deferossamina). Nei pazienti affetti da disfunzione cardiaca alla prima valutazione, nessuno dei pazienti trattati con deferiprone presentava un peggioramento dello stato cardiaco (p=0,245) in confronto a quattro pazienti (33%) trattati con deferossamina. E’ stata eseguita una nuova diagnosi di disfunzione cardiaca in 13 (20,6%) pazienti trattati con deferossamina e in 2 (4,3%) pazienti trattati con Ferriprox che erano liberi da cardiopatia alla prima valutazione (p=0,013). In linea generale, in confronto ai pazienti trattati con deferossamina, un numero minore di pazienti trattati con Ferriprox ha mostrato un peggioramento della disfunzione cardiaca nel confronto tra la prima valutazione e l’ultima valutazione (4% vs. 20%, p=0,007).
I dati osservati nei lavori pubblicati in letteratura sono in linea con i risultati degli studi Apotex, nei quali è stata dimostrata una riduzione della cardiopatia e/o un aumento della sopravvivenza nei pazienti trattati con Ferriprox in confronto ai pazienti trattati con deferoxamina.
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Assorbimento
Deferiprone viene assorbito rapidamente dalla parte superiore del tratto gastrointestinale. La concentrazione di picco sierica avviene tra 45 e 60 minuti dopo l’assunzione di una singola dose in pazienti a digiuno. Questo può prolungarsi a 2 ore nei pazienti non a digiuno.
In seguito ad una dose di 25 mg/kg, sono state riscontrate concentrazioni di picco plasmatiche più basse nei pazienti non a digiuno (85 mmol/l) rispetto a quelli a digiuno (126 mmol/l), benché non si sia notata una riduzione della quantità di deferiprone assorbita quando somministrato con il cibo.
Biotrasformazione
Deferiprone viene metabolizzato prevalentemente in glucuronato coniugato. Questo metabolita non dispone della capacità di legarsi al ferro dovuto alla disattivazione del gruppo 3-idrossi di deferiprone.
Le concentrazioni sieriche di picco del glucuronide compaiono da 2 a 3 ore dopo la somministrazione di deferiprone.
Eliminazione
Nell’uomo, deferiprone viene eliminato principalmente per via renale; dal 75% al 90% della dose assunta si ritrova nell’urina nelle prime 24 ore, nella forma di deferiprone libero, il metabolita glucuronide ed il complesso ferro-deferiprone. La quantità eliminata nelle feci è risultata variabile.
L’emivita di eliminazione nella maggior parte dei pazienti è da 2 a 3 ore.
Sono stati condotti studi non clinici su specie animali, tra cui topi, ratti, conigli, cani e scimmie.
I risultati più comuni negli animali senza sovraccarico di ferro a dosi di 100 mg/kg/die e superiori sono stati effetti ematologici quali ipocellularità del midollo osseo e conte ridotte di globuli bianchi, globuli rossi e/o piastrine nel sangue periferico.
A dosi di 100 mg/kg/die o superiori, si sono osservati casi di atrofia del timo, dei tessuti linfatici e dei testicoli, ed ipertrofia delle ghiandole surrenali in animali senza sovraccarico di ferro.
Non sono stati eseguiti studi animali sulla cancerogenicità con deferiprone. Il potenziale genotossico di deferiprone è stato studiato con una serie di prove in vitro ed in vivo. Il deferiprone non ha mostrato proprietà mutageniche dirette, ma ha mostrato caratteristiche clastogeniche in test in vitro ed in vivo effettuati su animali.
In studi sulla riproduzione effettuati su ratti e conigli senza sovraccarico di ferro, deferiprone si è dimostrato teratogeno ed embriotossico a dosi di solo 25 mg/kg/die. Non sono stati eseguiti studi animali di tossicità riproduttiva prenatale e postnatale.
Nucleo delle compresse
Cellulosa microcristallina
Magnesio stearato
Silice colloidale
Rivestimento
Ipromellosa
Macrogol
Titanio biossido
Non pertinente.
5 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) contenenti e provvisti di chiusura a prova di bambino.
Ciascuna confezione contiene un flacone di 100 compresse.
Nessuna istruzione particolare.
Apotex Europe B.V.
Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Paesi Bassi
EU/1/99/108/001
034525016
Data della prima autorizzazione: 25/08/1999
Data dell’ultimo rinnovo: 25/08/2009