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FILENA
Una compressa bianca contiene, come principio attivo, estradiolo valerato 2 mg.
Una compressa celeste contiene, come principi attivi, estradiolo valerato 2 mg, medrossiprogesterone acetato 10 mg.
Compresse per uso orale.
Trattamento sintomatico dei disturbi del climaterio.
Terapia ormonale sostitutiva (ad esempio, dopo ovariectomia).
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La posologia è, seguendo il blister-calendario, di 1 compressa al giorno, per 21 giorni consecutivi, ai quali segue una pausa di 7 giorni.
Filena è un’associazione estro-progestinica bifasica, nella quale la sequenza delle compresse mima il ciclo mestruale femminile: la fase estrogenica (E2V 2 mg; 11 giorni; 11 compresse bianche) è seguita da una fase combinata estro-progestinica (E2V 2 mg + MPA 10 mg; 10 giorni; 10 compresse celesti) con una emorragia da privazione, di solito durante la successiva settimana libera da farmaco.
Le donne in post-menopausa possono iniziare il trattamento in qualunque momento; le donne in pre-menopausa devono iniziare il trattamento al 5° giorno del ciclo.
Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, deve essere usata la dose minima efficace.
La TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto nell’alleviare gravi sintomi sia superiore al rischio.
Dimenticanza di una o più dosi:
Se si è dimenticato di assumere la compressa, prenderla subito; poi, giunta la sera, prendere la compressa prevista per quel giorno, seguendo il consueto schema posologico. Se si è del tutto dimenticato di prendere una compressa, non assumere due compresse contemporaneamente, ma prendere solo quella prevista per quel giorno.
La mancata assunzione di una o più dosi può aumentare la probabilità che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting.
Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;
Tumori maligni estrogeno-dipendenti (es. carcinoma dell’endometrio) sospetti o accertati;
Sanguinamento genitale non diagnosticato;
Iperplasia endometriale non trattata;
Tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
Malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto miocardico);
Epatopatia acuta o storia di epatopatia, finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;
Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno degli eccipienti;
Porfiria.
Gravidanza, disordini cerebrovascolari, insufficienza cardiaca, ipertensione resistente al trattamento, anemia a cellule falciformi, epatopatie croniche, ittero ed epatosi in gravidanza, sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor, herpes gestationis, otosclerosi aggravatasi in gravidanza, endometriosi.
La TOS è stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari.
La TOS non deve essere cominciata o continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica.
I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione l’insorgenza di rischi con il procedere della terapia. In particolare, quando viene preso in considerazione l’uso della TOS in donne che non presentino i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie alternative.
Esame medico e controlli successivi:
Prima di iniziare o riprendere una TOS devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso. Durante il trattamento, sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adattate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno. Indagini cliniche, inclusa la mammografia devono essere eseguite, in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso. Un’attenta valutazione dei rischi e benefici deve essere eseguita periodicamente.
Condizioni che richiedono un particolare controllo:
Nel caso in cui una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi, durante il trattamento con Filena :
Leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi (vedere 4.3).
Anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito).
Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario).
Ipertensione (vedere 4.3).
Epatopatie (es. adenoma epatico).
Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare.
Colelitiasi.
Emicrania o cefalea grave.
Lupus eritematoso sistemico.
Anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito).
Epilessia.
Asma bronchiale.
Otosclerosi (vedere 4.3).
Colestasi ricorrente o prurito insistente durante precedenti gravidanze.
Insufficienza renale o cardiaca.
Noduli al seno o mastopatia fibrocistica.
Sclerosi multipla.
Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:
Ittero o deterioramento della funzione epatica.
Aumento significativo della pressione arteriosa.
Insorgenza di cefalea di tipo emicranico.
Gravidanza.
Iperplasia endometriale:
Il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi. Per ridurre, non eliminare, questo rischio, è pertanto essenziale associare al trattamento estrogenico un progestinico per almeno per 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate.
Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
Un pre-esistente leiomioma uterino può aumentare di dimensioni sotto trattamento con estradiolo.
Tumore al seno:
Studi epidemiologici, studi clinici randomizzati controllati ed altri studi evidenziano un aumentato rischio di tumore mammario in donne che hanno ricevuto TOS, con estrogeni o combinazioni estroprogestiniche per molti anni (vedere 4.8). Il rischio aumenta con la durata dell’assunzione di TOS e sembra ritornare alla situazione di base nel corso di circa 5 anni dopo l’interruzione del trattamento. Le donne che hanno ricevuto TOS a base di combinazioni estroprogestiniche mostrano un rischio simile o possibilmente maggiore rispetto alla donne che hanno utilizzato estrogeni da soli.
Dagli studi epidemiologici emerge che i tumori mammari insorti in donne che hanno fatto o fanno uso di TOS sembrano di natura meno invasiva di quelli insorti in donne non sottoposte a TOS. Le donne i cui tumori mammari si sviluppano dopo TOS tendono ad avere tumori che sembrano meno aggressivi rispetto a quelli sviluppatisi nelle donne che non hanno ricevuto TOS. L‘aumento del rischio viene riscontrato principalmente nelle donne di costituzione corporea magra o normale. Sebbene le donne obese siano a maggior rischio di sviluppare un tumore del seno, la TOS non aumenta ulteriormente questo rischio.
Tromboembolismo venoso:
La TOS è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso, cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare.
Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In quest’ ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 casi per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (miglior stima = 4) per 1000 donne di età 50-59 anni e 5-15 casi (miglior stima = 9) per 1000 donne di età 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.
Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: una storia familiare o personale, l’obesità grave (BMI > 30) e il lupus eritematoso sistemico. Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.
Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso o stati trombofilici accertati hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS può aumentare questo rischio. Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrenti dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finché non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.
Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede un’ immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale o di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna.
Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, il farmaco dovrebbe essere sospeso. Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto con il proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).
Patologia cardiaca coronarica:
Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l’uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA). Studi clinici di grandi dimensioni mostrano un possibile aumento di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente. Per altri tipi di TOS non ci sono ancora studi randomizzati controllati riguardanti l’eventuale beneficio su morbilità e mortalità cardiovascolare. E’ pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti.
Ictus:
Uno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni (WHI-trial) mostra come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA. Per le donne che non assumono TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 11 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni il numero di casi addizionali sia di 0-3 casi (miglior stima = 1) per 1000 donne di 50-59 anni e 1-9 casi (miglior stima = 4) per 1000 donne di 60-69 anni. Non sappiamo se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti.
Carcinoma ovarico:
In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovario. Non è certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli.
Altre condizioni:
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto, pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutati. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poiché i livelli circolanti di principio attivo si prevedono aumentati.
Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché, in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti di trigliceridi plasmatici, e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.
Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideo con conseguente aumento dei livelli dell’ormone tiroideo totale circolante, misurato da PBI, T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione di T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T4 e T3 non sono modificate. Altre proteine leganti come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) possono essere aumentate, e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
Tenere il medicinale fuori della portata dei bambini.
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Il metabolismo degli estrogeni e progestinici può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antiinfettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano, al contrario, proprietà inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe come l’Hypericum Perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici.
Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamento uterini.
L’impiego di ormoni steoidei può ridurre l’efficacia di antipertensivi, anticoagulanti orali ed antidiabetici.
Filena è controindicato in gravidanza (vedere 4.3). In caso di gravidanza durante il trattamento con Filena, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Riguardo a Filena non esistono dati clinici su gravidanze esposte. Studi nell’animale hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per la specie umana è sconosciuto.
Allattamento.
Filena non è indicato durante l’allattamento.
Sia l’estradiolo valerato che il medrossiprogesterone acetato sono escreti nel latte materno e ciò può indurre effetti indesiderati nel lattante (ginecomastia, sanguinamento vaginale, prolungamento dell’ittero post-natale).
Come altri preparati a base di ormoni, Filena non riduce la capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari.
Gli effetti indesiderati sono più comuni durante i primi mesi di trattamento. Di norma essi sono lievi e solo raramente comportano la sospensione della terapia.
| Disturbi per apparato | Comuni ≥ 1/100 e <1/10 | Non comuni ≥ 1/1000 e <1/100 | Rari ≥ 1/10000 e <1/1000 |
| Disturbi psichiatrici | Nervosismo | | |
| Disturbi del sistema nervoso centrale | Mal di testa | Emicrania | |
| Disturbi del sistema cardiovascolare | Palpitazioni | | |
| Disturbi gastro-intestinali | Nausea | | |
| Disturbi del fegato e dell’apparato biliare | | Variazioni dei livelli sierici degli enzimi epatici | |
| Disturbi del sistema riproduttivo femminile | Sintomi mammari (tensione), sanguinamento vaginale occasionale o persistente | | |
| Organismo nell’insieme | Edema, aumento del peso corporeo, affaticamento | Cambiamenti della libido e dell’umore, dolore alle ossa. Carcinoma mammario* | |
*Il rischio di carcinoma mammario aumenta con il numero di anni di uso di TOS. Per quanto riguarda i dati di studi epidemiologici - 51 studi epidemiologici realizzati negli anni tra il 1970 e gli inizi degli anni ‘90, riportati in una rianalisi, e studi più recenti - l’incidenza cumulativa stimata di carcinoma mammario per le donne che non usano la TOS, è 45 casi ogni 1000 donne tra i 50 ed i 70 anni. Si stima che, tra coloro che hanno fatto uso recente o fanno uso di TOS, il numero di casi addizionali nel periodo corrispondente sarebbe tra 1-3 (miglior stima = 2) casi per 1000 donne che usano la TOS per 5 anni, fra 3 e 9 (miglior stima = 6) casi per 1000 donne che usano la TOS per 10 anni, tra 5 e 20 (miglior stima = 12) casi per 1000 donne che usano la TOS per 15 anni (vedi sezione 4.4). Il numero di casi addizionali di carcinoma mammario è largamente simile per coloro che iniziano TOS indipendentemente dall’età al momento dell’inizio del trattamento (solo tra 45 e 65 anni).
Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l’uso di estroprogestinici:
neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, es. carcinoma endometriale;
tromboembolismo venoso - es. trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica, embolia polmonare – è più frequente tra donne che assumono una TOS rispetto a coloro che non lo fanno. Per ulteriori informazioni vedere sezione 4.3 Controindicazioni e 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso;
infarto miocardico ed ictus;
colecistopatie;
disturbi di cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.
L’impiego di un’associazione estro-progestinica può alterare i risultati di alcuni esami di laboratorio quali i test di funzionalità tiroidea ed epatica e i test di coagulazione ematica.
Il test del metirapone può dare una risposta ridotta.
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Il sovradosaggio di estrogeno può provocare nausea, mal di testa ed emorragia da privazione.
Numerosi rapporti su elevate dosi di contraccettivi orali, contenenti estrogeni, ingerite da bambini indicano che non si hanno effetti di particolare gravità.
Se necessaria, la terapia è sintomatica.
L’E2V (estradiolo valerato) è un estere dell’estrogeno naturale estradiolo, che - somministrato per via orale - viene assorbito e metabolizzato ad estradiolo libero.
Alla dose di 2 mg/die e risulta clinicamente efficace nel trattamento dei sintomi post-menopausali.
Il MPA (medrossiprogesterone acetato) è il 17alfa-idrossi-6-metilprogesterone acetato, derivato del progesterone naturale. Esso ha un effetto simile a quello del progesterone, con una lieve attività androgenica.
Oltre ai suoi effetti sulla sintomatologia climaterica, Filena ha un effetto favorevole nei confronti della massa ossea.
Il principio attivo, estradiolo valerato, è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Rimpiazza la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa o l’ovariectomia.
Poichè gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, i loro effetti se non contrastati con un progestinico aumentano il rischio di iperplasia endometriale e cancro. Pertanto l’aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina, il rischio indotto dalla terapia estrogenica di iperplasia endometriale in donne non isterectomizzate.
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Il MPA è ben assorbito dal tratto gastroenterico e passa rapidamente dal circolo ai tessuti extravascolari. Dopo l’assunzione di una compressa di Filena, il livello massimo di MPA nel plasma (2 ng/ml) è raggiunto dopo 2-3 ore; l’entità dell’assorbimento è confrontabile con quella successiva all’assunzione di MPA puro.
L’emivita di eliminazione è di circa 50 ore.
Il MPA viene ossidrilato nel fegato ed escreto, dopo coniugazione con acido glucuronico, nelle urine e nella bile.
L’eliminazione è in parte renale (soprattutto sotto forma di glucuronidi) ed in parte fecale (sotto forma di metaboliti).
L’assorbimento di E2V è irregolare e più lento rispetto a quello di MPA.
I livelli massimi di estradiolo nel plasma (circa 0,2 nmol/l) sono raggiunti in 5-6 ore.
In circolo, gli estrogeni naturali sono parzialmente legati (circa 50%) alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) ed alla albumina.
L’estradiolo libero viene metabolizzato nel fegato e parzialmente convertito in estrogeni meno attivi, quali l’estrone.
I livelli massimi di estrone nel plasma (circa 2,0 nmol/l) sono raggiunti entro 3-8 ore dall’assunzione della compressa.
L’estrone subisce una circolazione enteroepatica e la sua emivita è di 15-20 ore.
La maggior parte degli estrogeni viene escreta per via renale sotto forma coniugata (solfati e glucuronati).
La biodisponibilità dell’estradiolo in Filena è di circa l’85% rispetto a quella dei singoli componenti.
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Una compressa bianca contiene, come eccipienti, lattosio, amido di mais, gelatina, acqua depurata talco, magnesio stearato .
Una compressa celeste contiene, come eccipienti, lattosio, amido di mais, gelatina , acqua depurata, talco, magnesio stearato, indigotina (E 132) e polivinilpirrolidone (K 25).
Nessuna.
5 anni.
Conservare a temperatura non superiore a 25°C.
Blister in PVC/PVDC/Alluminio.
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Orion Corporation, Orionintie 1, FIN-02200 Espoo, Finlandia.
1 blister da 21 compresse: 028758011
3 blisters da 21 compresse: 028758023
14/05/1996
01/05/2007