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FIXNOVE
1 flacone di polvere di soluzione per iniezione contiene 1200 UI di Fattore IX della coagulazione, umano.
1 ml di soluzione contiene approssimativamente 120 UI/ml di Fattore IX della coagulazione, umano dopo ricostituzione con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
La concentrazione del FIX (UI) viene determinata utilizzando il test one-stage clotting della Farmacopea Europea.
L’attività specifica di FIXNOVE è di ≥ 50 UI di Fattore IX per mg di proteina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile e per infusione.
Polvere liofilizzata di colore bianco o giallo chiaro o solido friabile.
Trattamento e profilassi delle emorragie in pazienti con emofilia B (deficienza congenita di fattore IX).
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Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia.
Posologia
La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore IX, dalla localizzazione e dal grado dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.
Il numero di unità di fattore IX somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), relative all’attuale standard dell’OMS per i prodotti a base di fattore IX. L’attività del fattore IX nel plasma viene espressa come percentuale (relativa al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (relative ad uno standard internazionale per i concentrati di fattore IX del plasma).
Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore IX è equivalente alla quantità di fattore IX in un ml di plasma umano normale.
Il calcolo della dose richiesta di fattore IX di basa sull’osservazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore IX per kg di peso corporeo fa rialzare l’attività del fattore IX plasmatico dello 0,9% dell’attività normale.
La dose richiesta viene determinata per mezzo della seguente formula:
Unità richieste = peso corporeo (kg) x aumento di fattore IX desiderato (%) (UI/dl) x 1,1
La quantità da somministrare e la frequenza delle somministrazioni devono sempre orientarsi verso l’efficacia clinica per ogni singolo caso. Raramente è necessario somministrare i prodotti di fattore IX più di una volta al giorno.
In caso di insorgenza dei seguenti eventi emorragici, l’attività del fattore IX non dovrà scendere al si sotto di un dato livello di attività plasmatica (in % del normale o in UI/dl) nel periodo corrispondente.
Come guida della dose in caso di episodi emorragici e interventi chirurgici può essere utilizzata la seguente tabella:
| Grado dell’emorragia/Tipo di intervento chirurgico | Livello plasmatico di Fattore IX richiesto (% del normale o UI/dl) | Frequenza delle dosi (ore)/Durata della terapia (giorni) |
| Emorragia |
| Emartro in fase precoce, emorragie intramuscolari o orali | 20-40 | Ripetere l’infusione ogni 24 ore, per almeno un giorno, finché l’episodio emorragico, come indicato dal dolore, non viene risolto o non si ottiene la guarigione |
| Emartri più estesi, emorragie intramuscolari ed ematomi | 30-60 | Ripetere l’infusione ogni 24 ore per 3-4 giorni o più, fino alla scomparsa del dolore e dell’invalidità acuta |
| Emorragie a rischio per la vita | 60-100 | Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino alla risoluzione dell’evento |
| Interventi chirurgici |
| Minori (incluse le estrazioni dentarie) | 30-60 | Ogni 24 ore per almeno un giorno, fino al raggiungimento della guarigione |
| Maggiori | 80-100 (pre- e post-intervento) | Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino al raggiungimento di un’adeguata cicatrizzazione; successivamente continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere l’attività del Fattore IX a valori compresi tra 30-60% |
Durante il corso del trattamento, si consiglia di eseguire un’adeguata determinazione dei livelli di fattore IX per stabilire la dose da somministrare e l a frequenza delle infusioni. In caso di interventi di chirurgia maggiore in particolare, è indispensabile eseguire un preciso monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo di test della coagulazione (attività del fattore IX plasmatico). La risposta dei singoli pazienti verso il fattore IX può variare, mostrando livelli differenti del recupero in vivo e differente emivita.
Per la profilassi a lungo termine per il trattamento di emorragie in pazienti affetti da emofilia B grave, è necessario somministrare dosi di 20-40 UI di fattore IX per kg di peso corporeo ogni 3-4 giorni. In taluni casi, soprattutto nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli più brevi o dosi maggiori.
I dati disponibili sono insufficienti per raccomandare l’uso di FIXNOVE nei bambini di età inferiore ai 6 anni.
I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori verso il fattore IX. Se non vengono raggiunti i livelli desiderati di attività di fattore IX nel plasma, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, è necessario eseguire un test per determinare l’eventuale presenza di un inibitore verso il fattore IX.
Nei pazienti con titoli di inibitore elevati la terapia con fattore IX può non risultare efficace e devono essere prese in considerazione altro opzioni terapeutiche. Il trattamento di pazienti deve essere seguito da medici specialisti nella cura dell’emofilia.
Vedere anche il paragrafo 4.4.
Modo di somministrazione
Disciogliere il preparato come descritto al paragrafo 6.6. Il prodotto deve essere somministrato per via endovenosa. Si raccomanda di non superare la velocità di 2 ml per minuto.
Ipersensibilità verso il principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti.
Coagulazione intravascolare disseminata (CID) e/o iperfibrinolisi.
Dopo aver controllato queste condizioni attraverso un adeguato trattamento, FIXNOVE deve essere somministrato solo in caso di emorragie a rischio per la vita.
Come per tutti i prodotti a base di proteine, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Il prodotto contiene tracce di proteine umane diverse da fattore IX. I pazienti devono essere informati circa i segni precoci di reazioni da ipersensibilità inclusi prurito, orticaria generalizzata, senso di oppressione al petto, dispnea, ipotensione e anafilassi. In caso di insorgenza di questi sintomi, ai pazienti deve essere consigliato di interrompere immediatamente l’uso del prodotto e di contattare il proprio medico.
In caso di shock, è necessario osservare gli attuali standard medici per il trattamento dello shock.
I pazienti a rischio di trombosi (es. pazienti con una storia di epatopatia, trombofilia, stati di ipercoagulabilità, angina pectoris, malattia coronarica o infarto acuto del miocardio o in neonati prematuri) devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza di CID e/o trombosi. Nei pazienti con sospetta CIS la terapia sostitutiva deve essere interrotta immediatamente.
Le misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall’uso di medicinali preparati a partire da sangue o plasma di origine umana includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per i marker specifici delle infezioni e l’inclusione di efficaci procedure del produttore per l’inattivazione/rimozione dei virus. Ciò nonostante, in caso di somministrazione di medicinali a base di sangue o plasma di origine umana non è possibile escludere totalmente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Questo vale anche per i virus o altri agenti patogeni sconosciuti o emergenti.
Le misure intraprese sono considerate efficaci verso virus capsulati quali HIV, HBV e HCV e per il virus non capsulato HAV.
Le misure intraprese possono avere un’efficacia limitata verso i virus non capsulati quali il parvovirus B19.
L’infezione da parvovirus B19 può essere grave per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per i soggetti con immunodeficienza o con un aumentato ricambio degli eritrociti (es. in caso di anemia emolitica).
Si consiglia di eseguire un’adeguata vaccinazione (epatite A e B) per i pazienti sottoposti a trattamento regolare/ripetuto con concentrati di fattore IX derivati dal plasma umano.
Nell’interesse dei pazienti si consiglia, ove possibile, che ogniqualvolta viene loro somministrato FIXNOVE, venga annotato il nome e il numero di lotto di tale prodotto, in modo da mantenere un riferimento fra il paziente e il lotto del prodotto.
Dal momento che la quantità di sodio nella dose massima giornaliera può superare i 200 mg, tale quantità può risultare dannosa nei soggetto sottoposti a dieta povera di sodio.
Dopo un trattamento ripetuto con prodotti ottenuti dal fattore IX della coagulazione umano, i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) che devono essere quantificati un Unità Bethesda (UB) utilizzando gli appropriati test biologici.
Alcuni lavori presenti il letteratura hanno segnalato un rapporto fra l’insorgenza di un inibitore verso il fattore IX e le reazione allergiche. Pertanto è necessario che i pazienti con reazioni allergiche vengano esaminati per la presenza di un inibitore. Vale la pena sottolineare che i pazienti con inibitori verso il fattore IX possono presentare un rischio maggiore di anafilassi in seguito ad una successiva esposizione al fattore IX.
Considerando il rischio di reazioni allergiche con i concentrati di fattore IX, le somministrazioni iniziali di fattore IX devono, in base al giudizio del medico, essere eseguite sotto controllo medico avendo a disposizione le dovute cure per le reazione allergiche.
Dal momento che l’uso di concentrati del complesso fattore IX è stato storicamente associato allo sviluppo di complicanze tromboemboliche, con un rischio maggiore per i preparati con un basso grado di purezza, l’uso di prodotti a base di fattore IX può risultare potenzialmente dannoso nei pazienti con segni di fibronolisi e in quelli con coagulazione intravascolare disseminata (CID). Considerando il rischio potenziale di complicanze tromboemboliche, è necessario iniziare la sorveglianza clinica per poter rilevare precocemente i segni di coagulopatia trombotica e da consumo per mezzo di idonei test biologici in caso di somministrazione del prodotto a pazienti affetti da epatopatie, o dopo interventi chirurgici, a neonati, o a pazienti a rischio di fenomeni trombotici o di CID. In ognuna di queste situazioni il beneficio apportato dal trattamento con FIXNOVE deve essere valutato verso il rischio di queste complicanze.
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Non si conoscono interazioni di prodotti a base di Fattore IX umano della coagulazione con altri medicinali.
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con il fattore IX. Considerando i rari casi di presenza di emofilia B nelle donne, non è disponibile nessuna esperienza circa l’uso del fattore IX in gravidanza o durante l’allattamento. Pertanto il fattore IX deve essere usato in gravidanza o durante l’allattamento solo se realmente necessario.
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guida o di uso di macchinari.
Gli effetti indesiderati riportati più avanti si basano su dati ottenuti da studi clinici e sorveglianza post-marketing.
La loro frequenza è stata valutata per mezzo dei seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 <1/10), non comune (≥1/1000 <1/100), rara (≥1/10.000 <1/1000) e molto rara (<1/10.000).
Dati ottenuti da studi clinici
I seguenti effetti indesiderati sono classificati come non comuni (incidenza ≥1/1000 <1/100).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito
Eruzione cutanea
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Bruciore alla gola/mal di gola
Tosse secca
Dati ottenuti da sorveglianza post-marketing
I seguenti effetti indesiderati sono classificati come molto rari (incidenza <1/10.000).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore IX
Coagulazione intravascolare disseminata
Disturbi del sistema immunitario
Reazioni allergiche
Grave anafilassi
Angioedema
Rossore al volto
Orticaria generalizzata
Prurito
Patologie del sistema nervoso
Cefalea
Irrequietezza
Formicolio
Patologie cardiache
Tachicardia
Infarto del miocardio
Patologie vascolari
Ipotensione
Episodi tromboembolici
Embolia polmonare
Trombosi venosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dispnea
Patologie dell’apparato gastrointestinali
Nausea
Vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea
Patologie renali e urinarie
Sindrome nefrosica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Brividi
Senso di bruciore e di fastidio sul sito di infusione
Febbre
Reazioni di ipersensibilità
Sonnolenza
Senso di oppressione al petto
Possibili effetti indesiderati con i concentrati di fattore IX della coagulazione umano
In rari casi, in pazienti trattati con prodotti contenenti fattore IX, sono state osservate reazioni da ipersensibilità o allergiche (inclusi angioedema, senso di bruciore o di fastidio nella sede di infusione, brividi, rossore, orticaria generalizzata, cefalea, prurito, ipotensione, sonnolenza, nausea, agitazione, tachicardia, senso di oppressione al petto, formicolio, vomito, dispnea). In alcuni casi queste reazioni hanno portato grave anafilassi e sono state osservate quasi contemporaneamente allo sviluppo di inibitori verso il fattore IX (vedere anche il paragrafo 4.4).
È stata segnalata sindrome nefrosica a seguito di tentata induzione di immunotolleranza in pazienti con emofilia B e con inibitori verso il fattore IX e con una storia di reazioni allergiche.
In rari casi sono stati osservati episodi febbrili.
I pazienti con emofilia B possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore IX. Se ciò accade, la condizione di manifesterà sotto forma di risposta clinica insufficiente. In questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato per l’emofilia.
Dopo la somministrazione di prodotti a base di fattore IX vi è un rischio potenziale di episodi tromboembolici, con un rischio maggiore per i preparati con una basso gradi di purezza. L’uso di prodotti di fattore IX con un basso grado di purezza è stato associato a episodi di infarto del miocardio, coagulazione intravascolare dissemintata, trombosi venosa e embolia polmonare. L’uso di fattore IX di elevata purezza raramente è stato associato a tali effetti indesiderati.
Per informazioni sulla sicurezza virale. Vedere al paragrafo 4.4.
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Con il fattore IX della coagulazione umano non sono stati segnalati sintomi di sovradosaggio.
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici; fattore IX della coagulazione umano.
Codice ATC: B02BD04
Il fattore IX è una glicoproteina a catena singola con un peso molecolare di circa 68.000 Dalton. È un fattore della coagulazione vitamina K-dipendente e viene sintetizzato nel fegato. Il fattore IX viene attivato dal fattore XIa nella intrinseca della coagulazione e dal complesso fattore VII / fattore tissutale nella via estrinseca. Il fattore IX attivato, in combinazione con il fattore VIII attivato, attiva il fattore X. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. Successivamente la trombina converte il fibrinogeno in fibrina e si forma un coagulo. L’emofilia B è un disturbo ereditario della coagulazione del sangue legato al sesso dovuto a una riduzione dei livelli di fattore IX e determina sanguinamenti diffusi nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, sia spontaneamente sia in conseguenza di incidenti o traumi chirurgici. La terapia sostitutiva fa rialzare i livelli plasmatici di fattore IX, consentendo quindi una temporanea correzione del deficit di fattore e la correzione delle tendenze emorragiche.
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Il recupero in vivo del fattore IX è di 0,92 ± 0,06 UI/dl per UI/kg somministrata (approssimativamente 40%) e l’emivita biologica è di circa 17 ora. Dopo somministrazione ev la concentrazione massima si raggiunge entro 10-30 minuti.
Da uno studio di farmacocinetica con 26 pazienti sono stati ottenuti i seguenti risultati:
| Parametro | Numero | Valore medio | DS | 95% CI |
| Clearance (ml/h/kg) | 26 | 8,89 | 2,1 | 7,72-10,06 |
| Tempo medio residuo (h) | 26 | 23,86 | 5,09 | 1,85-25,88 |
FIXNOVE è un concentrato di fattore IX altamente purificato contenente solo pochissime quantità di fattore II, VII e X. La somministrazione di dosi singole di FIXNOVE ad animali di laboratorio non ha rivelato segni di tossicità o trombogenicità. Gli studi non clinici con somministrazione a dosi ripetute non sono significativi a causa del carattere eterologo delle proteine umane nei confronti degli animali di laboratorio.
Dato che il fattore IX è una proteina di origine umana che, in condizioni fisiologiche, circola nel plasma, non sono previsti né effetti tossici sulla riproduzione, né effetti mutagenici o cancerogeni.
Polvere: sodio cloruro, sodio citrato biidrato.
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci.
È necessario utilizzare esclusivamente il set di iniezione/infusione contenuto nella confezione in quanto il trattamento può dare risultati negativi conseguentemente all’assorbimento del fattore VIII della coagulazione umano alle superfici interne di alcuni dispositivi per iniezione/infusione.
Due anni.
La stabilità chimica e fisica in corso d’uso di FIXNOVE ricostituito è stata dimostrata di 3 ore a temperatura inferiore a 25°C. Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente a meno che il metodo di ricostituzione precluda il rischio di contaminazione microbica (ambiente asettico convalidato). Se non utilizzato immediatamente, l’utilizzatore è il responsabile delle condizioni e della conservazione del prodotto in corso d’uso. Il prodotto ricostituito non deve essere posto nuovamente in frigorifero.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.
Conservare il prodotto nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.
Durante il periodo di validità indicato, FIXNOVE può essere conservato a temperatura inferiore a +25°C per un periodo di 3 mesi. Annotare il periodo di conservazione a temperatura inferiore a 25°C sulla confezione del prodotto. Dopo la conservazione a temperatura inferiore a 25°C FIXNOVE non deve essere posto nuovamente in frigorifero, ma utilizzato immediatamente oppure eliminato.
FIXNOVE polvere è contenuto in flaconi monodose di vetro neutro di tipo idrolitico II. Il solvente è contenuto in flaconi monodose di vetro neutro di tipo idrolitico I. I flaconi del prodotto sono chiusi con tappi di gomma clorobutilica. I flaconi del solvente sono chiusi con tappi di gomma bromobutilica.
Contenuto del contenitore:
1 flacone di FIXNOVE 1200 UI
1 flacone da 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili
1 ago da trasferimento
1 ago da aerazione
1 ago filtro
1 ago monouso
1 siringa monouso (10 ml)
1 set da infusione
Confezioni: 1 x 1200 UI
È necessario utilizzare esclusivamente il set da iniezione/infusione contenuto nella confezione.
FIXNOVE deve essere ricostituito solo immediatamente prima della somministrazione. Dopodiché la soluzione deve essere utilizzata prontamente (la preparazione non contiene conservanti). La soluzione deve apparir limpida o leggermente opalescente. Non utilizzare soluzioni torbide o con depositi.
Prima della somministrazione, i prodotti ricostituiti devono essere controllati visivamente per rilevare eventuali particelle o colorazione animala.
Prima e dopo l’infusione di FIXNOVE è consigliabile sciacquare l’accesso venoso comune con soluzione fisiologica isotonica.
Ricostituzione del liofilizzato per preparare una soluzione per iniezione
Usare una tecnica asettica!
1. Portare il flacone intatto contenente il solvente (acqua per preparazioni iniettabili) a temperatura ambiente (max +37°C)
2. Rimuovere le capsule protettive dai flaconi del concentrato e del solvente e disinfettare i tappi di entrambi i flaconi.
3. Rimuovere il cappuccio protettivo da un’estremità dell’ago da trasferimento incluso nella confezione ruotando e sfilando. Inserire l’ago esposto attraverso il tappo di gomma del flacone del solvente.
4. Rimuovere il cappuccio protettivo dall’altra estremità dell’ago di trasferimento avendo cura di non toccare la parte esposta.
5. Capovolgere il flacone del solvente su quello del concentrato e inserire l’estremità libera dell’ago da trasferimento attraverso il tappo di gomma del flacone del concentrato. Il solvente verrà aspirato nel flacone del concentrato per effetto del vuoto.
6. Separare i due flaconi rimuovendo l’ago dal flacone del concentrato. Agitare o ruotare delicatamente il flacone del concentrato per accelerare il discioglimento.
7. Alla completa ricostituzione del concentrato, inserire l’ago di aerazione incluso nella confezione e l’eventuale schiuma presente di dissolverà. Rimuovere l’ago d’aerazione.
Iniezione/infusione
1. Rimuovere il cappuccio protettivo dell’ago filtro incluso nella confezione ruotando e sfilando e collegare l’ago su una siringa sterile monouso. Aspirare la soluzione nella siringa.
2. Scollegare l’ago filtro dalla siringa e iniettare lentamente la soluzione per via endovenosa (velocità massima d’iniezione 2 ml/min) con il set di infusione a farfalla incluso nella confezione (o con l’ago monouso incluso).
Se si somministra mediante infusione, è necessario utilizzare un set da infusione monouso con un filtro adeguato.
Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.
BAXTER S.p.A. - Piazzale dell’Industria, 20 - 00144 Roma
FIXNOVE 1200 UI/10 ml - AIC n. 038324036/M
Aprile 2009
Gennaio 2010