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FLEBOGAMMA DIF 50 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE
Un ml contiene 50 mg di immunoglobulina umana normale (IVIg) di cui almeno il 97% è IgG.
La distribuzione percentuale delle sottoclassi di IgG è di circa 66,6% IgG1, 28,5% IgG2, 2,7% IgG3 e 2,2% IgG4. Contiene IgA in tracce (meno di 0,05 mg/ml).
Eccipiente:
Un ml contiene 50 mg di D-sorbitolo.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione per infusione.
La soluzione è limpida o leggermente opalescente e incolore o giallo chiaro.
Flebogamma DIF è indicato per:
Terapia sostitutiva in caso di:
Sindromi da immunodeficienza primaria quali:
- agammaglobulinemia e ipogammaglobulinemia congenite
- immunodeficienza variabile comune
- immunodeficienza combinata grave
- sindrome di Wiskott Aldrich.
Mieloma o leucemia linfocitica cronica con grave ipogammaglobulinemia secondaria e infezioni ricorrenti.
Bambini con AIDS congenito soggetti a infezioni ricorrenti.
Immunomodulazione
Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP), in bambini o adulti ad alto rischio di emorragia o prima di un intervento chirurgico per correggere la conta piastrinica.
Sindrome di Guillain Barré.
Malattia di Kawasaki.
Trapianto allogenico di midollo osseo
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Posologia
La dose e lo schema posologico dipendono dall’indicazione.
In terapia sostitutiva, la dose deve essere adattata alle esigenze specifiche di ciascun paziente, che sono dettate dalla farmacocinetica e dalla risposta clinica. Gli schemi posologici di seguito descritti sono forniti come linea guida.
Terapia sostitutiva in caso di sindromi da immunodeficienza primaria
Lo schema posologico deve raggiungere una concentrazione minima di IgG (misurata prima della successiva infusione) di almeno 4 - 6 g/l. Sono necessari da tre a sei mesi dall’inizio della terapia per raggiungere l’equilibrio. La dose iniziale consigliata è di 0,4 - 0,8 g/kg seguita da almeno 0,2 g/kg ogni tre settimane.
La dose necessaria a raggiungere una concentrazione minima di 6 g/l è dell’ordine di 0,2 - 0,8 g/kg/mese. L’intervallo tra le dosi dopo aver raggiunto lo stato stazionario varia da 2 a 4 settimane.
È necessario misurare le concentrazioni minime per regolare la dose e l’intervallo tra le dosi.
Terapia sostitutiva in caso di mieloma o leucemia linfocitica cronica con grave ipogammaglobulinemia e infezioni ricorrenti; terapia sostitutiva in bambini con AIDS e infezioni ricorrenti
La dose consigliata è di 0,2 - 0,4 g/kg ogni tre - quattro settimane.
Porpora trombocitopenica idiopatica
Per il trattamento di un episodio acuto, somministrare 0,8 - 1 g/kg il primo giorno, somministrazione che può essere ripetuta una volta entro 3 giorni, oppure 0,4 g/kg ogni giorno per due - cinque giorni. Il trattamento può essere ripetuto in caso di recidiva.
Sindrome di Guillain Barré
0,4 g/kg/giorno per 3 - 7 giorni.
L’esperienza sui bambini è limitata.
Malattia di Kawasaki
Somministrare 1,6 - 2,0 g/kg in dosi frazionate in due - cinque giorni oppure 2,0 g/kg in dose singola. I pazienti devono essere trattati contemporaneamente con acido acetilsalicilico.
Trapianto allogenico di midollo osseo
Il trattamento con immunoglobulina umana normale può essere impiegato come parte del regime di condizionamento e dopo il trapianto.
Per il trattamento delle infezioni e per la profilassi della malattia da trapianto contro l’ospite, la dose deve essere adattata al singolo paziente. Normalmente la dose iniziale è di 0,5 g/kg/settimana, somministrata sette giorni prima del trapianto e per un periodo successivo non superiore ai 3 mesi.
In caso di persistente mancata produzione di anticorpi, la dose di 0,5 g/kg/mese è raccomandata fino alla normalizzazione del livello anticorpale.
I dosaggi raccomandati sono riepilogati nella seguente tabella:
| Indicazione | Dose | Frequenza |
| Terapia sostitutiva in sindromi da immunodeficienza primaria | dose iniziale: 0,4 - 0,8 g/kg | |
| quindi: 0,2 - 0,8 g/kg | ogni 2 - 4 settimane per ottenere una concentrazione minima di IgG di almeno 4 - 6 g/l |
| Terapia sostitutiva in sindromi da immunodeficienza secondaria | 0,2 - 0,4 g/kg | ogni 3 - 4 settimane per ottenere una concentrazione minima di IgG di almeno 4 - 6 g/l |
| Bambini con AIDS | 0,2 - 0,4 g/kg | ogni 3 - 4 settimane |
| Immunomodulazione: | | |
| Porpora trombocitopenica idiopatica | 0,8 - 1 g/kg | al giorno 1, con possibilità di ripetizione una volta entro 3 giorni |
| oppure | |
| 0,4 g/kg/die | per 2 - 5 giorni |
| Sindrome di Guillain Barré | 0,4 g/kg/die | per 3 - 7 giorni |
| Malattia di Kawasaki | 1,6 - 2 g/kg | in dosi frazionate nel corso di 2 - 5 giorni in associazione con acido acetilsalicilico |
| oppure | |
| 2 g/kg | in una sola dose in associazione con acido acetilsalicilico |
| Trapianto allogenico di midollo osseo: | | |
| - trattamento delle infezioni e profilassi della malattia da trapianto contro l’ospite | 0,5 g/kg | Ogni settimana dal giorno -7 per un periodo fino a 3 mesi dopo il trapianto |
| - persistente mancanza di produzione di anticorpi | 0,5 g/kg | Ogni mese fino a quando i livelli anticorpali tornano normali |
Modo di somministrazione
Flebogamma DIF deve essere somministrato per via endovenosa ad una velocità iniziale di 0,01 - 0,02 ml/kg/minuto per i primi trenta minuti. Se ben tollerata, la velocità di somministrazione può essere gradualmente aumentata fino ad un massimo di 0,1 ml/kg/minuto.
Ipersensibilità ad uno qualsiasi dei componenti (vedere il paragrafo 4.4.).
Ipersensibilità alle immunoglobuline omologhe, in particolare nei rarissimi casi di deficit di IgA, quando il paziente presenta anticorpi contro le IgA.
Intolleranza al fruttosio (vedere il paragrafo 4.4).
Alcune reazioni avverse gravi da farmaci possono essere correlate alla velocità d’infusione. La velocità d’infusione raccomandata nel paragrafo “4.2. Posologia e modo di somministrazione” va seguita scrupolosamente. I pazienti devono essere strettamente monitorati e attentamente osservati per qualsiasi sintomo durante il tempo dell’infusione.
Alcune reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente:
- in caso di velocità d’infusione elevata,
- in pazienti con ipo- o agammaglobulinemia con o senza deficit di IgA,
- in pazienti che ricevono immunoglobulina umana normale per la prima volta oppure, in rari casi, quando il prodotto a base di immunoglobulina umana normale viene cambiato o quando è trascorso un lungo periodo di tempo dalla precedente infusione.
Vere reazioni d’ipersensibilità sono rare. Si possono verificare nei rari casi di deficit di IgA con anticorpi anti-IgA.
Raramente, l’immunoglobulina umana normale può causare un brusco abbassamento della pressione con reazione anafilattica, anche in pazienti che hanno tollerato precedenti trattamenti con immunoglobulina umana normale.
Spesso è possibile evitare potenziali complicazioni verificando:
- che i pazienti non siano sensibili all’immunoglobulina umana normale somministrando dapprima il prodotto lentamente ad una velocità iniziale di 0,01 - 0,02 ml/kg/minuto,
- che i pazienti siano attentamente monitorati per vedere eventuali sintomi durante il periodo d’infusione. In particolare, i pazienti mai trattati con immunoglobulina umana normale, i pazienti provenienti da un altro prodotto IVIg o per i quali è trascorso un lungo periodo dalla precedente infusione, devono essere monitorati durante la prima infusione e nella prima ora successiva, per rilevare potenziali reazioni avverse. Tutti gli altri pazienti devono essere osservati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.
Esistono evidenze cliniche di un’associazione tra somministrazione di IVIg ed eventi tromboembolici, quali infarto miocardico, ictus, embolia polmonare e trombosi venose profonde, che si presume siano correlati ad un relativo aumento della viscosità ematica per l’elevato afflusso di immunoglobulina in pazienti a rischio. Bisogna prestare particolare attenzione nel prescrivere ed infondere IVIg in pazienti obesi e in pazienti con fattori di rischio preesistenti di eventi trombotici (come età avanzata, ipertensione, diabete mellito e anamnesi di malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con trombofilia acquisita o congenita, pazienti con prolungati periodi d’immobilità, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti con disturbi che provocano un aumento della viscosità ematica).
Sono stati riportati casi d’insufficienza renale acuta in pazienti che seguono una terapia con IVIg. Nella maggior parte dei casi, sono stati identificati dei fattori di rischio, quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, farmaci nefrotossici concomitanti o età superiore a 65 anni.
In caso d’insufficienza renale, va presa in considerazione l’interruzione della terapia con IVIg.
Sebbene tali episodi di disfunzione renale e insufficienza renale acuta siano stati associati all’uso di molti prodotti IVIg autorizzati, quelli che contengono saccarosio come stabilizzante rappresentano un’altissima percentuale del numero complessivo. Nei pazienti a rischio, va considerata l’opportunità di utilizzare prodotti IVIg che non contengono saccarosio.
In pazienti a rischio d’insufficienza renale acuta o reazioni avverse di tipo tromboembolico, i prodotti IVIg devono essere somministrati alla velocità d’infusione e alla dose minime praticabili.
In tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede:
- adeguata idratazione prima dell’inizio dell’infusione di IVIg
- monitoraggio della diuresi
- monitoraggio dei livelli sierici di creatinina
- evitare l’utilizzo concomitante di diuretici dell’ansa.
In caso di reazioni avverse, o si riduce la velocità d’infusione o la si interrompe. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e gravità dell’effetto indesiderato.
In caso di shock, è necessario adottare gli standard medici per il trattamento dello shock.
Misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall’uso di medicinali preparati da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei lotti di plasma per individuare l’eventuale presenza di marker d’infezione e l’inclusione di passaggi produttivi efficaci per l’inattivazione/rimozione di virus. Nonostante ciò, quando sono somministrati medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere un agente infettivo non può essere completamente esclusa. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti ed altri agenti patogeni.
Le misure che sono state prese sono considerate efficaci per virus capsulati come HIV, HBV e HCV, e per virus non capsulati, come HAV e parvovirus B 19.
Esiste una rassicurante esperienza clinica in merito alla mancata trasmissione di epatite A o parvovirus B 19 con immunoglobuline e si ritiene che il contenuto anticorpale dia un importante contributo alla sicurezza virale.
È fortemente consigliato che, ogni qualvolta sia somministrato Flebogamma DIF ad un paziente, il nome ed il numero di lotto del prodotto siano registrati per mantenere un legame tra il paziente ed il lotto del prodotto.
Avvertenze speciali per gli eccipienti: Questo medicinale contiene 50 g di sorbitolo per litro come eccipiente. I pazienti con rari problemi d’intolleranza al fruttosio non devono prendere questo medicinale.
Nei neonati e nei bambini piccoli l'intolleranza ereditaria al fruttosio potrebbe non essere già stata diagnosticata e può essere fatale, pertanto non devono essere loro somministrate soluzioni contenenti sorbitolo.
Negli altri pazienti, in caso di somministrazione senza una previa valutazione e se si sospetta l’intolleranza al fruttosio, sospendere subito l’infusione, ristabilire la glicemia nei suoi valori normali e stabilizzare la funzionalità organica tramite cura intensiva.
Non si prevedono interferenze con la determinazione della glicemia.
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Vaccini con virus vivi attenuati
La somministrazione di immunoglobulina può compromettere per un periodo minimo di 6 settimane e un periodo massimo di 3 mesi l’efficacia di vaccini con virus vivi attenuati, quali morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione del prodotto, deve trascorrere un periodo di 3 mesi prima di sottoporsi a vaccinazione con virus vivi attenuati. In caso di morbillo, tale compromissione può persistere fino ad 1 anno. Pertanto è necessario controllare lo stato degli anticorpi nei pazienti che ricevono il vaccino contro il morbillo.
Interferenza con test sierologici
Dopo l’infusione di immunoglobulina, il transitorio incremento dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue di un paziente può condurre a risultati falsi positivi nei test sierologici.
La trasmissione passiva di anticorpi ad antigeni eritrocitari, ad esempio A, B, D, può interferire con alcuni test sierologici per anticorpi eritrocitari, ad esempio il test dell’antiglobulina (test di Coombs).
La sicurezza di questo medicinale non è stata stabilita per l’uso in gravidanza in studi clinici controllati e pertanto deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza e alle madri che allattano al seno. L’esperienza clinica con immunoglobuline suggerisce che non sono prevedibili effetti nocivi sul decorso della gravidanza o sul feto e il neonato.
Le immunoglobuline sono escrete nel latte e possono contribuire al trasferimento di anticorpi protettivi al neonato.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Poichè Flebogamma DIF può causare vertigini, i pazienti devono usare cautela quando guidano o utilizzano macchine.
Reazioni avverse quali brividi, cefalea, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione e moderata lombalgia possono verificarsi occasionalmente.
Raramente le immunoglobuline umane normali causano un brusco abbassamento della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità ad una precedente somministrazione.
Con la somministrazione di immunoglobuline umane normali sono stati osservati casi di meningite asettica reversibile, casi isolati di anemia emolitica/emolisi reversibile e rari casi di reazioni cutanee temporanee.
È stato osservato un aumento del livello sierico di creatinina e/o insufficienza renale acuta.
Molto raramente: reazioni tromboemboliche quali infarto del miocardio, ictus, embolia polmonare, trombosi venose profonde.
Sono stati effettuati due studi clinici multicentrici, uno su bambini e adulti con immunodeficienza primaria e l’altro su pazienti con porpora trombocitopenica cronica in fase acuta. 46 pazienti sono stati inclusi nel primo studio e 41 lo hanno completato. Sono stati trattati per 1 anno con un dosaggio di 300 - 600 mg/kg ogni 3 - 4 settimane. Un totale di 20 pazienti è stato incluso nel secondo studio. I pazienti hanno ricevuto una dose totale di 400 mg/kg p.c. per 5 giorni consecutivi e sono stati seguiti per 3 mesi. Quindi, un totale di 66 pazienti è stato trattato con Flebogamma DIF ricevendo 806 infusioni. I dati provenienti da entrambi gli studi indicano una buona tollerabilità del prodotto, dato che l’incidenza degli eventi avversi è stata bassa e la maggior parte degli eventi erano d’intensità lieve o moderata.
Delle 806 infusioni somministrate nei pazienti arruolati in entrambi gli studi, il 10,8% (CI 95%, limite superiore = 12,9%) era associato ad un evento avverso possibilmente legato al prodotto. Nessun paziente è deceduto, solo 6 pazienti si sono ritirati dai due studi, ma nessuno di loro a causa di eventi avversi potenzialmente correlati. Quattro pazienti hanno avuto 8 eventi avversi gravi, che non sono stati ritenuti collegati al medicinale sotto studio. Piressia e cefalea sono stati gli eventi avversi più frequentemente registrati potenzialmente correlati al medicinale in studio, in entrambi gli studi.
Le reazioni avverse da farmaco riportate nei 2 studi da almeno il 5% dei pazienti sono riassunte e classificate secondo il sistema di classificazione per organo MedDRA nella tabella sotto:
La frequenza è stata determinata usando i seguenti criteri:
- molto comune: >1/10
- comune: >1/100 e <1/10
- non comune: >1/1.000 e <1/100
- raro: >1/10.00 e <1/1.000
- molto raro: <1/10.000, sconosciuto (non può essere stimato in base ai dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione sistemica organica | Termine preferito | Frequenza delle reazioni avverse |
| Esami diagnostici | Positivo al test di Coombs, diminuzione della pressione sistolica, aumento della pressione sistolica, aumento della temperatura corporea | Non comune |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Comune |
| Vertigine | Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Bronchite, tosse, sibilo | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, nausea, vomito, dolori addominali, dolore alla parte superiore dell’addome | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Orticaria, rash con prurito, dermatite da contatto | Non comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore dorsale, artralgia, mialgia, crampi muscolari | Non comune |
| Patologie vascolari | Ipotensione, ipertensione, ipertensione diastolica, fluttuazioni della pressione sanguigna | Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia, reazione nel sito d’iniezione | Comune |
| Colpi di freddo, astenia, dolore, infiammazione nel sito d’infusione, edema nel sito d’iniezione, dolore nel sito d’iniezione, prurito nel sito d’iniezione, gonfiore nel sito dell’iniezione, migrazione di trapianto | Non comune |
In merito alla sicurezza riguardo gli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4.
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Il sovradosaggio può portare al sovraccarico idrico e all’iperviscosità, particolarmente nei pazienti a rischio, inclusi i pazienti anziani o pazienti con insufficienza renale.
Gruppo farmacoterapeutico: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline umane normali per somministrazione endovascolare, codice ATC: J06BA02.
L’immunoglobulina umana normale contiene principalmente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro agenti infettivi.
L’immunoglobulina umana normale contiene gli anticorpi IgG presenti nella popolazione normale. Solitamente è preparata da pool di plasma ottenuto da non meno di 1.000 donatori. La distribuzione delle sottoclassi di immunoglobulina G è proporzionale a quella del plasma umano nativo.
Dosi adeguate di questo medicinale consentono di riportare a valori normali dei livelli di immunoglobulina G abnormemente bassi.
Il meccanismo d’azione in indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è del tutto chiaro, ma include effetti immunomodulatori. In una sperimentazione clinica su pazienti con ITP cronica è stato raggiunto un aumento significativo del livello medio delle piastrine (64.000/mcl), sebbene non siano stati raggiunti i livelli normali.
Sono stati effettuati due studi clinici, uno per la terapia di sostituzione su pazienti con immunodeficienza primaria (sia in adulti che in bambini sopra i 10 anni) e un altro per l’immunomodulazione in pazienti adulti con porpora trombocitopenica.
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L’immunoglobulina umana normale è immediatamente e completamente biodisponibile nella circolazione del ricevente dopo somministrazione endovenosa. Si distribuisce in modo relativamente rapido tra il plasma e il liquido extravascolare, raggiungendo un equilibrio tra i compartimenti intra- ed extravascolari dopo circa 3 - 5 giorni.
Flebogamma DIF ha un’emivita di circa 30 - 32 giorni. Questa emivita può variare da paziente a paziente, soprattutto nell’immunodeficienza primaria.
Le IgG ed i complessi di IgG sono metabolizzati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale.
Studi di tossicità a dose singola sono stati condotti su ratti e topi. L’assenza di mortalità negli studi non clinici condotti con Flebogamma DIF con dosaggi fino a 2.500 mg/kg, unitamente all’assenza di qualsiasi reazione avversa evidente a carico dell’apparato respiratorio, circolatorio e del sistema nervoso centrale degli animali trattati, sono a supporto della sicurezza di Flebogamma DIF.
Gli studi di tossicità a dosi ripetute e di genotossicità sono impraticabili a causa dell’induzione e dell’interferenza degli anticorpi. Gli effetti del prodotto sull’immunosistema del neonato non sono stati studiati.
D-sorbitolo
Acqua per preparazioni iniettabili
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci o fluidi per via endovenosa. Deve essere somministrato tramite una linea endovenosa separata.
2 anni.
Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Non congelare.
10 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml o 400 ml di soluzione in flacone (vetro tipo II) con tappo (gomma di clorobutile).
Confezione: 1 flacone.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente o corporea prima dell’uso.
La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente. Non usare soluzioni torbide o con sedimenti.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Spagna
EU/1/07/404/001 - AIC 040267015
EU/1/07/404/002 - AIC 040267027
EU/1/07/404/003 - AIC 040267039
EU/1/07/404/004 - AIC 040267041
EU/1/07/404/005 - AIC 040267054
23/08/2007