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FLUCONAZOLO B.BRAUN 2 MG/ML
Ogni ml di soluzione per infusione contiene 2 mg di fluconazolo.
50 ml di soluzione per infusione contengono 100 mg di fluconazolo.
100 ml di soluzione per infusione contengono 200 mg di fluconazolo.
200 ml di soluzione per infusione contengono 400 mg di fluconazolo.
Eccipienti:
Ogni ml di soluzione per infusione contiene 0,15 mmol (3,5 mg) di sodio
50 ml di soluzione per infusione contengono 7,7 mmol (177 mg) di sodio
100 ml di soluzione per infusione contengono 15,4 mmol (354 mg) di sodio
200 ml di soluzione per infusione contengono 30,8 mmol (709 mg) di sodio
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Soluzione per infusione
Soluzione acquosa limpida incolore
pH: 4,0-8,0
Adulti
Trattamento delle micosi causate da Candida, Cryptococcus e altri lieviti suscettibili, in particolare:
• candidosi sistemiche (comprese infezioni profonde disseminate e peritoniti);
• gravi candidosi delle mucose (comprese candidosi orofaringea, candidosi esofagea e candidosi broncopolmonare non invasiva), laddove non sia possibile il trattamento per via orale;
• meningite criptococcica;
• profilassi contro infezioni profonde da Candida (soprattutto da Candida albicans) nei pazienti con neutropenia dovuta a trapianto di midollo osseo.
Si devono tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antimicotici. Prima di iniziare il trattamento, devono essere prelevati campioni per l’analisi microbiologica e deve essere confermata successivamente l’appropriatezza della terapia. (vedere i paragrafi 4.2 e 5.1).
In alcuni pazienti affetti da grave meningite criptococcica, la risposta micologica durante il trattamento con fluconazolo può essere più lenta di quella che si osserva con altri trattamenti (vedere il paragrafo 4.4).
Bambini e adolescenti
Trattamento delle micosi causate da Candida e altri lieviti suscettibili, in particolare:
• candidosi sistemiche (comprese infezioni profonde disseminate e peritoniti);
• gravi candidosi delle mucose (comprese candidosi orofaringea, candidosi esofagea e candidosi broncopolmonare non invasiva), laddove non sia possibile il trattamento per via orale.
Si devono tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antimicotici. Prima di iniziare il trattamento, devono essere prelevati campioni per l’analisi microbiologica e deve essere confermata successivamente l’appropriatezza della terapia. (vedere i paragrafi 4.2 e 5.1).
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Modo di somministrazione
Solo per uso endovenoso come infusione.
Il trattamento con fluconazolo deve essere istituito da un medico esperto nella gestione delle infezioni fungine invasive. La dose dipende dal tipo e dalla gravità dell’infezione. Il trattamento delle infezioni che richiedono dosi ripetute deve essere proseguito fino a quando i parametri clinici o i risultati di laboratorio dimostrano che l’infezione attiva è regredita. Un periodo di trattamento insufficiente può causare recidive dell’infezione attiva.
Fluconazolo è inoltre disponibile per il trattamento per via orale. Il paziente deve passare dalla somministrazione endovenosa a quella orale non appena possibile. Non è necessario modificare la dose giornaliera di fluconazolo quando si passa dalla somministrazione endovenosa a quella orale.
ADULTI
Consultare la Tabella 1 per le raccomandazioni specifiche sulla dose.
ANZIANI
In assenza di segni di insufficienza renale, somministrare la dose normale per gli adulti.
Consultare la Tabella 1 .
Tabella 1 - Linee guida per la dose da somministrare agli adulti che vengono trattati per via endovenosa
Il trattamento con fluconazolo deve essere istituito da un medico esperto nella gestione delle infezioni fungine invasive.
| Indicazione | Dose giornaliera iniziale (in mg) | Dose giornaliera successiva (in mg) | Durata del trattamento raccomandata | Raccomandazioni supplementari |
| Candidosi sistemiche: | | | | |
| • candidemia, candidosi disseminata e altre forme d’infezione invasiva da Candida | 400-800 | 200-400 | in base alla risposta clinica | La dose scelta deve prendere in considerazione i pattern di resistenza locali a fluconazolo (vedere il paragrafo 5.1). Laddove non sia ancora stata stabilita la sensibilità dell’agente patogeno, prendere inizialmente in considerazione la dose più elevata. Nella maggior parte dei casi, può essere preferibile una dose di carico di 800 mg il primo giorno, seguita da 400 mg al giorno in seguito. |
| Gravi candidosi delle mucose: | | | | Da utilizzare solo quando non è possibile la somministrazione per via orale. |
| • candidosi orofaringea | 100 | 100 | da 7 a 14 giorni | In alcuni casi può essere necessaria una dose giornaliera più elevata di 100 mg e il trattamento può essere prolungato. |
| • altre infezioni delle mucose da Candida (ad eccezione della candidosi genitale) | 100 | 100 | da 14 a 30 giorni | La durata del trattamento di mantenimento dei pazienti affetti da AIDS deve essere valutata sulla base del rischio aumentato di resistenza a fluconazolo. |
| Trattamento della meningite criptococcica: | | | | |
| • trattamento iniziale | 400 | 200-400 | Generalmente dalle 6 alle 8 settimane | La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. |
| Profilassi contro le infezioni profonde da Candida : | | | | |
| • nei pazienti con neutropenia dovuta a trapianto di midollo osseo | 400 | 400 | Vedere la guida supplementare | La somministrazione di fluconazolo deve iniziare diversi giorni prima dell’insorgenza prevista della neutropenia e proseguire per sette giorni dopo l’aumento della conta dei neutrofili oltre 1000 cellule per mm³. |
USO PEDIATRICO
L’uso di Fluconazolo B Braun 2 mg/ml non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni, data l’insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere il paragrafo 5.2).
Può essere usato solo se non esistono altre alternative terapeutiche.
Consultare la Tabella 2 per le raccomandazioni specifiche sulla dose.
Come con infezioni simili negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. Si noti che a causa dell’eliminazione rallentata nei neonati, gli intervalli di somministrazione sono aumentati.
Esistono solo pochi dati di farmacocinetica a supporto di questa posologia nei neonati (vedere il paragrafo 5.2).
Tabella 2 - Guida sulla dose da somministrare nei pazienti pediatrici trattati per via endovenosa
| Fascia di età | Indicazione(i) | Dose raccomandata | Raccomandazioni supplementari |
| Neonati | Nota: esistono solo pochi dati di farmacocinetica a supporto di queste posologie nei neonati (vedere il paragrafo 5.2). |
| • 2 settimane o meno | tutte le indicazioni elencate sotto | 6-12 mg/kg ogni 72 ore | Non superare una dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore nei bambini nelle prime due settimane di vita. |
| • 3-4 settimane | tutte le indicazioni elencate sotto | 6-12 mg/kg ogni 48 ore | Nei bambini di 3-4 settimane di vita, non superare la dose di 12 mg/kg ogni 48 ore. |
| Bambini a partire da quattro settimane di vita | Nota: per i bambini fino a cinque anni di età, la dose massima giornaliera non deve superare i 400 mg. |
| • Candidosi sistemiche | 6-12 mg/kg al giorno | |
| • candidosi delle mucose | 3 mg/kg al giorno | Il primo giorno, somministrare una dose di carico di 6 mg/kg per raggiungere più rapidamente lo stato stazionario. |
PAZIENTI (ADULTI E PEDIATRICI) CON INSUFFICIENZA RENALE
Fluconazolo viene principalmente escreto per via renale in forma inalterata.
Ai pazienti con insufficienza renale che ricevono una terapia a dosi ripetute può essere somministrata la dose di carico iniziale raccomandata (vedere la Tabella 1). Dopo la dose di carico, la dose giornaliera (in base all’indicazione) deve essere adeguata in relazione alla clearance della creatinina come segue:
Tabella 3 - Adeguamenti della dose necessari dopo la dose iniziale per i pazienti con insufficienza renale
(A seconda della condizione clinica, possono essere necessari adeguamenti posologici supplementari.)
| Clearance della creatinina (ml/minuto) | Percentuale della dose raccomandata |
| > 50 | Regime posologico normale (100%) |
| 11 - 50 | Metà della dose giornaliera normale (50%) |
| Pazienti dializzati | Una dose dopo ogni seduta di dialisi |
La farmacocinetica del fluconazolo non è ancora stata studiata nei bambini con insufficienza renale.
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA EPATICA:
Fluconazolo deve essere somministrato solo con particolare cautela e dietro attento monitoraggio nei pazienti con insufficienza epatica (vedere il paragrafo 4.4).
INTERAZIONI CHE RICHIEDONO ADEGUAMENTI DELLA DOSE
Modifiche agli schemi posologici di cui alle Tabelle dalla 1 alla 3 possono essere necessari laddove sia proposto l’uso concomitante di rifampicina o idroclorotiazide.
Per ulteriori dettagli, si rimanda al paragrafo 4.5.
Velocità d’infusione e istruzioni per l’uso
La velocità di infusione non deve superare i 10 ml/min (20 mg/min) per gli adulti.
Nei bambini, la velocità dell’infusione endovenosa non deve superare i 5 ml/min (10 mg/min).
Per i neonati prematuri, il tempo d’infusione non deve essere inferiore a 15 minuti.
Nei pazienti soggetti a limitazioni in relazione all’apporto di sodio o liquidi, occorre considerare la velocità di somministrazione, in quanto Fluconazolo B. Braun è composto da una soluzione salina. In questi casi, l’infusione deve essere somministrata nell’arco di un periodo più lungo.
Fluconazolo B. Braun è disponibile nella formulazione in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%; 100 ml di soluzione per infusione contengono 15 mmol di Na+e 15 mmol di Cl-. Si deve tenere in considerazione la velocità di somministrazione del liquido nei pazienti soggetti a limitazioni in relazione all’apporto di sodio o di liquidi.
Fluconazolo può essere somministrato per via orale o mediante infusione endovenosa. La scelta della via di somministrazione appropriata dipende dalla condizione clinica del paziente.
Per istruzioni sulla manipolazione del prodotto, vedere il paragrafo 6.6.
• Ipersensibilità al fluconazolo o altri composti a base di azolo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Il fluconazolo non deve essere somministrato in concomitanza a farmaci che siano noti per il loro effetto di prolungamento dell’intervallo QT e che vengano metabolizzati dal CYP3A4, come cisapride, astemizolo, terfenadina, pimozide e chinidina. Vedere i paragrafi 4.4 e 4.5.
Esistono evidenze che, in alcuni pazienti affetti da meningite criptococcica, la risposta micologica durante il trattamento con fluconazolo possa essere più lenta, rispetto al trattamento con amfotericina B in associazione a flucitosina. Questo deve essere preso in considerazione all’atto della scelta di trattamento nei pazienti colpiti da una forma grave di meningite criptococcica.
In alcuni pazienti, in particolare nei soggetti con patologie di base gravi come AIDS e cancro, sono state osservate anomalie dei test di funzionalità epatica, renale, ematologica e di altri test di funzionalità biochimica durante il trattamento con Fluconazolo 2 mg/ml soluzione per infusione, tuttavia la significatività clinica e il rapporto con il trattamento non sono certi.
Data l’impossibilità di escludere un nesso causale con fluconazolo, i pazienti che sviluppano test di funzionalità epatica anomali durante la terapia con fluconazolo devono essere monitorati al fine di riconoscere eventuali segni di sviluppo di lesioni epatiche più gravi. Il fluconazolo deve essere sospeso se durante il trattamento si sviluppano segni clinici o sintomi che indicano una malattia epatica.
In rari casi è stata segnalata tossicità epatica, compreso il decesso, più frequentemente nei pazienti con gravi patologie di base. Non è stato osservato alcun rapporto palese tra epatotossicità e dose giornaliera totale di fluconazolo, durata della terapia, sesso o età del paziente.
La tossicità epatica è risultata più spesso reversibile dopo la sospensione del trattamento. I benefici del trattamento devono essere valutati a fronte dei rischi di sviluppare gravi danni epatici, qualora la terapia venga proseguita nei pazienti con aumento dei valori degli enzimi epatici durante il trattamento con fluconazolo.
La dose di fluconazolo deve essere ridotta quando la clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min (vedere il paragrafo 4.2).
Alcuni azoli, compreso il fluconazolo, sono stati associati al prolungamento dell’intervallo QT. Sono stati segnalati rari casi di torsioni di punta durante il trattamento con fluconazolo. Sebbene non sia stato formalmente confermato alcun collegamento tra fluconazolo e prolungamento dell’intervallo QT, il fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche come:
• prolungamento documentato dell’intervallo QT congenito o acquisito;
• cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca;
• bradicardia clinicamente significativa (anche sinusale);
• aritmie sintomatiche;
• disturbi dell’equilibrio elettrolitico;
• concomitante somministrazione di prodotti medicinali che siano noti per il loro effetto di prolungamento dell’intervallo QT (vedere il paragrafo 4.5).
Disturbi dell’equilibrio elettrolitico come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere corretti prima di iniziare il trattamento con fluconazolo.
In rari casi i pazienti hanno sviluppato reazioni cutanee esfoliative, compresa la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, durante il trattamento con fluconazolo. I pazienti affetti da AIDS presentano una maggiore tendenza a sviluppare reazioni cutanee gravi a vari farmaci. Qualora i pazienti con infezioni fungine minori in trattamento con fluconazolo sviluppino un’eruzione cutanea ritenuta connessa alla terapia con fluconazolo, il trattamento deve essere interrotto.
I pazienti in trattamento per infezioni fungine invasive o infezioni sistemiche che sviluppano un’eruzione cutanea devono essere monitorati attentamente e nel caso sviluppino reazioni cutanee pustolose o eritema multiforme, il trattamento dovrà essere sospeso.
Fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore del CYP3A4. I pazienti che ricevono un trattamento concomitante con fluconazolo e farmaci aventi un intervallo terapeutico stretto (ad es. warfarin e fenitoina) e che vengono metabolizzati attraverso il CYP2C9 e/o CYP3A4 devono essere attentamente monitorati (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5).
Il fluconazolo può prolungare il tempo di protrombina dopo la somministrazione di warfarin. Si raccomanda l’attento monitoraggio del tempo di protrombina.
Sono stati segnalati rari casi di reazioni anafilattiche (vedere il paragrafo 4.8).
Usare cautela nei pazienti con insufficienza renale. Consultare il paragrafo 4.2.
Nelle donne in età fertile, prendere in considerazione misure di contraccezione appropriate qualora sia indicato un trattamento a lungo termine (vedere il paragrafo 4.6).
I dati riguardanti l’efficacia e la sicurezza di fluconazolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni sono ancora limitati. Pertanto, i benefici del trattamento con fluconazolo devono essere valutati con attenzione a fronte dei rischi.
I pazienti che ricevono in concomitanza fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina devono essere sottoposti a un attento monitoraggio (vedere il paragrafo 4.5).
Questo prodotto medicinale contiene 15,4 mmol (354 mg) di sodio per 100 ml di soluzione. Questo fatto deve essere tenuto in debita considerazione nei pazienti che seguono una dieta iposodica e nei casi in cui è richiesta una limitazione dell’apporto di liquidi. Consultare il paragrafo 2 per i contenuti di sodio di ogni confezione.
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Oltre alle interazioni riportate di seguito, esiste un rischio di concentrazioni sieriche elevate di altri farmaci metabolizzati attraverso CYP2C9 e CYP3A4 con la concomitante somministrazione di fluconazolo. Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore del CYP3A4. Pertanto, si deve sempre prestare attenzione durante la terapia combinata con farmaci come questi e sottoporre il paziente ad attento monitoraggio. Gli effetti possono persistere per 4-5 giorni a causa della lunga emivita di fluconazolo.
Dopo la somministrazione di fluconazolo sono state segnalate le seguenti interazioni.
Le seguenti associazioni sono controindicate (vedere il paragrafo 4.3) :
• Astemizolo (substrato del CYP3A4):
Sovradosaggi di astemizolo hanno causato prolungamento dell’intervallo QT, grave aritmia ventricolare, torsione di punta e arresto cardiaco. La somministrazione concomitante di astemizolo e fluconazolo è controindicata per il rischio di gravi effetti cardiaci, potenzialmente letali.
• Cisapride (substrato del CYP3A4):
Sono stati segnalati effetti cardiovascolari, torsioni di punta comprese, nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento concomitante con fluconazolo e cisapride. La somministrazione una volta al giorno di 200 mg di fluconazolo unitamente a cisapride 20 mg quattro volte al giorno ha causato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QTc. Il trattamento concomitante con fluconazolo e cisapride è controindicato (vedere il paragrafo 4.3).
• Terfenadina (con dosi di fluconazolo pari o superiori a 400 mg, substrato del CYP3A4):
nei pazienti trattati con antimicotici, come composti a base di triazolo e terfenadina, si sono verificate gravi aritmie cardiache secondarie al prolungamento dell’intervallo QTc. Il trattamento concomitante con 200 mg di fluconazolo al giorno non ha comportato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Con dosi di 400 e 800 mg di fluconazolo al giorno, le concentrazioni plasmatiche di terfenadina sono aumentate significativamente. Il trattamento concomitante con 400 mg di fluconazolo al giorno o dosi superiori è controindicato. Durante il trattamento concomitante con dosi inferiori a 400 mg al giorno, il trattamento deve essere attentamente monitorato.
Effetti di altri farmaci su fluconazolo
• Idroclorotiazide:
in uno studio sulle interazioni farmacocinetiche con volontari sani che hanno ricevuto in concomitanza fluconazolo e dosi ripetute di idroclorotiazide, le concentrazioni plasmatiche di fluconazolo sono aumentate del 40%. Sebbene un effetto di questa portata non implichi la necessità di modificare la dose di fluconazolo nei pazienti trattati in concomitanza con diuretici, il medico prescrittore deve essere consapevole di questo.
• Rifampicina (induttore del CYP450):
il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg) e rifampicina (600 mg al giorno) ha ridotto del 23% la AUC per fluconazolo nei volontari sani. Per la terapia combinata, si deve prendere in considerazione un aumento della dose di fluconazolo.
Possibili effetti del fluconazolo sul metabolismo di altri farmaci
• Alfentanil (substrato del CYP3A4):
con la somministrazione endovenosa contemporanea di 400 mg di fluconazolo e 20 mcg /kg di alfentanil a volontari sani, l’AUC10 di alfentanil è raddoppiata e la clearance è diminuita del 55%, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. L’associazione può rendere necessario un adeguamento della dose.
• Amitriptilina:
Diverse segnalazioni hanno descritto lo sviluppo di concentrazioni elevate di amitriptilina e segni di tossicità triciclica, quando amitriptilina viene usata in associazione a fluconazolo. È stato segnalato che l’infusione concomitante di fluconazolo e nortriptilina, il metabolita attivo dell’amitriptilina, determina livelli aumentati di nortriptilina. Dato il rischio di tossicità dell’amitriptilina, prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di amitriptilina con un adeguamento della dose laddove indicato.
• Anticoagulanti (substrato del CYP2C9):
nel trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin, il tempo di protrombina è aumentato fino a raddoppiare. Questo è probabilmente dovuto a un’inibizione del metabolismo del warfarin attraverso il CYP2C9. Il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato nei pazienti trattati in concomitanza con fluconazolo e anticoagulanti di tipo cumarinico.
• Farmaci antiretrovirali (substrato del CYP3A4):
sono stati segnalati livelli sierici aumentati dopo la somministrazione concomitante di fluconazolo con farmaci antiretrovirali come nevirapina.
• Benzodiazepine (substrato del CYP3A4):
il fluconazolo può inibire il metabolismo delle benzodiazepine metabolizzate attraverso il CYP3A4, ad es. midazolam e triazolam. Nel trattamento concomitante a dose singola per via orale con fluconazolo (400 mg) e midazolam (7,5 mg), la AUC è aumentata di 3,7 volte e l’emivita di midazolam di 2,2 volte. L’associazione deve essere evitata. Laddove il trattamento concomitante sia giudicato necessario, prendere in considerazione una diminuzione della dose di midazolam e sottoporre il paziente ad attento monitoraggio. Nel trattamento concomitante con fluconazolo (100 mg al giorno per 4 giorni) e triazolam (0,25 mg), la AUC e l’emivita di triazolam sono aumentate rispettivamente di 2,5 e 1,8 volte. Sono stati osservati effetti prolungati e amplificati di triazolam. L’associazione può richiedere la diminuzione della dose di triazolam.
• Calcio-antagonisti (substrato del CYP3A4):
alcuni calcio-antagonisti della classe delle diidropiridine, comprese nifedipina, isradipina, nicardipina, amlodipina e felodipina, vengono metabolizzati attraverso il CYP3A4. Sono stati segnalati edema periferico esteso, vertigini, ipotensione, cefalea, rossore del viso e/o concentrazioni sieriche dei calcio-antagonisti elevate in seguito alla co-somministrazione dell’azolo itraconazolo con felodipina, isradipina o nifedipina. Può verificarsi un’interazione anche con fluconazolo.
• Carbamazepina (substrato del CYP3A4):
sono stati segnalati livelli aumentati di carbamazepina dopo la somministrazione concomitante di fluconazolo e carbamazepina.
• Celecoxib (substrato del CYP2C9):
nel trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), Cmax e AUC per celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Si raccomanda il dimezzamento della dose di celecoxib nella terapia combinata con fluconazolo.
• Ciclosporina (substrato del CYP3A4):
nel trattamento concomitante con 200 mg di fluconazolo al giorno e ciclosporina (2,7 mg/kg/die), la AUC per ciclosporina è aumentata di circa 1,8 volte e la clearance è diminuita all’incirca del 55%.
Tuttavia, in un altro studio a dosi ripetute con 100 mg al giorno, il fluconazolo non ha influito sui livelli di ciclosporina nei pazienti che hanno subito trapianti di midollo osseo. La concentrazione plasmatica di ciclosporina deve essere monitorata nel trattamento concomitante con fluconazolo.
• Didanosina:
la somministrazione contemporanea di didanosina e fluconazolo sembra essere sicura e ha un effetto limitato sulla farmacocinetica o sull’efficacia di didanosina. Tuttavia, è importante monitorare la risposta al fluconazolo. Può essere più vantaggioso anticipare la somministrazione di fluconazolo a quella di didanosina.
• Alofantrina (substrato del CYP3A4):
i farmaci che inibiscono il CYP3A4 portano all’inibizione del metabolismo di alofantrina e possono causare un prolungamento dell’intervallo QT. L’uso concomitante di fluconazolo e alofantrina non è consigliato.
• Inibitori della HMG-CoA reduttasi (substrato del CYP2C9 o CYP3A4):
il rischio di miopatia aumenta quando il fluconazolo viene somministrato in concomitanza agli inibitori della HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati attraverso il CYP3A4, ad es. atorvastatina o simvastatina, o attraverso il CYP2C9 come fluvastatina. Per la fluvastatina, può verificarsi un aumento individuale dell’area sottesa alla curva (AUC) anche del 200% come risultato dell’interazione tra fluvastatina e fluconazolo. Un singolo paziente che usi fluvastatina 80 mg ogni giorno può essere esposto a concentrazioni considerevoli di fluvastatina, se trattato con dosi elevate di fluconazolo. Prestare cautela laddove sia considerato necessario il trattamento concomitante con fluconazolo e inibitori della HMG-CoA reduttasi.
L’associazione può richiedere una diminuzione della dose degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. I pazienti devono essere monitorati per riconoscere eventuali segni di miopatia o rabdomiolisi e in relazione ai livelli di creatina chinasi (CK). Il trattamento con inibitori dell’HMG-CoA deve essere sospeso se i livelli di CK presentano uno spiccato aumento o se viene diagnosticata o si sospetta una miopatia o rabdomiolisi.
• Losartan (substrato del CYP2C9):
il fluconazolo inibisce la conversione di losartan nel suo metabolita attivo (E-3174) che è responsabile di gran parte dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II che si verifica con la terapia a base di losartan. Il trattamento contemporaneo con fluconazolo può portare a concentrazioni aumentate di losartan e concentrazioni diminuite del metabolita attivo. Si raccomanda che i pazienti che ricevono l’associazione vengano monitorati per il controllo continuo della loro ipertensione.
• Metadone (substrato del CYP3A4):
è stato segnalato un effetto intensificato di metadone dopo la somministrazione contemporanea di fluconazolo e metadone. Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato un aumento medio della AUC del metadone del 35%.
• Contraccettivi orali:
sono stati condotti due studi di farmacocinetica con contraccettivi orali combinati e dosi ripetute di fluconazolo. Non sono stati osservati effetti rilevanti sui livelli ormonali con la somministrazione di 50 mg di fluconazolo. La somministrazione giornaliera di 200 mg di fluconazolo ha aumentato l’AUC di etinilestradiolo e levonorgestrel rispettivamente del 40% e del 24%. È pertanto improbabile che l’uso di dosi ripetute di fluconazolo influisca sull’effetto del contraccettivo orale combinato.
• Fenitoina (substrato del CYP2C9):
con la somministrazione endovenosa di 200 mg di fluconazolo insieme a 250 mg di fenitoina, la AUC24 e la Cmin di fenitoina sono aumentate rispettivamente del 75% e del 128%. Nella terapia combinata, devono essere monitorate le concentrazioni plasmatiche di fenitoina e la dose deve essere adeguata.
• Prednisone (substrato del CYP3A4 metabolizzato in prednisolone):
un soggetto che ha ricevuto trapianto di fegato e che assumeva prednisone ha avuto una crisi addisoniana dopo la sospensione di un ciclo di tre mesi di fluconazolo. La sospensione di fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4 con il conseguente incremento della degradazione di prednisone. I pazienti che sono stati sottoposti a un trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone (o a un’altra terapia adrenocorticoide) devono essere attentamente monitorati per riconoscere eventuali segni di insufficienza surrenalica dopo la sospensione di fluconazolo.
• Rifabutina (substrato del CYP3A4):
nel trattamento concomitante con fluconazolo e rifabutina, le concentrazioni sieriche di rifabutina sono aumentate. È stata segnalata uveite. I pazienti che si sottopongono al trattamento concomitante devono essere attentamente monitorati.
• Sulfaniluree (substrato del CYP2C9):
il fluconazolo ha presentato un’emivita prolungata nel siero per le sulfaniluree somministrate in concomitanza (glibencamide, glipizide, clorpropamide e tolbutamide) in volontari sani. Il fluconazolo può essere somministrato ai diabetici insieme a sulfaniluree, tuttavia deve essere preso in considerazione il rischio di ipoglicemia. I livelli glicemici devono essere attentamente monitorati.
• Tacrolimus e sirolimus (substrato del CYP3A4):
nel trattamento concomitante per via orale con fluconazolo e tacrolimus (0,15 mg/kg due volte al giorno), il livello minimo di concentrazione plasmatica di tacrolimus è aumentato di 1,4 e 3,1 volte con una dose giornaliera di fluconazolo rispettivamente di 100 mg e 200 mg. È stata segnalata nefrotossicità. Sebbene non siano stati condotti studi d’interazione con fluconazolo e sirolimus, può essere prevista un’interazione analoga. Nel trattamento concomitante con fluconazolo e tacrolimus o sirolimus, i pazienti devono essere attentamente monitorati e deve essere preso in considerazione un adeguamento della dose.
• Teofillina:
la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha portato a una diminuzione del 18% della clearance plasmatica media di teofillina. I pazienti che ricevono dosi elevate di teofillina o che sono altrimenti esposti al rischio aumentato di tossicità da teofillina devono essere monitorati per riconoscere eventuali segni di tossicità da teofillina durante il trattamento con fluconazolo e la terapia deve essere modificata adeguatamente se si sviluppano segni di tossicità.
• Trimetrexato:
il fluconazolo può inibire il metabolismo di trimetrexato, portando a concentrazioni plasmatiche aumentate di trimetrexato. Se non è possibile evitare l’associazione, i livelli sierici di trimetrexato e la tossicità (soppressione midollare, disfunzione renale ed epatica e ulcere gastrointestinali) devono essere attentamente monitorati.
• Basi xantiniche, altri farmaci antiepilettici e isoniazide:
devono essere condotti test di follow-up quando fluconazolo viene somministrato in concomitanza a basi xantiniche, altri farmaci antiepilettici e isoniazide.
• Zidovudina:
studi d’interazione hanno dimostrato che quando zidovudina viene assunta insieme a fluconazolo 200 mg o 400 mg al giorno, i valori dell’AUC di zidovudina possono aumentare del 20-70%, probabilmente come conseguenza dell’inibizione della conversione in glucuronide. I pazienti che ricevono quest’associazione devono essere monitorati per riconoscere eventuali reazioni avverse correlate a zidovudina.
Altre interazioni con prodotti medicinali
• Amfotericina B:
studi condotti su animali in vitro e in vivo hanno dimostrato un antagonismo tra amfotericina B e derivati azolici. Il meccanismo d’azione degli imidazoli consta nell’inibizione della sintesi di ergosterolo nelle membrane cellulari micotiche. L’amfotericina B agisce legandosi a steroli nella membrana cellulare e modificando la sua permeabilità di membrana. L’effetto clinico di questo antagonismo è ancora sconosciuto e un effetto similare può verificarsi con il complesso amfotericina B-colesterolo solfato.
• Farmaci che provocano il prolungamento dell’intervallo QT:
i casi segnalati indicano che il fluconazolo potrebbe avere il potenziale per indurre un prolungamento dell’intervallo QT con una conseguente grave aritmia cardiaca. I pazienti trattati in concomitanza con fluconazolo e altri farmaci che prolungano l’intervallo QT devono essere attentamente monitorati, in quanto non è possibile escludere un effetto additivo.
Studi d’interazione dimostrano che la somministrazione di fluconazolo concomitante con assunzione di cibo, cimetidina, antiacidi o dopo un’irradiazione corporea totale nel trapianto di midollo osseo non influisce significativamente sull’assorbimento di fluconazolo.
I medici devono essere consapevoli del fatto che non sono stati condotti studi d’interazione farmacologica con altri medicinali, ma che tali interazioni possono verificarsi.
Gravidanza
I dati raccolti da diverse centinaia di donne in gravidanza trattate con dosi standard di fluconazolo (meno di 200 mg/die) somministrate come dose singola o ripetuta durante il primo trimestre di gravidanza non indicano effetti indesiderati sul feto.
Sono state segnalate anomalie congenite multiple (comprese brachicefalia, displasia auricolare, fontanella anteriore gigante, ricurvamento femorale e sinostosi radio-omerale) nei bambini le cui madri sono state trattate per coccidioidomicosi con una dose elevata di fluconazolo (400 - 800 mg/die) per 3 mesi o più. Il rapporto tra l’uso di fluconazolo e questi effetti non è chiaro.
Studi condotti su animali hanno dimostrato la presenza di tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3), tuttavia il rischio potenziale negli esseri umani non è noto.
Fluconazolo a dosi standard e per il trattamento a breve termine non deve essere usato in gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Il fluconazolo a dosi elevate o in regimi prolungati non deve essere usato in gravidanza, se non in caso di infezioni pericolose per la vita.
Dati i potenziali effetti teratogeni, le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
Allattamento
Fluconazolo viene secreto nel latte materno a concentrazioni inferiori di quelle plasmatiche. L’allattamento al seno può essere proseguito dopo una dose singola pari o inferiore a 200 mg di fluconazolo. L’allattamento al seno non è raccomandato dopo l’uso ripetuto o dopo una dose elevata di fluconazolo.
Fluconazolo 2 mg/ml soluzione per infusione altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, è necessario tenere a mente che possono verificarsi capogiri, convulsioni e altri effetti indesiderati (vedere il paragrafo 4.8).
Le reazioni avverse associate al fluconazolo osservate in sperimentazioni cliniche e studi di post-marketing sono elencate di seguito.
Le frequenze sono definite come segue:
molto comune (≥1/10);
comune (≥1/100, <1/10);
non comune (≥1/1000, <1/100);
raro (≥1/10.000, <1/1000);
molto raro (<1/10.000);
non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Le reazioni avverse con una frequenza molto comune (≥ 1/10) non sono ancora state identificate.
| Classificazione sistemica organica | Comune (≥ 1/100, < 1/10) | Non comune (≥ 1/1000, < 1/100) | Raro (≥ 1/10.000, < 1/1000) | Molto raro (<1/10.000) | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni ed infestazioni | | | | | Infezione dovuta a microrganismi resistenti |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | anemia | agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia | | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | reazioni anafilattiche | angioedema, edema facciale | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipopotassiemia | | |
| Disturbi psichiatrici | | insonnia, sonnolenza | | | |
| Patologie del sistema nervoso | cefalea | convulsioni, capogiri, parestesie, aberrazioni del gusto, tremore, vertigini | | | |
| Patologie cardiache | | | aritmia ventricolare (prolungamento dell’intervallo QT, torsioni di punta) (vedere paragrafo 4.4) | | |
| Patologie gastrointestinali | vomito, nausea, dolore addominale, diarrea | dispepsia, flatulenza, anoressia, stipsi, secchezza delle fauci | | | |
| Patologie epatobiliari | aumento delle attività sieriche di enzimi di derivazione epatica come ALP, ALT e AST | colestasi, aumento clinicamente rilevante della bilirubina totale, itterizia, epatotossicità | epatite, necrosi cellulare epatica, insufficienza epatica con fatalità isolate. I valori di laboratorio appropriati devono essere sottoposti a un monitoraggio molto attento (vedere il paragrafo 4.4). | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | eritema maculopapulare eruzione cutanea | orticaria, prurito, ipersudorazione | disordini cutanei esfoliativi (sindrome di Stevens-Johnson), alopecia | disordini cutanei esfoliativi (necrolisi epidermica tossica o sindrome di Lyell) | pustolosi esantematosa generalizzata acuta, eruzione da farmaco (fissa) |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | mialgia | | | |
| Patologie renali e urinarie | | alterazioni nei test di funzionalità renale | | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | stanchezza, malessere, astenia, febbre | | | |
Le reazioni avverse sono state segnalate più frequentemente nei pazienti con infezione da HIV (21%) rispetto ai pazienti senza infezione da HIV (13%). Tuttavia, i pattern delle reazioni avverse nei pazienti con e senza infezione da HIV sono stati simili.
Pazienti pediatrici:
le reazioni avverse sono state segnalate più frequentemente nei bambini rispetto a tutti gli altri pazienti. Inoltre, irritabilità e anemia sono state segnalate come reazioni specifiche dei bambini.
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Nella maggior parte dei pazienti, il sovradosaggio comporta disturbi gastrointestinali e reazioni cutanee (prurito, eruzione cutanea, ecc.). È stato segnalato un caso di sovradosaggio di fluconazolo, in cui un paziente di 42 anni con infezione da HIV ha sviluppato allucinazioni e ha mostrato un comportamento paranoide dopo aver ingerito, stando a quanto riferito, 8200 mg di fluconazolo senza supervisione medica. Il paziente è stato ricoverato in ospedale e i sintomi si sono risolti in 48 ore.
Trattamento
In caso di sovradosaggio, possono essere adeguati misure di supporto, un trattamento sintomatico e una lavanda gastrica, se necessario.
Il fluconazolo viene principalmente escreto nelle urine. Una seduta di emodialisi di 3 ore diminuisce i livelli plasmatici del 50% circa. Non sono disponibili dati sull’effetto della diuresi forzata.
Categoria farmacoterapeutica
Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici.
Codice ATC: J02AC01.
Meccanismo d’azione
Il fluconazolo rientra nella classe degli antimicotici triazolici, con un’azione prevalentemente fungistatica. Si tratta di un inibitore potente e selettivo della sintesi dell’ergosterolo nei funghi, che causa difetti nella membrana cellulare. Il fluconazolo è estremamente specifico per gli enzimi micotici del citocromo P450.
Meccanismo di resistenza
A seconda delle specie di lieviti interessate, i meccanismi di resistenza principali a fluconazolo, in comune con altri antimicotici azolici, ostacolano l’accumulo del farmaco nella cellula:
(i) modificando la composizione aminoacidica della lanosterolo 14α-demetilasi;
(ii) aumentando l’efflusso del farmaco e
(iii) alterando i percorsi di biosintesi dell’ergosterolo.
Nella Candida albicans, si ritiene che il blocco dei percorsi di sintesi dell’ergosterolo sia principalmente dovuto al blocco della sterolo C5,6-desaturasi che viene codificata da ERG3. Nella specie più resistente, la Candida glabrata, il percorso predominante non è stato completamente chiarito, ma si pensa che derivi dalla up-regulation di geni CDR (CDR1, CDR2 e MMDR1) responsabili dell’efflusso del farmaco dalle cellule. Pertanto, la resistenza a fluconazolo normalmente conferisce resistenza ad altri antimicotici azolici. Per il Cryptococcus neoformans, gli studi hanno dimostrato che esistono gli stessi meccanismi di resistenza in questa specie e che questi possono essere influenzati dalla precedente esposizione ad antimicotici azolici.
Per fluconazolo è pertanto necessario applicare la stessa attenta considerazione dei benefici della dose proposta a fronte del rischio di sviluppo di resistenza come per qualsiasi altra chemioterapia antimicrobica.
Livelli di soglia
Secondo EUCAST, i seguenti livelli di soglia clinici sono validi per il fluconazolo
| Organismo | Livelli di soglia EUCAST (mcg/ml) |
| S ≤ | R > |
| Candida albicans, | 2 | 4 |
| Candida parapsilosis, |
| Candida tropicalis |
| Livelli di soglia non correlati alla specie | 2 | 4 |
Lo spettro antimicotico di fluconazolo comprende diversi agenti patogeni, tra cui le specie Candida albicans, non-Candida albicans, Cryptococcus e dermatofiti.
La prevalenza di resistenza acquisita può variare sia nelle diverse aree geografiche che nel tempo per determinate specie ed è opportuno conoscere i dati locali di resistenza, in particolare per la cura di infezioni gravi. Se necessario, è consigliabile ricorrere al parere di un esperto, laddove la prevalenza locale di resistenza sia tale da rendere discutibile l’utilità del farmaco, per lo meno in certi tipi di infezioni.
| Specie comunemente sensibili |
| C.albicans |
| C.kefyr |
| C.lusitaniae, |
| C.parapsilosis |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema. |
| C.dubliniensis |
| C.famata |
| C.guillermondii |
| C.pelliculosa |
| C.tropicalis |
| Organismi intrinsecamente resistenti |
| C.glabrata |
| C.krusei |
Nei pazienti affetti da AIDS che sono stati sottoposti al trattamento a lungo termine con fluconazolo sono stati riscontrati ceppi isolati resistenti di Candida albicans.
Le infezioni da specie Aspergillus, Zigomiceti comprendenti le specie Mucor e Rhizopus, Microsporum e Trichophyton, non devono essere trattate con fluconazolo, poiché fluconazolo presenta un’attività ridotta o non presenta alcuna attività contro questi funghi.
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Assorbimento
Le proprietà farmacocinetiche di fluconazolo sono simili dopo la somministrazione per via endovenosa o per via orale.
Il fluconazolo viene bene assorbito dopo l’assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è superiore al 90%. L’assorbimento orale non è influenzato dall’apporto alimentare contemporaneo. La massima concentrazione plasmatica a digiuno si raggiunge 0,5-1,5 ore dopo la somministrazione della dose. Il 90% del livello di stato stazionario viene raggiunto 4-5 giorni dopo una sola dose giornaliera.
La concentrazione plasmatica è proporzionale alla dose. Dopo la somministrazione di 200 mg di fluconazolo, la Cmax è di circa 4,6 mg/l e le concentrazioni plasmatiche di stato stazionario dopo 15 giorni sono di circa 10 mg/l. Dopo la somministrazione di 400 mg di fluconazolo, la Cmax è di ca. 9 mg/l e le concentrazioni plasmatiche di stato stazionario dopo 15 giorni sono di circa 18 mg/l. L’assunzione di una dose doppia il giorno 1 comporta concentrazioni plasmatiche pari a circa il 90% delle concentrazioni plasmatiche di stato stazionario del giorno 2.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione di fluconazolo corrisponde all’acqua corporea totale. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).
Il fluconazolo raggiunge una buona penetrazione in tutti i fluidi corporei studiati. Le concentrazioni di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono paragonabili alle concentrazioni plasmatiche. Nei pazienti affetti da meningite micotica, le concentrazioni di fluconazolo nel liquido cerebrospinale (LCS) sono pari a circa l’80% delle concentrazioni plasmatiche corrispondenti.
Nello strato corneo, nell’epidermide/derma e nel sudore esocrino si raggiungono concentrazioni di fluconazolo più elevate rispetto a quanto avvenga nel siero. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una monodose settimanale di 150 mg, ad esempio, la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo dopo due dosi è stata di 23,3 mcg /g. Sette giorni dopo la fine del trattamento, la concentrazione di fluconazolo è stata ancora di 7,1 mcg /g.
Biotrasformazione
Il fluconazolo viene degradato in misura modesta. Solo l’11% della dose radioattiva viene escreto sotto forma di metaboliti nelle urine.
Eliminazione
Il fluconazolo viene principalmente escreto attraverso i reni. Circa l’80% della dose viene escreta nelle urine in forma non metabolizzata. La clearance di fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non esistono evidenze della circolazione di metaboliti.
L’emivita media nel plasma è di circa 30 ore. La lunga emivita nel plasma costituisce la base per il trattamento con monodosi giornaliere in tutte le indicazioni.
Proprietà farmacocinetiche nei bambini
I bambini eliminano fluconazolo più rapidamente rispetto agli adulti.
Nei bambini (dopo la fase neonatale) e negli adolescenti di età compresa tra 5 e 15 anni, l’emivita nel plasma va da 15,2 a 17,6 ore.
I neonati prematuri presentano un’emivita nel plasma più lunga (circa 70 ore) e un volume di distribuzione maggiore (1,2-2,3 l/kg) rispetto ai neonati a termine. Nella prima settimana di vita e durante il periodo neonatale, si osserva un aumento della clearance di fluconazolo nel plasma (e l’emivita nel plasma diminuisce).
Le proprietà farmacocinetiche di fluconazolo non sono ancora state studiate nei bambini con insufficienza renale.
I dati preclinici di studi convenzionali su tossicità a dosi ripetute/generale, genotossicità o potenziale cancerogeno non rivelano rischi particolari per l’uomo che non siano già stati considerati in altri paragrafi di questo RCP.
In studi di tossicità riproduttiva nel ratto, è stata segnalata una maggiore incidenza di idronefrosi e di estensione della pelvi renale e la letalità embrionale è risultata aumentata. È stato notato un aumento delle variazioni anatomiche e ossificazione ritardata, come pure parto prolungato e distocia. In studi di tossicità riproduttiva nei conigli, sono stati registrati aborti.
Sodio cloruro,
acqua per preparazioni iniettabili.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
2 anni.
Dopo la prima apertura:
il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la prima apertura del contenitore. Vedere anche il paragrafo 6.6.
Da un punto di vista microbiologico, le diluizioni devono essere usate immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni prima dell’uso rientrano nell’ambito di responsabilità dell’utilizzatore e non devono normalmente superare le 24 ore a 2-8° C, salvo che la diluizione sia avvenuta in condizione di asepsi controllate e validate.
Non congelare.
Conservare i flaconi nell’imballaggio esterno per tenerli al riparo dalla luce.
Dopo la prima apertura/diluizione:
per le condizioni di conservazione della soluzione diluita, vedere il paragrafo 6.3.
Fluconazolo B. Braun 2 mg/ml viene fornito in flaconi di polietilene a bassa densità (LDPE) da: 50 ml, 100 ml o 200 ml.
Formati delle confezioni: da 10, 20 o 50 flaconi.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Questo prodotto medicinale è monouso. Dopo l’uso, gettare il flacone e il contenuto rimanente. Non collegare di nuovo flaconi parzialmente utilizzati.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Il prodotto deve essere controllato visivamente prima della somministrazione, per escludere la presenza di particelle e alterazioni di colore. Utilizzare solo soluzioni prive di particelle. Non usare se il flacone è danneggiato.
Non collegare i flaconi tra di loro. Un simile comportamento potrebbe causare un’embolia gassosa dovuta all’aspirazione di aria residua dal contenitore primario prima del completamento della somministrazione del liquido dal contenitore secondario.
La soluzione deve essere somministrata con un’apparecchiatura sterile utilizzando una tecnica asettica. L’apparecchiatura deve essere riempita di soluzione per evitare l’ingresso di aria nel sistema.
Fluconazolo B. Braun 2 mg/ml deve essere somministrato mediante infusione endovenosa a una velocità non superiore a 10 ml/min.
Fluconazolo B. Braun 2 mg/ml è compatibile con le soluzioni seguenti:
a) soluzione per infusione di glucosio 200 mg/ml (se disponibile);
b) soluzione per infusione di Ringer;
c) soluzione di Hartmann, soluzione di Ringer lattato (se disponibili);
d) soluzione di potassio cloruro 20 mEq/l in glucosio 50 mg/ml (se disponibile);
e) soluzione per infusione di sodio bicarbonato 84 mg/ml (8,4%) (se disponibile);
g) soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%);
h) soluzione per infusione Sterofundin ISO (se disponibile).
Normalmente la diluizione di Fluconazolo 2 mg/ml soluzione per infusione non è necessaria prima della somministrazione. Se necessario, fluconazolo e le soluzioni summenzionate devono essere somministrate da contenitori per infusione separati. I due serbatoi devono essere collegati con un raccordo a "Y". Le due soluzioni devono poi essere miscelate in un’unica linea prima di procedere alla somministrazione. Il metodo di cui sopra è raccomandato per evitare effetti ad esempio di "stratificazione" se le due soluzioni sono state miscelate in un contenitore per infusione per l’intero periodo di somministrazione.
B. Braun Melsungen AG
Carl-Braun-Straβe 1
34212 Melsungen, Germania
2 mg/ml soluzione per infusione 10 flaconi in LDPE da 50 ml A.I.C. n. 038838013/M
2 mg/ml soluzione per infusione 20 flaconi in LDPE da 50 ml A.I.C. n. 038838025/M
2 mg/ml soluzione per infusione 50 flaconi in LDPE da 50 ml A.I.C. n. 038838037/M
2 mg/ml soluzione per infusione 10 flaconi in LDPE da 100 ml A.I.C. n. 038838049/M
2 mg/ml soluzione per infusione 20 flaconi in LDPE da 100 ml A.I.C. n. 038838052/M
2 mg/ml soluzione per infusione 50 flaconi in LDPE da 100 ml A.I.C. n. 038838064/M
2 mg/ml soluzione per infusione 10 flaconi in LDPE da 200 ml A.I.C. n. 038838076/M
2 mg/ml soluzione per infusione 20 flaconi in LDPE da 200 ml A.I.C. n. 038838088/M
2 mg/ml soluzione per infusione 50 flaconi in LDPE da 200 ml A.I.C. n. 038838090/M
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