Pubblicità
FLUCONAZOLO ANGENERICO
1 ml di soluzione per infusione endovenosa contiene fluconazolo 2 mg.
1 fiala da 50 ml di soluzione per infusione endovenosa contiene fluconazolo 100 mg.
1 fiala da 100 ml di soluzione per infusione endovenosa contiene fluconazolo 200 mg.
1 fiala di 200 ml di soluzione per infusione endovenosa contiene fluconazolo 400 mg.
Eccipienti:
1 dose di 50 ml di soluzione per infusione endovenosa contiene 7,7 mmol (177 mg) di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione per infusione
Liquido incolore, trasparente, senza particelle visibili
Trattamento delle infezioni micotiche causate da lieviti sensibili (Candida, Criptococchi), in particolare:
• Candidiasi sistemiche
incluse candidemia, candiduria, altre forme di infezioni disseminate e invasive da candida, potenzialmente pericolose per la vita specialmente in pazienti a rischio, quali le infezioni del peritoneo, dei polmoni e dell’apparato urinario. Fluconazolo 2 mg/ml soluzione per infusione endovenosa può essere impiegato in pazienti affetti da neoplasie maligne e in pazienti ricoverati presso i reparti di terapia intensiva, in terapia citostatica o immunosoppressiva.
• Candidiasi orofaringea ed esofagea recidivante
• Candidiasi broncopolmonare non invasiva
• Prevenzione delle infezioni da candida profonde (invasive) (in particolare, Candida albicans), in associazione a trapianti di midollo osseo
• Meningite criptococcica
Possono essere sottoposti al trattamento pazienti sani e pazienti con AIDS, pazienti sottoposti a trapianto di organi o pazienti in cui esistano altre cause di immunosoppressione.
• Fluconazolo Angenerico 2 mg/ml soluzione per infusione è altresì indicato come tentativo terapeutico per prevenire l’insorgenza di meningite criptococcica (profilassi delle recidive) in pazienti con AIDS.
Uso nei bambini
Fluconazolo non deve essere usato per la tinea capitis.
Deve essere prestata attenzione all’uso appropriato degli agenti antimicotici.
L’uso di fluconazolo per via endovenosa deve essere limitato ai pazienti che necessitano di trattamento parenterale.
Pubblicità
La dose giornaliera di fluconazolo dovrebbe essere basata sulla natura e sulla gravità dell’infezione fungina da trattare. La terapia per le infezioni che richiedono dosi multiple deve proseguire fino a quando i parametri clinici ed i test di laboratorio non indicano una recessione dell’infezione fungina attiva. Un periodo inadeguato di trattamento può portare alla recidiva dell’infezione attiva.
Il medicinale è disponibile per la terapia sia nella forma farmaceutica orale, sia in soluzioni per infusione. È opportuno che i pazienti passino dalla somministrazione per via endovenosa a quella per via orale il più presto possibile. La conversione dalla somministrazione per via endovenosa a quella per via orale, o viceversa, non richiede alcuna modificazione della dose giornaliera.
Adulti:
• Candidiasi sistemica
La dose usuale iniziale è di 400-800 mg di fluconazolo una volta al giorno il primo giorno di trattamento. Successivamente, si prosegue il trattamento con la somministrazione di 200-400 mg di fluconazolo una volta al giorno. Nella maggior parte dei casi, una dose di carico di 800 mg il primo giorno, seguita da 400 mg/die nei giorni successivi, è da preferirsi.
La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica del paziente, ma può spesso protrarsi per diverse settimane.
• Episodi gravi di Candiduria: 100 mg di fluconazolo una volta al giorno per 14-30 giorni.
• Candidiasi della mucosa superficiale
candidiasi orofaringea ricorrente
50 mg al giorno, anche in pazienti immunodepressi. Somministrazione in dose unica per una durata di 7-14 giorni. In alcuni casi, può rendersi necessaria la somministrazione di una dose di 100 mg. Se necessario, il trattamento può essere proseguito per un periodo più lungo in pazienti con risposta immunitaria gravemente compromessa.
• candidiasi esofagea ricorrente
50 mg al giorno; in alcuni casi, può essere necessaria la somministrazione di una dose più elevata, fino a un massimo di 100 mg. La durata del periodo di somministrazione è di 14-30 giorni.
• candidiasi broncopolmonare non invasiva
50 mg di fluconazolo una volta al giorno. Nei casi gravi la dose può essere aumentata a 100 mg una volta al giorno. La durata del periodo di somministrazione è di 14-30 giorni
• Per la profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia conseguente a trapianto di midollo osseo, la dose è 400 mg/die. La profilassi con fluconazolo deve iniziare tempestivamente, prima dell’insorgenza della prevista neutropenia. Il trattamento deve essere proseguito per 7 giorni, dopo che i valori relativi alla conta dei neutrofili siano saliti a >1x109/l.
• Meningite criptococcica
Per il trattamento della meningite criptococcica, la dose usuale è 400 mg in prima giornata, seguita da 200-400 mg al giorno, somministrati una volta al giorno. La durata del trattamento della meningite criptococcica dipenderà dalla risposta clinica e micologica, ma di solito è di almeno 6-8 settimane.
FLUCONAZOLO ANGENERICO 2 mg/ml soluzione per infusione è indicato anche come tentativo terapeutico per prevenire l’insorgenza di meningite criptococcica (profilassi delle recidive) in pazienti con AIDS
Dopo che il trattamento della meningite criptococcica è terminato, nei pazienti con AIDS (vedi precedente) può rendersi necessario un tentativo terapeutico di prevenzione (profilassi delle recidive), con dosi di 100-200 mg di fluconazolo una volta al giorno, monitorando contestualmente i valori di laboratorio. Fino a oggi le esperienze sono relative a periodi terapeutici fino a 25 mesi. La durata della terapia di mantenimento, in pazienti con AIDS, deve essere attentamente vagliata, dato l’aumentato rischio di resistenza al fluconazolo.
Uso pediatrico
Come per le infezioni dello stesso tipo negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. Fluconazolo viene somministrato quotidianamente, in dose unica giornaliera.
Per i bambini con compromissione della funzionalità renale, vedere il dosaggio in "Pazienti (adulti e in età pediatrica) con compromissione renale"
Bambini di età superiore alle quattro settimane:
La dose raccomandata di fluconazolo per la candidiasi delle mucose è 3 mg/kg al giorno. Può essere impiegata una dose di carico di 6 mg/kg il primo giorno per raggiungere con maggiore rapidità i livelli allo stato stazionario.
Per il trattamento della candidiasi sistemica e delle infezioni criptococciche, la dose raccomandata è di 6-12 mg/kg al giorno, in funzione della gravità della patologia.
Per la profilassi di infezioni fungine nei pazienti immunocompromessi considerati a rischio a causa della neutropenia provocata da chemioterapia citotossica o radioterapia, il dosaggio raccomandato è di 3-12 mg/kg/die in funzione dell’estensione e della durata della neutropenia indotta (vedere dosaggio negli adulti).
Nei bambini non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg.
Bambini entro le prime 4 settimane e neonati :
nei neonati l’escrezione di fluconazolo avviene lentamente. Durante le due prime settimane di vita, devono essere somministrate le stesse dosi in mg/kg somministrate ai bambini di età maggiore, ma la somministrazione deve avvenire ogni 72 ore. Non deve essere superata la dose massima di 12 mg/kg ad intervalli di 72 ore.
Nei neonati fra la 3ae 4asettimana di vita, viene somministrata la medesima dose ogni 48 ore. Non deve essere superata la dose massima di 12 mg/kg ad intervalli di 48 ore. Per i neonati a termine ci sono pochi dati di farmacocinetica a supporto di questa posologia (vedere Paragrafo 5.2).
La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.
Pazienti anziani
Se non c’è evidenza di compromissione renale, si usa il dosaggio normalmente raccomandato.
Pazienti (adulti e in età pediatrica) con compromissione renale
I pazienti con compromissione renale cui siano somministrate dosi ripetute devono inizialmente assumere da 50 a 400 mg/die il primo giorno di trattamento. Successivamente, gli intervalli fra le somministrazioni o la dose giornaliera per la specifica indicazione terapeutica devono essere aggiustati secondo i valori relativi alla clearance della creatinina come segue:
| Clearance della creatinina (ml/min) | Percentuale di dose raccomandata |
| > 50 | 100 % |
| 11-50 (in assenza di dialisi) | 50 % o 100 % per 48 ore |
| Dialisi regolare | 100 % dopo ogni dialisi |
Somministrazione
Esclusivamente per uso in infusione endovenosa
Fluconazolo può essere somministrato per infusione endovenosa a una velocità che non superi i 10 ml/min. Nei bambini, la velocità di infusione non deve superare i 5 ml/min. Nei nati prematuri, la durata dell’infusione deve essere di almeno 15 minuti.
Fluconazolo può essere somministrato utilizzando una preesistente cannula di infusione insieme a una delle soluzioni di cui al paragrafo 6.6. Benché non siano state osservate particolari incompatibilità, si sconsiglia di miscelare il farmaco con un altro medicinale prima di dare corso alla somministrazione.
Fluconazolo non deve essere usato nei pazienti con ipersensibilità nota al farmaco o verso uno qualsiasi degli eccipienti inerti o verso relativi composti azolici.
La somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti che assumono fluconazolo a dosi multiple di 400 mg/die o maggiori, sulla base dei risultati di uno studio sulle interazioni di dosi multiple. La co-somministrazione di altri farmaci che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati attraverso il CYP3A4, come cisapride, astemizolo, pimozide e chinidina è controindicata nei pazienti che assumono fluconazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con disfunzione epatica (vedere anche paragrafo 4.2).
Fluconazolo è stato associato a rari casi di grave tossicità epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicità associata al fluconazolo non è stato possibile stabilire una relazione con la dose totale giornaliera, la durata della terapia, il sesso o l’età del paziente. L’epatotossicità del fluconazolo si è generalmente rivelata reversibile alla sospensione del trattamento.
Pazienti che sviluppano valori anormali nei test epatici durante la terapia con fluconazolo devono essere tenuti sotto controllo per il possibile sviluppo di un danno epatico più grave. Il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto se si sviluppano, durante il trattamento stesso, segni o sintomi clinici compatibili con epatopatia.
Raramente, durante il trattamento con fluconazolo, si sono manifestate reazioni cutanee esfoliative, quali la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono più soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a numerosi farmaci. Se un paziente trattato per un’infezione micotica superficiale sviluppa una eruzione cutanea attribuibile al fluconazolo, la terapia a base di tale farmaco deve essere interrotta. Se compaiono eruzioni cutanee in pazienti con infezioni fungine invasive/sistemiche, questi devono essere monitorati con grande attenzione, e il fluconazolo deve essere sospeso qualora compaiano lesioni bollose o eritema multiforme.
La co-somministrazione di dosi di fluconazolo al di sotto dei 400 mg/die e di terfenadina richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
In rari casi, come con altri azoli, è stata riportata anafilassi.
Alcuni azoli, incluso fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma. Durante la fase successiva alla commercializzazione, nei pazienti che assumevano fluconazolo si sono raramente presentati casi di prolungamento dell’intervallo QT e di torsioni di punta. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati, con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che possono aver contribuito alle anomalie del ritmo.
Fluconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano queste potenziali condizioni di proaritmia.
Fluconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti con patologie renali
(vedere anche paragrafo 4.2).
Fluconazolo è un potente inibitore di CYP2C9 e un moderato inibitore di CYP3A4. I pazienti cui viene somministrato fluconazolo in concomitanza con un altro medicinale che possieda un indice terapeutico ristretto e che venga metabolizzato attraverso il CYP2C9 o il CYP3A4 devono essere attentamente monitorati (vedi paragrafo 4.5)
È stato dimostrato che alla dose terapeutica raccomandata, l’alofantrina prolunga l’intervallo QTc ed è un substrato del CYP3A4. Si sconsiglia pertanto l’uso concomitante di fluconazolo e di alofantrina (vedere paragrafo 4.5).
Links sponsorizzati
L’uso concomitante dei seguenti medicinali è controindicato:
Cisapride:
In pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta.
Uno studio controllato ha riportato che una somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno porta ad un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride ed un prolungamento dell’intervallo QTc. La somministrazione contemporanea di cisapride e fluconazolo è controindicata (vedere il paragrafo 4.3).
Terfenadina:
A causa dell’insorgenza di gravi disritmie cardiache secondarie al prolungamento dell’intervallo QTc nei pazienti trattati con altri antimicotici azolici insieme alla terfenadina, sono stati condotti studi di interazione. Uno studio con una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo non ha dimostrato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con dosi di 400 mg e 800 mg/die di fluconazolo ha dimostrato che fluconazolo, in dosi di 400 mg/die o superiori, aumenta significativamente i livelli plasmatici della terfenadina, se i due farmaci vengono somministrati in concomitanza.
L’uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori e terfenadina è controindicato (vedere il paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere invece attentamente monitorata.
Astemizolo:
La somministrazione concomitante di fluconazolo ed astemizolo può diminuire la clearance dell’astemizolo. Le aumentate concentrazioni plasmatiche di astemizolo che ne derivano, possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, a torsioni di punta. La co-somministrazione di fluconazolo ed astemizolo è controindicata.
Pimozide:
anche se non studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può causare inibizione del metabolismo della pimozide. Le aumentate concentrazioni plasmatiche di pimozide che ne derivano, possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e raramente a torsioni di punta. La co-somministrazione di fluconazolo e pimozide è controindicata.
L’uso concomitante dei seguenti medicinali non può essere raccomandato:
Eritromicina:
L’uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT e torsioni di punta) e di conseguenza di morte cardiaca improvvisa. Questa associazione deve essere evitata.
Alofantrina:
Fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alofantrina a causa dell’effetto inibitorio sul CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4).
L’uso concomitante dei seguenti medicinali deve essere effettuato con precauzione e aggiustamento della dose :
L’effetto di altri medicinali su fluconazolo
Idroclorotiazide:
In uno studio di interazione farmacocinetica, in volontari sani che assumevano fluconazolo, la co-somministrazione di dosi multiple di idroclorotiazide ha comportato un incremento del 40% delle concentrazioni plasmatiche del fluconazolo. Un effetto di questa entità, non richiede una modificazione del regime posologico del fluconazolo nei soggetti in terapia concomitante con farmaci diuretici; tuttavia il medico dovrà tenere conto di questa eventualità.
Rifampicina:
La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell’AUC ed una riduzione del 20% dell’emivita del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, dovrà essere preso in considerazione un incremento del dosaggio di fluconazolo.
Effetto di fluconazolo su altri medicinali
Fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) ed un moderato inibitore del CYP3A4. Oltre alle interazioni osservate/documentate di seguito, vi è il rischio di aumenti delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati dal CYP2C9 e dal CYP3A4 se co-somministrati con fluconazolo. Pertanto, si deve usare cautela durante l’uso di queste associazioni ed i pazienti devono essere attentamente monitorati. L’effetto inibente del fluconazolo sull’enzima persiste per 4-5 gg. dopo la sospensione del trattamento con fluconazolo a causa della sua lunga emivita (vedere il paragrafo 4.3).
Alfentanil:
L’assunzione concomitante di fluconazolo (400 mg) e di alfentanil (20 mcg/kg) per via endovenosa in volontari sani ha prodotto un aumento dell’AUC 10 dell’alfentanil di circa il doppio, e una diminuzione della clearance del 55%, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4. Tale combinazione può richiedere un aggiustamento della dose.
Amitriptilina, nortriptilina:
Fluconazolo aumenta l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. La 5 - nortriptilina e / o S-amitriptilina possono essere misurate all’inizio della terapia in associazione e dopo una settimana. Se necessario i dosaggi di amitriptilina/nortriptilina devono essere aggiustati.
Amfotericina B:
La co-somministrazione di fluconazolo ed amfotericina B in topi infetti normali ed immunocompromessi ha dato i seguenti risultati: un piccolo effetto additivo antimicotico in infezioni sistemiche con C. albicans; nessuna interazione in infezioni intracraniche da Cryptococcus neoformans ed antagonismo tra i due farmaci in infezioni sistemiche da A. fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi è sconosciuto.
Anticoagulanti
Nell’esperienza post-marketing, come per altri antimicotici azolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di fluconazolo e warfarin.. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin il tempo di protrombina è stato prolungato fino a 2 volte. Ciò è dovuto probabilmente a una inibizione del metabolismo del warfarin attribuibile al CYP2C9. Nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici e fluconazolo, il tempo di protrombina deve essere tenuto attentamente sotto controllo. Può essere necessario un aggiustamento della dose di warfarin.
Azitromicina:
U no studio aperto randomizzato, in cross-over a tre vie, condotto su 18 volontari sani ha valutato l’effetto di una dose singola di 1200 mg di azitromicina ed una di 800 mg di fluconazolo e così pure l’effetto del fluconazolo sulla farmacocinetica di azitromicina: non c’è stata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra fluconazolo ed azitromicina.
Benzodiazepine (Breve Durata di Azione):
L’assunzione concomitante di fluconazolo 400 mg e di midazolam 7,5 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita del midazolam di 3,7 e di 2,2 volte, rispettivamente. Fluconazolo 100 mg somministrato giornalmente contemporaneamente a triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita del triazolam di 2,5 volte e di 1,8 volte, rispettivamente. Sono altresì stati osservati effetti potenziati e prolungati del triazolam durante il trattamento concomitante con fluconazolo. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con fluconazolo sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, è opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente.
Antagonisti dei canali del calcio:
Alcuni calcio-antagonisti diidropiridinici (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Fluconazolo ha il potenziale di aumentare l’esposizione sistemica dei calcio-antagonisti. Si raccomanda un frequente monitoraggio degli eventi avversi.
Carbamazepina:
Fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina ed è stato osservato un aumento del 30% della carbamazepina nel siero. Vi è il rischio di sviluppare tossicità da carbamazepina. Può essere necessario un aggiustamento della dose di carbamazepina in base a misurazione della concentrazione/effetto.
Celecoxib:
Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), Cmax ed AUC del celecoxib sono aumentate del 68% e del 134%, rispettivamente. Metà della dose di celecoxib può essere necessaria in associazione al fluconazolo.
Ciclosporina:
Fluconazolo aumenta significativamente concentrazione ed AUC della ciclosporina. L’associazione può essere usata riducendo la dose di ciclosporina, a seconda della concentrazione di ciclosporina.
Ciclofosfamide:
La terapia di associazione con ciclofosfamide e fluconazolo porta ad un aumento della bilirubina e della creatinina sieriche. L’associazione può essere usata prendendo in maggior considerazione il rischio di un aumento della bilirubina e della creatinina sieriche.
Fentanil:
E’ stato riportato un caso fatale di possibile interazione fentanil-fluconazolo. Secondo l’autore, il paziente è morto per intossicazione da fentanil. Inoltre, uno studio randomizzato in cross-over su 12 volontari sani, ha mostrato che fluconazolo ritarda significativamente l’eliminazione del fentanil. Elevate concentrazioni di fentanil possono portare a depressione respiratoria.
Inibitori della HMG-CoA riduttasi:
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando fluconazolo viene associato agli inibitori della HGM-Coa-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come l’atorvastatina e la simvastatina o dal CYP2C9 come la fluvastatina. Se la terapia concomitante è necessaria, il paziente deve essere osservato per l’insorgenza di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e deve essere monitorata la CPK. Gli inibitori della HGM-Coa-reduttasi devono essere sospesi se si osserva un marcato aumento della CPK o si sospetta o diagnostica una miopatia o rabdomiolisi.
Losartan:
Fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-3174) che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo del recettore dell’angiotensina- II durante il trattamento con il losartan.E’ necessario monitorare continuamente la pressione sanguigna dei pazienti.
Metadone:
Fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica del metadone. Può essere necessario l’aggiustamento della dose di metadone
Farmaci antinfiammatori non steroidei:
Cmax ed AUC del flurbiprofen sono aumentate rispettivamente del 23% e 81% quando associate al fluconazolo, rispetto alla somministrazione di flurbiprofen da solo. Analogamente Cmax ed AUC dell’isomero farmacologicamente attivo (S-(+)-ibuprofen) sono aumentate rispettivamente del 15% e 82% quando fluconazolo è stato co-somministrato con ibuprofen racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione di ibuprofen racemico da solo.
Anche se non specificamente studiato, fluconazolo possiede il potenziale di aumentare l’esposizione sistemica agli altri FANS che sono metabolizzati dal CYP2C9 (ad es. naprossene, lornaxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un frequente monitoraggio degli eventi avversi e della tossicità relativi ai FANS. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.
Contraccettivi orali:
Sono stati condotti due studi di farmacocinetica con terapia combinata di contraccettivi orali e dosi multiple di fluconazolo. 50 mg di fluconazolo non hanno prodotto effetti rilevanti sulle concentrazioni degli ormoni, ma la somministrazione giornaliera di 200 mg incrementava l’AUC di etinilestradiolo e levonorgestrel del 40 e del 24%, rispettivamente. Pertanto, è molto difficile che somministrazioni ripetute di fluconazolo a questi dosaggi modifichino l’efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali.
Fenitoina:
Fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. In caso di co-somministrazione i livelli della concentrazione sierica della fenitoina devono essere monitorati al fine di evitare tossicità da fenitoina.
Prednisone:
Vi è stato un "case-report" di un paziente con trapianto di fegato trattato con prednisone che ha sviluppato insufficienza acuta della corteccia surrenale quando è stata sospesa una terapia di tre mesi con fluconazolo. Presumibilmente la sospensione del fluconazolo ha causato un aumento dell’attività del CYP3A4 che ha portato ad un aumento del metabolismo del prednisone. I pazienti in trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per l’insufficienza della corteccia adrenale quando fluconazolo viene sospeso.
Rifabutina:
Fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche della rifabutina, portando ad un aumento dell’AUC di rifabutina fino all’80%. Vi sono stati rapporti di uveite nei pazienti in cui fluconazolo e rifabutina erano stati co-somministrati. Nella terapia in associazione devono essere considerati i sintomi di tossicità da rifabutina.
Saquinavir:
Fluconazolo aumenta l’AUC del saquinavir di circa il 50%, la Cmax di circa il 55% e ne diminuisce la clearance di circa il 50% a causa dell’inibizione del metabolismo epatico del saquinavir da parte del CYP3A4 e dell’inibizione della P-glicoproteina. Può essere necessario l’aggiustamento della dose di saquinavir.
Sirolimus:
Fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di sirolimus probabilmente inibendo il metabolismo di sirolimus attraverso il CYP3A4 e la P-glicoproteina. Questa associazione può essere usata con un aggiustamento della dose di sirolimus a seconda dell’effetto/misurazione della concentrazione.
Sulfoniluree:
Fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell’emivita sierica delle sulfoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Durante la co-somministrazione si raccomanda un frequente monitoraggio del glucosio ematico ed un’appropriata riduzione della dose di sulfanilurea.
Tacrolimus:
Fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche del tacrolimus somministrato per os fino a 5 volte e a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell’intestino. Non sono stati osservati cambiamenti farmacocinetici significativi quando il tacrolimus viene somministrato per via endovenosa. Livelli aumentati di tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere diminuita a seconda della concentrazione di tacrolimus.
Theofillina:
In uno studio di interazione controllato con placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicità indotti dalla teofillina, devono essere attentamente controllati quando assumono contemporaneamente fluconazolo. Qualora dovessero manifestarsi segni di tossicità da teofillina, la terapia dovrà essere modificata.
Alcaloidi della Vinca:
Anche se non studiato, fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici di alcaloidi della Vinca (ad es. vincristina e vinblastina) e causare neurotossicità, che probabilmente è dovuta ad un effetto inibitorio sul CYP3A4.
Vitamina A:
Sulla base di un "case-report" di un paziente trattato con acido retinico tutto-trans (vitamina A in forma acida) e fluconazolo in combinazione, si sono sviluppati effetti indesiderati in forma di pseudotumor cerebri, che è scomparso dopo la sospensione del trattamento con fluconazolo. Questa associazione può essere usata ma si deve tenere presente l’incidenza di effetti indesiderati correlati al SNC.
Zidovudina:
Fluconazolo aumenta Cmax ed AUC di zidovudina rispettivamente dell’85% e del 75% a causa di una diminuzione di circa il 45% della clearance di zidovudina in somministrazione orale. L’emivita di zidovudina è stata analogamente prolungata di circa il 128% a seguito della co-somministrazione di fluconazolo. I pazienti trattati con questa associazione devono essere monitorati per l’insorgenza di reazioni avverse correlate a zidovudina. Può essere considerata una diminuzione della dose di zidovudina.
Gravidanza
I dati relativi a parecchie centinaia di donne gravide trattate con dosi standard di fluconazolo (al di sotto di 200 mg/die), in somministrazione unica o ripetuta durante il primo trimestre, non indicano effetti indesiderati sul feto.
Sono stati riportati casi di anomalie congenite multiple in bambini le cui madri erano state in trattamento almeno per 3 mesi con dosi elevate di fluconazolo (400-800 mg/die) per coccidioidomicosi. Il rapporto tra l’uso del fluconazolo e tali eventi non è chiaro.
Studi condotti sugli animali hanno dimostrato effetti teratogeni (vedere il paragrafo 5.3).
L’uso in gravidanza deve essere evitato eccetto che nelle pazienti con infezioni fungine gravi o potenzialmente con rischio per la vita nelle quali fluconazolo può essere usato se il previsto beneficio supera il possibile rischio per il feto.
Allattamento
I livelli di fluconazolo raggiunti nel latte materno sono simili ai livelli plasmatici; pertanto, si sconsiglia l’uso del prodotto durante l’allattamento.
Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, si deve tenere conto del fatto che occasionalmente possono comparire capogiri o convulsioni.
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e riportati durante il trattamento con fluconazolo, con le seguenti frequenze: molto comuni (>1/10), comuni (>1/100 e <1/10), non comuni (>1/1000 e <1/100), rari (>1/10.000 e <1/1000), molto rari (>1/10.000) e frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classi di organi e sistemi | Molto comune >1/10 | Comune >1/100, <1/10 | Non comune >1/1,000, <1/100 | Raro >1/10,000, <1/1,000 | Molto raro <1/10,000 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | anemia | Agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | | Anafilassi (vedere paragrafo 4.4) | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | Ipokaliemia | | |
| | | | Ipertrigliceredemia, ipercolesterolemia | |
| Disturbi psichiatrici | | | Insonnia, sonnolenza | | |
| Patologie del sistema nervoso | | Cefalea | Convulsioni, capogiri, parestesia, alterazione del gusto | Tremore | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | Vertigini | | |
| Patologie cardiache | | | | Torsione di punta, prolungamento QT (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie gastrointestinali | | Dolore addominale, diarrea, nausea, vomito | Dispepsia, flatulenza, anoressia, costipazione, secchezza delle fauci | | |
| Patologie epatobiliari | | Aumento di AST, ALT e della fosfatasi alcalina | Colestasi, itterizia, aumento della bilirubina | Insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatite, danno epatocellulare (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Rash | Prurito, orticaria, aumento della sudorazione, eruzione da farmaco | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica generalizzata acuta, dermatite esfoliativa, angioedema, edema del viso, alopecia (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | | Mialgia | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | | Affaticamento, malessere, astenia, febbre | | |
Eventi clinici avversi sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti con infezione da HIV (21%) che non in quelli senza infezione da HIV (13%). Tuttavia, il tipo di eventi avversi nei pazienti con e senza infezione da HIV era simile.
Popolazione pediatrica
La tipologia e l’incidenza degli effetti indesiderati e delle alterazioni dei parametri di laboratorio riscontrati nel corso degli studi clinici pediatrici sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.
Links sponsorizzati
Casi di sovradosaggio e concomitante stato di allucinazione e comportamento paranoie, sono stati riportati con fluconazolo.
In caso di sovradosaggio, si può rendere necessario un trattamento sintomatico (con un’adeguata terapia di supporto ed eventualmente lavanda gastrica).
Fluconazolo viene escreto in massima parte attraverso le urine; una diuresi forzata aumenta probabilmente la percentuale di eliminazione. Una seduta di emodialisi di 3 ore diminuisce i livelli plasmatici di circa il 50%.
Categoria farmacoterapeutica:
antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici
Codice ATC: J02AC01.
Fluconazolo è un derivato triazolico con effetto micostatico, in grado di inibire specificamente la sintesi dell’ergosterolo dei funghi, che si ritiene causi difetti della membrana cellulare. Fluconazolo è altamente specifico verso gli enzimi del citocromo P-450 fungini. Non è stato dimostrato che dosi di fluconazolo di 50 mg/die somministrate per 28 giorni abbiano influenza sui livelli sierici di testosterone nell’uomo o sulla concentrazione di steroidi nelle donne in età fertile.
Microbiologia
Lo spettro di applicazione include una quantità di agenti patogeni, compresa Candida albicans e le specie non-Candida albicans, Cryptococcus spp. e i dermatofiti. Candida krusei è resistente al fluconazolo. Il 40% per cento delle Candida glabrata è resistente primariamente al fluconazolo. Le infezioni causate dalle specie Aspergillus non devono essere trattate con fluconazolo.
Occasionalmente, isolati di Candida albicans resistenti al fluconazolo sono stati riferiti in pazienti affetti da AIDS sottoposti a trattamento prolungato con fluconazolo.
Intervalli di inibizione
Secondo EUCAST, gli intervalli di inibizione definiti per fluconazolo sono i seguenti:
| Organismo | EUCAST Intervalli di inibizione (mcg/ml) |
| S ≤ | R > |
| Candida albicans, | 2 | 4 |
| Candida parapsilosis, |
| Candida tropicalis |
| Intervalli di inibizione non specie-specifici | 2 | 4 |
L’efficacia di fluconazolo nella tinea capitis è stata analizzata su un totale di 878 pazienti in 2 studi clinici randomizzati controllati, di confronto con griseofulvina. Per una durata di trattamento di 6 settimane, il fluconazolo a dosi di 6 mg/kg/die non si è dimostrato superiore alla griseofulvina al dosaggio di 11 mg/kg/die. Il successo clinico complessivo alla 6a settimana è risultato basso in tutti i gruppi di trattamento (fluconazolo 6 settimane: 18,3%; fluconazolo 3 settimane: 14,7%; griseofulvina: 17,7%). Questi risultati non sono in contrasto con la storia naturale della tinea capitis in assenza di terapia.
Links sponsorizzati
Assorbimento
Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo restano le medesime in seguito a somministrazione endovenosa od orale. Il fluconazolo viene ben assorbito dopo somministrazione orale, i livelli plasmatici (e la biodisponibilità) sono superiori al 90% dei valori raggiunti mediante la somministrazione per via endovenosa. I livelli sierici massimi ottenuti dopo la somministrazione di dosi ripetute di 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg e 400 mg sono 2,2 mg/ml, 4,8 mg/ml, 10,1 mg/ml, 16,0 mg/ml e18,9 mg/ml, rispettivamente.
Il 90% dei livelli dello stato stazionario viene raggiunto dopo 4-5 giorni, con somministrazione ripetuta una volta al giorno. In seguito alla somministrazione di una dose di carico (giorno 1) pari al doppio della dose giornaliera normale, il 90% dei livelli ematici allo stato stazionario viene raggiunto il giorno 2. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose ingerita.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è quasi pari all’acqua totale dell’organismo. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (12 %). Il fluconazolo penetra profondamente in tutti i liquidi tessutali esaminati. I livelli di fluconazolo presenti nella saliva e nell’escreato corrispondono ai livelli plasmatici. In pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquor sono pari a circa l’80% dei livelli plasmatici corrispondenti.
Elevate concentrazioni di fluconazolo, superiori alla concentrazione sierica, si raggiungono nello strato corneo della pelle, nell’epidermide-derma, e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Alla dose di 50 mg al giorno, la concentrazione di fluconazolo era 73 mcg /g dopo 12 giorni e ancora 5,8 mcg /g 7 giorni dopo il termine del trattamento. Alla dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo era 23,4 mcg /g il giorno 7 e ancora 7,1 mcg /g 7 giorni dopo la seconda somministrazione.
Metabolismo
Fluconazolo è metabolizzato solo in piccola parte. La marcatura radioattiva rivela che solo l’11% di una dose è eliminato con l’urina sotto forma di metaboliti.
Eliminazione
La principale via di eliminazione sono i reni. Circa l’80% della dose somministrata raggiunge le urine in forma immodificata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. L’emivita media di eliminazione plasmatica è di circa 30 ore. La lunga emivita plasmatica forma la base della somministrazione giornaliera nel trattamento di alcune indicazioni.
Farmacocinetica nei bambini
I dati di farmacocinetica sono stati valutati su 113 pazienti pediatrici provenienti da 5 studi: 2 studi a dosi singole, 2 studi a dosi multiple e uno studio su neonati prematuri. Non è stato possibile interpretare i dati risultanti dal primo studio a causa di modifiche nella formulazione nel corso dello studio stesso. Ulteriori dati provengono da uno studio "compassionevole".
Dopo somministrazione di fluconazolo a dosi pari a 2-8 mg/kg a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, è stata osservata una AUC di circa 38 mcg.h/ml per dosi di 1 mg/kg. L’emivita media di eliminazione plasmatica del fluconazolo variava tra le 15 e le 18 ore e il volume di distribuzione dopo somministrazione di dosi multiple è risultato pari a circa 880 ml/kg. Dopo singola somministrazione è stata riscontrata una più elevata emivita di eliminazione, pari a circa 24 ore. Questo dato è paragonabile all’emivita di eliminazione plasmatica del fluconazolo dopo mono somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia di età era di circa 950 ml/kg.
L’esperienza con fluconazolo nei neonati è limitata agli studi di farmacocinetica nei neonati prematuri. Per 12 neonati pretermine con età gestazionale di circa 28 settimane, l’età media al primo dosaggio era di 24 ore (range 9-36 ore) e il peso medio alla nascita era pari a 0,9 Kg (range 0,75-1,10 Kg). Sette pazienti hanno completato il protocollo; sono state somministrate, ogni 72 ore, un massimo di cinque dosi endovenose di 6 mg/kg di fluconazolo. Il primo giorno l’emivita media era pari a 74 ore (range 44-185), per poi diminuire, il settimo giorno, a un valore medio di 53 ore (range 30-131), fino a raggiungere, il tredicesimo giorno, un valore di 47 ore (range 27-68). Il primo giorno l’area sotto la curva era di 271 (mcg •h/ml) (range di 173-385), per aumentare poi, il settimo giorno, fino a un valore medio di 490 mcg•h/ml (range di 292-734) e diminuire invece, il tredicesimo giorno, al valore medio di 360 mcg•h/ml (range di 167-566). Il primo giorno il volume di distribuzione era di 1183 ml/kg (range di 1070-1470), per aumentare poi nel tempo fino a raggiungere un valore medio di 1184 ml/kg (range di 510-2130) il settimo giorno, e di 1328 ml/kg (intervallo di 1040-1680) il tredicesimo giorno.
I dati preclinici derivanti dagli studi convenzionali su dosi ripetute/tossicità generale, genotossicità o carcinogenicità non indicano particolari rischi per l’uomo che non siano già stati considerati in altri paragrafi del Riassunto della Caratteristiche del Prodotto.
Negli studi di tossicità riproduttiva nel ratto, sono stati segnalati un aumento di incidenza di idronefrosi e dilatazione della pelvi renale e un aumento di mortalità embrionale. Sono anche stati osservati un aumento delle variazioni anatomiche, ritardata ossificazione, così come parto prolungato e distocia, effetti in linea con l’inibizione della sintesi degli estrogeni nel ratto. Negli studi di tossicità riproduttiva nel coniglio, sono stati registrati aborti. Tali effetti si sono verificati soltanto con esposizioni notevolmente superiori alla massima esposizione umana.
Sodio cloruro,
acido cloridrico 25% per la correzione del pH,
acqua per preparazioni iniettabili.
La soluzione per infusione non deve essere miscelata con altri medicinali esclusi quelli elencati nel paragrafo 6.6. Istruzioni per l’uso e manipolazione.
Flaconcino chiuso:
4 anni.
Prodotto ricostituito
La stabilità chimica e fisica nelle condizioni d’uso è stata dimostrata fino a 48 ore a temperatura ambiente in ciascuna delle soluzioni per infusione elencati nel paragrafo 6.6.
Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di stoccaggio e le condizioni prima dell’uso, sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono mai superare le 24 ore quando è conservato a temperatura inferiore a 25° C o tra 2° e 8° C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi.
Flaconcino chiuso:
Non conservare in frigorifero o congelare.
1, 5, 7, 14 e 20 flaconcini in vetro per iniezione (flaconcino in vetro incolore Tipo I Ph. Eur.) contenenti 50 ml, 100 ml o 200 ml di soluzione, chiusi con un tappo di gomma (gomma in bromobutile) e chiusura "flip-off" in una confezione di cartone.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Solo per uso endovenoso.
Monouso.
La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
Utilizzare solo soluzioni limpide libere da particelle.
FLUCONAZOLO ANGENERICO 2 mg/ml soluzione per infusione può essere miscelato con le seguenti soluzioni per infusione:
- glucosio 20%
- soluzione Ringer
- soluzione Hartmann
- potassio cloruro in glucosio
- sodio bicarbonato 4,2%
- soluzione fisiologica (0,9%)
Angenerico SpA
Via Nocera Umbra 75, 00181 Roma
038251017/M - "2 mg/ml Soluzione per infusione" 1 flaconcino di vetro da 50 ml
038251029/M - "2 mg/ml Soluzione per infusione" 5 flaconcini di vetro da 50 ml
038251031/M - " 2 mg/ml Soluzione per infusione" 7 flaconcini di vetro da 50 ml
038251043/M - "2 mg/ml Soluzione per infusione" 14 flaconcini di vetro da 50 ml
038251056/M - "2 mg/ml Soluzione per infusione" 20 flaconcini di vetro da 50 ml
038251068/M - "2 mg/ml Soluzione per infusione" 1 flaconcino di vetro da 100 ml
038251070/M - " 2 mg/ml Soluzione per infusione" 5 flaconcini di vetro da 100 ml
038251082/M - " 2 mg/ml Soluzione per infusione" 7 flaconcini di vetro da 100 ml
038251094/M - " 2 mg/ml Soluzione per infusione" 14 flaconcini di vetro da 100 ml
038251106/M - " 2 mg/ml Soluzione per infusione" 20 flaconcini di vetro da 100 ml
038251118/M - " 2 mg/ml Soluzione per infusione" 1 flaconcino di vetro da 200 ml
038251120/M - " 2 mg/ml Soluzione per infusione" 5 flaconcini di vetro da 200 ml
038251132/M - " 2 mg/ml Soluzione per infusione" 7 flaconcini di vetro da 200 ml
038251144/M - " 2 mg/ml Soluzione per infusione" 14 flaconcini di vetro da 200 ml
038251157/M - " 2 mg/ml Soluzione per infusione" 20 flaconcini di vetro da 200 ml
26-02- 2003
07 Marzo 2011