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FLUCONAZOLO BIOINDUSTRIA L.I.M.
FLUCONAZOLO BIOINDUSTRIA L.I.M. 100 mg/50 ml soluzione per infusione.
Ogni flacone contiene:
Principio attivo:
Fluconazolo 100 mg
FLUCONAZOLO BIOINDUSTRIA L.I.M. 200 mg/100 ml soluzione per infusione.
Ogni flacone contiene:
Principio attivo:
Fluconazolo 200 mg
FLUCONAZOLO BIOINDUSTRIA L.I.M. 400 mg/200 ml soluzione per infusione.
Ogni flacone contiene:
Principio attivo:
Fluconazolo 400 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.
Soluzione per infusione
1) CRIPTOCOCCOSI: FLUCONAZOLO BIOINDUSTRIA L.I.M è indicato nella terapia delle infezioni micotiche profonde dovute a Cryptococcus neoformans, incluse quelle che si verificano in pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita o le micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica. Il farmaco può quindi essere utilizzato nel trattamento della meningite criptococcica e nella terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive, nonché nel trattamento della criptococcosi cutanea e polmonare.
2) CANDIDIASI SISTEMICHE: incluse candidemia e candidiasi disseminata ed altre forme invasive di infezioni da Candida tra cui: esofagite, endocardite, peritonite, infezioni polmonari, gastrointestinali, oculari e genito-urinarie.
Pazienti affetti da patologie maligne ricoverati presso unità di terapia intensiva sottoposti a terapie immunosoppressive o chemioterapia antineoplastica o in condizioni che possano predisporre ad infezioni da Candida.
3) CANDIDIASI DELLE MUCOSE: candidiasi orofaringea (mughetto) ed esofagea, infezioni broncopolmonari non-invasive, candiduria, candidiasi mucocutanea e candidiasi orale atrofica cronica. Il farmaco è inoltre indicato nella prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea in pazienti AIDS.
4) CANDIDIASI GENITALE: candidiasi vaginali acute e ricorrenti; profilassi per ridurre l’incidenza delle ricadute della candidiasi vaginale (3 o più episodi in un anno). Balanite da Candida.
5) PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI: è indicato inoltre nella prevenzione delle infezioni micotiche nei pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita, o nella prevenzione delle micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica.
6) DERMATOMICOSI: Tinea pedis, Tinea cruris, Tinea corporis, Tinea capitis e Pityriasis versicolor e nel trattamento delle candidiasi cutanee. Nel trattamento delle infezioni della pelle e delle membrane mucose, l’uso del prodotto deve essere limitato solo a quei casi di particolare estensione o gravità che non abbiano risposto alla terapia topica tradizionale.
7) MICOSI ENDEMICHE PROFONDE: coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi, sporotricosi ed istoplasmosi nei pazienti immunocompetenti.
Uso nei bambini
FLUCONAZOLO BIOINDUSTRIA L.I.M non deve essere usato per la Tinea capitis.
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La dose giornaliera di fluconazolo dovrebbe essere basata sulla natura e severità dell'infezione micotica. La maggior parte dei casi di candidiasi vaginale risponde alla dose singola.
La terapia per le infezioni che richiedono dosi multiple dovrebbe proseguire fino a quando i parametri clinici ed i test di laboratorio non indicano che l'infezione micotica attiva è risolta. Un periodo inadeguato di trattamento può portare alla recidiva dell'infezione attiva.
I pazienti affetti da AIDS e meningite criptococcica o da candidiasi orofaringea ricorrente usualmente richiedono la terapia di mantenimento per prevenire le recidive.
Dosaggio negli adulti
1) CRIPTOCOCCOSI
Per le patologie gravi che possono mettere in pericolo la vita del paziente, inclusa la meningite criptococcica la dose usuale è di 400 mg in unica somministrazione giornaliera in 1a giornata. Nei giorni seguenti si consigliano dosaggi di 200 mg/die.
A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose può essere aumentata a 400 mg/die. Generalmente la durata del trattamento della meningite criptococcica è di 6-8 settimane. Per la prevenzione delle recidive della meningite criptococcica nei pazienti affetti da AIDS, il fluconaolo può essere somministrato indefinitamente alla dose di 200 mg al dì, dopo che il paziente ha terminato il primo ciclo di terapia ed è diventato negativo all'esame colturale.
2) CANDIDIASI SISTEMICHE
Per la candidemia, la candidiasi disseminata ed altre infezioni invasive da Candida la dose usuale è di 400 mg in 1a giornata; successivamente si consigliano dosaggi di 200 mg/die.
A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose può essere aumentata a 400 mg/die. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica.
3) CANDIDASI DELLE MUCOSE
Per la candidiasi orofaringea, inclusi i pazienti immunocompromessi, la dose usuale è di 50-100 mg una volta al dì per 7-14 giorni. Se necessario, nei pazienti gravemente immunodepressi, il trattamento può essere proseguito per periodi più lunghi. Per la candidiasi orale atrofica nei portatori di protesi dentale, la dose normale è di 50 mg una volta al dì per 14 giorni. In questi casi si deve prevedere una contemporanea terapia antisettica del cavo orale e della protesi. Per le altre infezioni da candida localizzate (ad eccezione della candidiasi genitale: vedi punto successivo), quali esofagite, candiduria, infezioni broncopolmonari non-invasive, candidiasi mucocutanee, ecc., la dose usuale efficace è di 50-100 mg al giorno, per 14-30 giorni.
Per la prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea nei pazienti AIDS, dopo che il paziente è stato sottoposto ad un intero ciclo di terapia primaria, il fluconazolo può essere somministrato ad un dosaggio di 150 mg una volta a settimana.
4) CANDIDASI GENITALE
Per il trattamento della candidiasi vaginale, somministrare una singola dose orale da 150 mg per un solo giorno di terapia.
Per ridurre l’incidenza delle recidive della candidiasi vaginale si può assumere una dose da 150 mg di fluconazolo una volta al mese per 4-12 mesi. Alcune pazienti possono richiedere una somministrazione più frequente.
Per la balanite da Candida il dosaggio è di 150 mg in unica somministrazione orale.
5) PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI
Per la prevenzione della candidiasi la dose raccomandata di fluconazolo è di 50-400 mg in monosomministrazione giornaliera, in relazione al rischio del paziente di sviluppare l'infezione micotica. Per i pazienti ad alto rischio, ovvero i pazienti che possono sviluppare una neutropenia profonda o prolungata, il dosaggio giornaliero raccomandato è di 400 mg in dose singola. La somministrazione di fluconazolo dovrà iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza della neutropenia e proseguire per 7 giorni quando la conta dei neutrofili avrà raggiunto un valore superiore a 1000 cellule/mm³ .
6) DERMATOMICOSI
Per le dermatomicosi, incluse Tinea pedis, corporis, cruris, Pityriasis versicolor e le infezioni cutanee da Candida, la dose usuale è di 50-100 mg al dì in unica somministrazione per 2-4 settimane di terapia. La Tinea pedis può richiedere un trattamento fino a 6 settimane.
7) MICOSI ENDEMICHE PROFONDE
Per le infezioni micotiche endemiche profonde il farmaco deve essere somministrato in base allo schema seguente:
| Tipo di infezione | Dosaggio | Durata del trattamento |
| Coccidioidomicosi | 200 - 400 mg | 11 - 24 mesi |
| Paracoccidioidomicosi | 200 - 400 mg | 2 - 17 mesi |
| Sporotricosi | 200 - 400 mg | 1 - 16 mesi |
| Istoplasmosi | 200 - 400 mg | 3 - 17 mesi |
Dosaggio nei bambini
Come per le infezioni negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. Il fluconazolo si somministra in dose singola giornaliera.
Per i bambini con compromissione della funzionalità renale, vedere il dosaggio riportato al paragrafo “Uso in pazienti con insufficienza renale” alla sezione 4.4.
Bambini di età superiore alle quattro settimane di vita
La dose raccomandata per la candidasi delle mucose è di 3 mg/kg/die. Una dose di carico pari a 6 mg/kg/die può essere usata il primo giorno per raggiungere più rapidamente lo “stato stazionario”.
Per il trattamento della candidiasi sistemica e delle infezioni criptococciche, la dose raccomandata è di 6-12 mg/kg/die, in funzione della gravità della patologia.
Per la profilassi di infezioni fungine nei pazienti immunocompromessi considerati a rischio a causa della neutropenia provocata da chemioterapia citotossica o radioterapia, il dosaggio raccomandato è di 3-12 mg/kg/die in funzione dell’estensione e della durata della neutropenia indotta (vedere Dosaggio negli adulti).
Nei bambini non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg.
Bambini entro le prime quattro settimane di vita
I neonati eliminano il fluconazolo più lentamente. Nelle prime due settimane di vita bisogna usare lo stesso dosaggio in mg/kg dei bambini delle altre fasce di età, ma la somministrazione deve avvenire ogni 72 ore. Durante la 3a e la 4a settimana di vita si deve somministrare lo stesso dosaggio ogni 48 ore. Nei neonati a termine ci sono pochi dati di farmacocinetica a supporto di questa posologia (vedere sezione 5.2).
Nei neonati entro le prime due settimane di vita non bisogna superare il dosaggio di 12 mg/kg ogni 72 ore, mentre in quelli tra la 3a e la 4a settimana di vita non si deve superare la dose di 12 mg/kg ogni 48 ore.
Dosaggio negli anziani
Se non c'è evidenza di compromissione renale, si usa il dosaggio normalmente raccomandato. Per i pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 mL/min), il dosaggio deve essere regolato in base allo schema indicato nella sezione 4.4.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Il fluconazolo può essere somministrato sia per via orale, che per via endovenosa.
La scelta della via di somministrazione dipenderà dalle condizioni cliniche del paziente. Nel passare dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, o viceversa, non è necessario modificare il dosaggio giornaliero.
FLUCONAZOLO BIOINDUSTRIA L.I.M. deve essere somministrato per via endovenosa mediante infusione, la cui velocità non deve essere superiore a 10 ml/minuto.
Non sono disponibili sul mercato formulazioni orali di FLUCONAZOLO BIOINDUSTRIA L.I.M.
La velocità di infusione non deve essere superiore a 10 mL/minuto. FLUCONAZOLO BIOINDUSTRIA L.I.M soluzione per infusione si presenta come una soluzione di cloruro di sodio 0.9%; ogni 200 mg (flacone da 100 mL) contengono 15 mmoli di Na+ e Cl-. Poiché il prodotto è disponibile diluito in soluzione salina, va ben considerata la percentuale di liquido somministrato per i pazienti che richiedono restrizione di sodio o di liquido. FLUCONAZOLO BIOINDUSTRIA L.I.M soluzione per infusione è compatibile con la somministrazione dei seguenti liquidi:
a) Destrosio 20%
b) Soluzione di Ringer
c) Soluzione di Hartmann
d) Cloruro di potassio in destrosio
e) Bicarbonato di sodio 4,2%
f) Aminofusina
g) Soluzione per dialisi peritoneale
h) Soluzione salina normale
FLUCONAZOLO BIOINDUSTRIA L.I.M soluzione per infusione può essere somministrato utilizzando una preesistente via d'accesso endovenosa con una delle soluzioni sopra elencate. Sebbene non siano state notate incompatibilità specifiche, si sconsiglia di miscelare altri farmaci prima dell'infusione.
FLUCONAZOLO BIOINDUSTRIA L.I.M non deve essere usato in pazienti con ipersensibilità al principio attivo. Il suo uso è inoltre sconsigliato in pazienti con epatopatie acute e croniche e con insufficienza epatica.
Generalmente controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (vedere sezione 4.6).
La somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo a dosi multiple ≥ 400 mg/die (vedere anche sezione 4.5).
La somministrazione concomitante di cisapride è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo (vedere anche sezione 4.5).
Nei pazienti immunocompromessi, la terapia può essere iniziata prima che i risultati dei test colturali e di laboratorio siano disponibili; successivamente il trattamento antimicotico dovrà essere conformemente modificato.
I pazienti che nel corso della terapia con fluconazolo evidenziano alterazioni della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danni epatici più gravi. Nel caso si manifestassero segni o sintomi clinici di disturbi epatici attribuibili al farmaco la terapia con fluconazolo dovrà essere sospesa.
Il fluconazolo è stato associato a rari casi di tossicità epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicità associata al fluconazolo non è stato possibile stabilire una relazione con la dose utilizzata, la durata della terapia, il sesso o l'età del paziente; questi episodi si sono generalmente rivelati reversibili alla sospensione del trattamento.
In corso di terapia con fluconazolo si sono verificati solo rari episodi di reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica; i pazienti AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti farmaci. Qualora in un paziente in terapia con fluconazolo per infezioni micotiche superficiali si manifestasse rash cutaneo attribuibile al farmaco, il trattamento con questo agente dovrà essere interrotto. I pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche che sviluppano rash cutaneo dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con fluconazolo dovrà essere sospeso qualora si manifestassero lesioni bollose o un eritema multiforme.
La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata (vedere anche sezione 4.5).
Poiché studi condotti sugli animali hanno evidenziato che il prodotto determina moderate alterazioni cardiovascolari (aumento della pressione arteriosa e diminuzione della frequenza cardiaca) di breve durata e correlate alla dose, è consigliabile grande cautela qualora il farmaco venga impiegato per via endovenosa.
Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma. Durante la fase successiva alla commercializzazione del prodotto, nei pazienti che assumevano fluconazolo si sono raramente presentati casi di prolungamento dell’intervallo QT e di torsioni di punta. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che possono aver contribuito alle anomalie del ritmo.
Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano queste potenziali condizioni di proaritmia.
USO IN PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE
Il fluconazolo viene eliminato immodificato principalmente attraverso le urine. Non sono necessari adattamenti quando si effettua una terapia in unica dose.
Quando invece si effettua una terapia con dosi ripetute nei pazienti con insufficienza renale, (inclusi i bambini) dovrà essere somministrata una dose iniziale di carico compresa tra 50 mg e 400 mg; successivamente, il dosaggio giornaliero (a seconda dell’indicazione) dovrà essere modificato in base allo schema seguente:
| Clearance della creatinina (mL/min.) | Dose raccomandata (%) |
| > 50 | 100% |
| ≤ 50 (nessuna dialisi) | 50% |
| Dialisi regolare | 100% dopo ogni seduta di dialisi |
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Anticoagulanti
Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani di sesso maschile, il fluconazolo ha comportato un prolungamento del tempo di protrombina (12%) in seguito alla somministrazione di warfarin. Nell’esperienza post-marketing, come per altri antimicotici triazolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di fluconazolo e warfarin. Si consiglia quindi un attento monitoraggio del tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici.
Azitromicina
Uno studio di interazione farmacocinetica, condotto per dose singola su volontari sani con fluconazolo somministrato per via orale, non ha evidenziato un’interazione significativa tra il fluconazolo e l’azitromicina.
Benzodiazepine (effetto rapido)
A seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam ed effetti psicomotori. L’effetto sul midazolam sembra essere più pronunciato a seguito di somministrazione orale di fluconazolo rispetto al fluconazolo somministrato per via endovenosa. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con fluconazolo sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, è opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine ed un adeguato monitoraggio del paziente.
Sulfoniluree
Il fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell'emivita sierica delle sulfoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Il fluconazolo e le sulfoniluree orali possono essere somministrati contemporaneamente ai pazienti diabetici, ma dovrà essere presa in considerazione la possibilità di un episodio ipoglicemico.
Idroclorotiazide
Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani che assumevano fluconazolo, la somministrazione contemporanea di dosi multiple di idroclorotiazide ha comportato un incremento del 40% delle concentrazioni plasmatiche del fluconazolo. Un effetto di questa entità, non richiede una modificazione del regime posologico del fluconazolo nei soggetti in terapia concomitante con farmaci diuretici; tuttavia il medico dovrà tenere conto di questa eventualità.
Fenitoina
La somministrazione concomitante di fluconazolo e di fenitoina può determinare un aumento clinicamente significativo dei livelli di fenitoina. Quando la somministrazione contemporanea dei due farmaci è necessaria, bisogna controllare le concentrazioni plasmatiche della fenitoina ed il dosaggio di quest’ultima deve essere modificato in modo da garantire i livelli terapeutici del farmaco.
Contraccettivi orali
Studi di farmacocinetica condotti con una terapia combinata a base di contraccettivi orali somministrati in concomitaza a dosi multiple di fluconazolo, non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli dei due ormoni nei soggetti trattati con fluconazolo 50 mg, laddove le AUC dell'etinilestradiolo e di levonorgestrel nel gruppo trattato con fluconazolo 200 mg hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente. In un altro studio, con 300 mg di fluconazolo somministrati una volta alla settimana, l’AUC dell’etinilestradiolo e del noretindrone è aumentata del 24% e del 13% rispettivamente. L'impiego di dosi multiple di fluconazolo a questi dosaggi non modifica l’efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali.
Rifampicina
La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell'AUC ed una riduzione del 20% dell'emivita del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, dovrà essere preso in considerazione un incremento del dosaggio di fluconazolo.
Ciclosporina
Uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti sottoposti a trapianto di rene ha evidenziato che il fluconazolo alla dose di 200 mg/die comporta un lento incremento delle concentrazioni di ciclosporina. Tuttavia, nel corso di un altro studio condotto su pazienti sottoposti a trapianto di midollo con dosi multiple da 100 mg/die, il fluconazolo non ha modificato i livelli di ciclosporina.
Si raccomanda pertanto il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche della ciclosporina nei pazienti in terapia con fluconazolo.
Teofillina
Nel corso di uno studio di interazione, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicità indotti dalla teofillina devono essere attentamente controllati quando assumono contemporaneamente il fluconazolo e la terapia dovrà essere adeguatamente modificata qualora tali segni dovessero manifestarsi.
Terfenadina
In seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia conseguente al protrarsi dell’intervallo QTc in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri azoli antimicotici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione. Uno studio condotto con una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo non ha dimostrato un prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con dosi giornaliere di fluconazolo pari a 400 mg e 800 mg, ha dimostrato che la somministrazione di fluconazolo in dosi di 400 mg/die o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici della terfenadina nel caso di somministrazione concomitante. L’uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg/die o superiori e terfenadina è controindicato (vedere sezione 4.3), mentre la somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata.
Cisapride
Sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha riportato che una somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno porta ad un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride ed un prolungamento dell’intervallo QTc. La somministrazione contemporanea di cisapride e fluconazolo è controindicata (vedi sezione 4.3).
Rifabutina
Nei casi di somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina è stata riportata interazione, caratterizzata da aumento delle concentrazioni sieriche di rifabutina. Sono stati riportati, inoltre, casi di nefrotossicità nei pazienti a cui sono stati contemporaneamente somministrati fluconazolo e rifabutina. I pazienti sottoposti a terapia concomitante con fluconazolo e rifabutina devono quindi essere attentamente monitorati.
Tacrolimus
Nei casi di somministrazione concomitante di fluconazolo e tacrolimus è stata riportata interazione, caratterizzata da aumento delle concentrazioni sieriche di tacrolimus. Sono stati riportati casi di nefrotossicità nei pazienti a cui sono stati contemporaneamente somministrati fluconazolo e tacrolimus. I pazienti sottoposti a terapia concomitante con fluconazolo e tacrolimus devono quindi essere attentamente monitorati.
Zidovudina
Due studi di farmacocinetica con fluconazolo e zidovudina hanno evidenziato un aumento dei livelli della zidovudina, causato molto probabilmente da una ridotta conversione della zidovudina nel suo metabolita principale.
Nel primo studio, condotto sui pazienti AIDS o pazienti affetti da complicazioni AIDS-correlate, è stato osservato un significativo aumento dell’AUC della zidovudina (20%).
Nel corso del secondo studio con somministrazione concomitante di fluconazolo e zidovudina sono stati presi in esame i livelli della zidovudina nel pazienti HIV. L'AUC della zidovudina è aumentata in modo significativo (74%) durante la co-somministrazione con il fluconazolo. Pertanto, i pazienti sottoposti ad una terapia concomitante con i 2 farmaci devono essere attentamente monitorati a causa del possibile sviluppo di eventi avversi correlati alla zidovudina.
L’uso di fluconazolo in pazienti sottoposti a terapia concomitante con astemizolo o altri farmaci metabolizzati dal sistema del citocromo P-450 può essere associato ad aumenti delle concentrazioni sieriche di questi farmaci. In assenza di informazioni definitive, si consiglia di usare cautela nel caso di somministrazione concomitante di fluconazolo e di monitorare attentamente i pazienti.
Non sono state osservate interazioni clinicamente significative durante la somministrazione contemporanea di fluconazolo e cimetidina o antiacidi. Inoltre in pazienti sottoposti ad irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nell'assorbimento del fluconazolo.
Non ci sono dati sufficienti relativi all’uso del fluconazolo in gravidanza. Nei neonati le cui madri erano sottoposte a terapia con alti dosaggi di fluconazolo (400-800 mg/die) per coccidioidomicosi per un periodo ≥ 3 mesi, sono state riportate anomalie congenite multiple. Il rapporto tra l’uso di fluconazolo e tali eventi non è chiaro. Studi sulla riproduzione animale hanno evidenziato danni a carico del feto associati a tossicità materna solo quando il farmaco è stato utilizzato a dosaggi elevati. Non sono stati riscontarti danni a carico del feto a dosi di 5 o 10 mg/kg. Sono stati osservati aumenti delle variazioni anatomiche fetali (costole soprannumerarie, dilatazione della pelvi renale) e ritardi nell’ossificazione a dosi pari a a25 e 50 mg/kg o superiori. A dosi comprese tra 80 mg/kg ( circa 20-60 volte il dosaggio umano consigliato) e 320 mg/kg, è stato riscontrato un aumento dell’embrioletalità nei ratti e le anomalie fetali comprendevano costole vaganti, palatoschisi e ossificazione craniofacciale anomala. Questi effetti sono in linea con l’inibizione della sintesi degli estrogeni nei ratti e possono risultare dai noti effetti del diminuzione degli estrogeni sulla gravidanza, l’organogenesi e il parto. L’uso del prodotto durante la gravidanza deve comunque essere limitato ai casi di infezioni micotiche gravi, quando, a giudizio del medico, i potenziali benefici superano i rischi possibili (vedere sezione 4.3).
I livelli di fluconazolo raggiunti nel latte materno sono simili ai livelli plasmatici; pertanto si sconsiglia l’uso del prodotto durante l’allattamento (vedere sezione 4.3).
L'esperienza effettuata con il fluconazolo dimostra che questo farmaco non altera la capacità del paziente a guidare veicoli o ad usare macchinari.
Gli effetti indesiderati più comuni di fluconazolo osservati durante la sperimentazione clinica sono:
Patologie gastrointestinali : dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: rash cutaneo.
Patologie del sistema nervoso : cefalea.
In alcuni pazienti, in particolare in quelli affetti da gravi patologie quali l’AIDS o il cancro, sono state osservate alterazioni della funzionalità epatica, renale o ematologica durante trattamento con fluconazolo e farmaci di confronto, ma il significato clinico e la correlazione con il trattamento sono incerti.
Patologie epatobiliari : tossicità epatica tra cui rari casi fatali, elevazioni della fosfatasi alcalina, elevazioni della bilirubina, elevazioni delle transaminasi SGOT (o AST) e SGPT (o ALT).
Popolazione pediatrica :
La tipologia e l’incidenza degli effetti indesiderati e delle alterazioni dei parametri di laboratorio riscontrati nel corso degli studi clinici pediatrici sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.
Inoltre, nella fase successiva alla commercializzazione, si sono verificati i seguenti effetti indesiderati:
Patologie gastrointestinali : dispepsia, vomito.
Patologie del sistema nervoso :vertigini, convulsioni, alterazione del gusto.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : alopecia, reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.
Patologie del sistemaemolinfopoietico : leucopenia comprendente neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario : anafilassi (comprendente angioedema, edema facciale, prurito, orticaria).
Patologie epatobiliari : insufficienza epatica, epatite, necrosi apatocellulare, ittero.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione : ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipocalemia.
Patologie cardiache : prolungamento dell’intervallo QT, torsioni di punta (vedere sezione 4.4).
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Sono stati riportati casi di sovradosaggio con il fluconazolo e, in un caso, l’ingestione di 8200 mg di fluconazolo ha provocato la comparsa di allucinazioni e comportamento paranoico.
In caso di accidentale sovradosaggio, si può rendere necessario un trattamento sintomatico (con un'adeguata terapia di supporto ed eventualmente lavanda gastrica).
Il fluconazolo viene escreto in massima parte attraverso le urine; una diuresi forzata aumenta probabilmente la percentuale di eliminazione. Una seduta di emodialisi di 3 ore diminuisce i livelli plasmatici di circa il 50%.
Antimicotico per uso sistemico, derivati triazolici.
Codice ATC: J02AC01.
Il fluconazolo, agente antimicotico triazolico, è un potente inibitore specifico della sintesi degli steroli fungini.
Somministrato oralmente o per via endovenosa, il fluconazolo si è dimostrato attivo in una vasta gamma di infezioni fungine in modelli animali. La sua attività è stata dimostrata verso micosi opportunistiche, come quelle da Candida spp. comprese le candidasi sistemiche nell’animale immunocompromesso; da Criptococcus neoformans (comprese le infezioni intracraniche), da Microsporum spp. e da Tricophyton spp.
Il fluconazolo si è anche dimostrato attivo in micosi endemiche in modelli animali, comprese quelle da Blastomices dermatitis e da Coccidioides immitis (incluse le infezioni intracraniche) e da Istoplasma capsulatum in animali normali ed immunocompromessi.
Il fluconazolo appare altamente specifico per gli enzimi fungini dipendenti dal citocromo P-450.
Il fluconazolo, al dosaggio di 50 mg/die somministrato fino a 28 giorni, non altera la concentrazione plasmatica nel testosterone nell’uomo, né la concentrazione degli steroidi nella donna in età fertile.
Farmacodinamica nei bambini
L’efficacia del fluconazolo nella Tinea capitis è stata realizzata in 2 studi clinici controllati randomizzati di confronto tra fluconazolo e griseofulvina, effettuati su un totale di 878 pazienti. Somministrato a dosi di 6 mg/kg/die per 6 settimane il fluconazolo non si è dimostrato superiore alla griseofulvina al dosaggio di 11 mg/kg/die per 6 settimane. Il successo clinico complessivo alla 6a settimana è risultato basso in tutti i gruppi di trattamento (fluconazolo 6 settimane: 18,3%; fluconazolo 3 settimane: 14,7%; griseofulvina: 17,7%). Questi risultati non sono in contrasto con la storia naturale della Tinea capitis in assenza di terapia.
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Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili sia con la somministrazione per via endovenosa che per via orale.
Somministrato per via orale, il fluconazolo è ben assorbito, con una biodisponibilità sistemica superiore al 90% dei livelli raggiunti dopo la somministrazione per via endovenosa. Sia nel paziente adulto che nel bambino, l’assorbimento non è modificato dalla contemporanea assunzione di cibo e le concentrazioni plasmatiche di picco a digiuno si raggiungono tra i 30 e i 90 minuti dopo l’assunzione.
Nell’adulto l’emivita plasmatica è di circa 30 ore e il 90% del livello di stato stazionario si raggiunge dopo 4 o 5 giorni di monosomministrazioni giornaliere ripetute, con un volume di distribuzione di 700 ml/kg paragonabile alla quantità totale di acqua corporea.
Sia nel bambino che nell’adulto le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.
La somministrazione di una dose di carico (il 1° giorno) pari al doppio della dose giornaliera normale consente di raggiungere livelli plasmatici prossimi al 90% dei livelli di stato stazionario già al 2° giorno. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (12%).
Il fluconazolo ha una buona penetrazione in tutti i fluidi organici studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’escreato sono simili ai livelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale sono circa l’80% dei corrispondnti livelli plasmatici.
Elevate concentrazioni cutanee di fluconazolo, superiori alle concentrazioni sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo, a livello dell’epidermide e del derma e delle ghiandole sudoripare. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo.
La via di eliminazione principale è quella renale: circa l’80% della dose somministrata si ritrova immodificata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale a quella della creatinina. Non c’è evidenza di metaboliti circolanti.
Il prolungato tempo di emivita plasmatica di fluconazolo sia nell’adulto che nel bambino, rende possibile l’impiego del farmaco in una sola somministrazione giornaliera nel trattamento di tutte le infezioni fungine.
Farmacocinetica nei bambini
I dati di farmacocinetica sono stati valutati su 113 pazienti pediatrici provenienti da 5 studi: 2 studi a dosi singole, 2 studi a dosi multiple e uno studio su neonati prematuri. Non è stato possibile interpretare i dati risultanti dal primo studio a causa di modifiche nella formulazione nel corso dello studio stesso. Ulteriori dati provengono da uno studio di uso compassionevole.
Dopo somministrazione di fluconazolo a dosi pari a 2-8 mg/kg a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, è stata osservata una AUC di circa 38 mcg.h/ml per dosi di 1 mg/kg. L’emivita media di eliminazione plasmatica del fluconazolo variava tra le 15 e le 18 ore e il volume di distribuzione dopo somministrazione di dosi multiple è risultato pari a circa 880 ml/kg. Dopo singola somministrazione è stata riscontrata una più elevata emivita di eliminazione, pari a circa 24 ore. Questo dato è paragonabile all’emivita di eliminazione plasmatica del fluconazolo dopo monosomministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia di età era di circa 950 ml/kg.
L’esperienza con il fluconazolo nei neonati è limitata agli studi di farmacocinetica nei neonati prematuri. Per 12 neonati pretermine con età gestazionale di circa 28 settimane, l’età media al primo dosaggio ea di 24 ore (range 9-36 ore) e il peso medio alla nascita era pari a 0,9 kg (range 0,75-1,10 kg). Sette pazienti hanno completato il protocollo; sono state somministrate, ogni 72 ore, un massimo di cinque dosi endovenose di 6 mg/kg di fluconazolo. Il primo giorno l’emivita media era di 74 ore (range 44-185), per poi diminuire, il settimo giorno, a un valore medio di 53 ore (range 30 –131), fino a raggiungere il tredicesimo giorno un valore di 47 ore (range 27-68).
Il primo giorno l’area sotto la curva era di 271 mcg. h/ml (range 173-385), per aumentare poi, il settimo giorno, fino a un valore medio di 490 mcg.h/ml (range 292-734) e diminuire invece, il tredicesimo giorno, al valore medio di 360 mcg.h/ml (range 167-566).
Il primo girono il volume di distribuzione era di 1183 ml/kg (range 1070-1470), per aumentare poi nel tempo fino a raggiungere un valore medio di 1184 ml/kg (range 510-2130) il settimo giorno, e 1328 ml/Kg (range 1040-1680) il tredicesimo giorno.
Farmaco cinetica negli anziani
In uno studio di farmacocinatica su 22 soggetti, di età pari o superiore a 65 anni è stata somministrata una dose singola di 50 mg di fluconazolo. Dieci di questi soggetti ricevevano contemporaneamente dei diuretici. La Cmax di 1,54 mcg/ml è stata registrata dopo 1,3 ore dalla somministrazione.
L’AUC media era di 76,4 ± 20,3 mcg h /ml e l’emivita media era di 46,2 ore. Questi valori dei parametri farmacocinetici sono più alti degli analoghi valori riportati per i giovani volontari sani di sesso maschile. La somministrazione concomitante di diuretici non ha alterato in modo significativo l’AUC o la Cmax . Inoltre, la clearence della creatinina (74 ml/min), la percentuale di farmaco recuperata immodificata nelle urine (0-24 ore, 22%) e le stime della clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/Kg) per gli anziani sono risultate generalmente più basse di quelle dei volontari più giovani.
Pertanto, l’alterazione del comportamento del fluconazolo nell’organismo dei pazienti anziani sembra essere correlata alla ridotta funzionalità renale caratteristica di questo gruppo di pazienti.
Carcinogenesi
Il fluconazolo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno nei topi e nei ratti trattati oralmente per 24 mesi a dosi di 2.5, 5 o 10 mg/kg/die (circa 2-7 volte la dose raccomandata nell’uomo). Nei ratti maschi trattati con 5 e 10 mg/kg/die è stato riscontrato un aumento dell’incidenza degli adenomi epatocellulari.
Mutagenesi
Il fluconazolo, con o senza attivazione metabolica, è risultato negativo ai test per la mutagenesi in 4 ceppi di S. typhymurium e nel linfoma sperimentale del topo L 5178Y. Studi di citogenetica in vivo (cellule del midollo osseo murino, a seguito di somministrazione orale di fluconazolo) e in vitro (linfociti umani esposti ad una quantità di fluconazolo pari a 1000 mg/ml) non hanno evidenziato alcuna mutazione cromosomica.
Compromissione della fertilità
Il fluconazolo non ha influito sulla fertilità dei topi maschi o femmine trattati oralmente con dosi giornaliere di 5, 10 o 20 mg/kg o con dosi parenterali di 5, 25 o 75 mg/kg, anche se l’inizio del parto è stato leggermente ritardato con dosi di 20 mg/kg per via orale. In uno studio perinatale nei ratti con somministrazione endovenosa a 5, 20 e 40 mg/kg, sono stati osservati distocia e prolungamento del parto in alcune ratte gravide a 20 mg/kg (circa 5-15 volte il dosaggio umano consigliato) e a 40 mg/kg, ma non a 5 mg/kg. Ai disturbi del parto ha fatto seguito un leggero aumento del numero dei ratti nati morti e una diminuzione della sopravvivenza neonatale a questi dosaggi. Gli effetti sul parto dei ratti sono in linea con la proprietà specie-specifica di riduzione dell’estrogeno indotta da alti dosaggi di fluconazolo. Nelle donne sottoposte a terapia con fluconazolo non si è verificato un tale disturbo ormonale (vedi sezione 5.1).
Cloruro di sodio, Acqua per preparazioni iniettabili.
Vedere sezione 4.2.
36 mesi.
Nessuna speciale precauzione per la conservazione
FLUCONAZOLO BIOINDUSTRIA L.I.M. 100 mg/50 ml soluzione per infusione: flacone da 100mg/50 ml di fluconazolo. Confezione da 50 flaconi da 50 ml.
FLUCONAZOLO BIOINDUSTRIA L.I.M 200 mg/100 ml soluzione per infusione: flacone da 200mg/100 ml di fluconazolo. Confezione da 25 flaconi da 100 ml.
FLUCONAZOLO BIOINDUSTRIA L.I.M 400 mg/200 ml soluzione per infusione: flacone da 400mg/200 ml di fluconazolo. Confezione da 25 flaconi da 200 ml.
Vedere sezione 4.2.
Bioindustria LIM SpA,
Via De Ambrosiis n. 2-4-6 - 15067 Novi Ligure (Alessandria)
FLUCONAZOLO Bioindustria L.I.M. 100 mg/50 ml soluzione per infusione
50 flaconi da 50 ml: AIC n.037296011
FLUCONAZOLO Bioindustria L.I.M. 200 mg/100 ml soluzione per infusione
25 flaconi da 100 ml: AIC n.037296023
FLUCONAZOLO Bioindustria L.I.M. 400 mg/200 ml soluzione per infusione
25 flaconi da 200 ml: AIC n.037296035
FLUCONAZOLO Bioindustria L.I.M. 100 mg/50 ml soluzione per infusione: 22 ottobre 2007
FLUCONAZOLO Bioindustria L.I.M. 200 mg/100 ml soluzione per infusione: 22 ottobre 2007
FLUCONAZOLO Bioindustria L.I.M. 400 mg/200 ml soluzione per infusione: 22 ottobre 2007
14 Giugno 2008