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FLUCONAZOLO DOC GENERICI
Ciascuna capsula contiene 50mg, 100mg, 150mg, 200mg di fluconazolo.
Le capsule contengono lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.
Capsule rigide.
Capsule da 50mg – parte superiore: azzurra, parte inferiore: bianca.
Capsule da 100mg – parte superiore: turchese, parte inferiore: bianca.
Capsule da 150mg – parte superiore: blu, parte inferiore: bianca.
Capsule da 200mg – parte superiore: blu scuro, parte inferiore: bianca.
Il fluconazolo è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni, quando causate da funghi che sono sicuramente o probabilmente sensibili al fluconazolo:
Candidosi vaginale non sufficientemente trattata con terapia locale.
Candidosi delle mucose che includono candidosi orofaringea ricorrente, esofagea e broncopolmonare non invasiva.
Candiduria in pazienti con immunodepressione.
Candidosi sistemica (candidemia, candidosi disseminata profonda, peritonite).
Un tentativo terapeutico limitato nel tempo in termini di prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti neutropenici (per esempio AIDS, trapianto di midollo osseo).
Trattamento e terapia di mantenimento della meningite da criptococco in pazienti immunodepressi.
Infezioni micotiche accertate della pelle causate sia da dermatofiti che da Candida o da altre specie (tinea corporis/cruris/pedis (come tentativo terapeutico) /versicolor) quando il trattamento locale abbia fallito o sia considerato inappropriato. Tinea versicolor solo quando resistente alla terapia di prima scelta o quando si verifica in pazienti immunocompromessi.
Va tenuta in considerazione la linea guida ufficiale sull’uso appropriato degli agenti antifungini.
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La dose giornaliera dipende dal tipo e dalla gravità dell’infezione fungina.
Il trattamento delle infezioni che richiedono dosi ripetute deve continuare fino a che i parametrici clinici o i risultati di laboratorio non mostrino che l’infezione fungina attiva è terminata. Un periodo di trattamento insufficiente può condurre ad una ricomparsa dell’infezione attiva.
Adulti:
Candidosi vaginale: 150 mg in somministrazione unica.
Candidosi delle mucose:
Dose giornaliera: 50-100 mg per 2-4 settimane.
Candiduria in pazienti con immunodepressione:
Dose giornaliera: 50 mg per 1-2 settimane. In casi gravi la dose giornaliera può essere aumentata a 100 mg di fluconazolo.
Candidosi sistemica:
Normalmente, deve essere somministrata il primo giorno una dose singola di 400 mg, seguita da una dose da 200 mg al giorno. La dose può essere aumentata a 400 mg una volta al giorno. Molto raramente, può essere considerata necessaria una dose giornaliera di 800 mg. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica.
Prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti neutropenici:
50-400 mg una volta al giorno a seconda del rischio di infezione. In pazienti ad alto rischio di infezione sistemica, come i pazienti affetti o che verosimilmente svilupperanno neutropenia grave o prolungata, sono raccomandati 400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve cominciare alcuni giorni prima della comparsa della neutropenia e continuare fino a 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili ha raggiunto valori > 1000/mm³.
Trattamento e terapia di mantenimento della meningite da criptococco in pazienti immunocompromessi:
Inizialmente 400 mg, in seguito 200-400 mg al giorno per almeno 6-8 settimane. Una dose giornaliera di 100-200 mg è raccomandata per prevenire la ricomparsa della meningite da criptococco.
La durata della terapia di mantenimento nei pazienti con AIDS deve essere accuratamente giustificata a causa di un aumentato rischio di resistenza al fluconazolo.
Infezioni micotiche accertate della pelle:
tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, tinea pedis:
Una volta al giorno 50 mg di fluconazolo.
Durata del trattamento: 2-4 settimane, tranne per la Tinea pedis che può richiedere più di 6 settimane.
Uso pediatrico:
Fluconazolo non deve essere usato in bambini al di sotto dei 16 anni di età poiché non sono state sufficientemente dimostrate efficacia e sicurezza. Nel caso in cui non esistesse una alternativa terapeutica deve essere utilizzata la dose raccomandata qui sotto.
Come per le infezioni simili che si verificano negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. La dose massima giornaliera nei bambini è di 400 mg in dose singola giornaliera e tale dose non deve essere superata.
Le capsule non sono adatte ai bambini che non possono assumere farmaci per via orale.
Inoltre, la dose richiesta in mg/kg (v. sotto) spesso non può essere ottenuta con le capsule.
Pazienti pediatrici sopra le 4 settimane:
Candidosi delle mucose: la dose raccomandata di fluconazolo è di 3 mg/kg al giorno. Una dose di carico di 6 mg/kg può essere usata il primo giorno per raggiungere più rapidamente i livelli allo stato stazionario.
Candidosi sistemica e infezione da criptococco: 6-12 mg/kg al giorno, in funzione della gravità della malattia.
Prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti pediatrici neutropenici: 3-12 mg/kg al giorno a seconda dell’estensione e della durata della neutropenia (v. dosi per adulti).
Anziani:
Se non ci sono evidenze di insufficienza renale, deve essere somministrata la dose normale per gli adulti.
Pazienti (adulti e pediatrici) con funzionalità renale compromessa:
Il fluconazolo viene principalmente escreto immodificato nelle urine. Non è necessario nessun cambiamento della dose se il trattamento consiste in una somministrazione unica.
Per pazienti con funzionalità renale compromessa che richiedono somministrazioni ripetute, deve essere somministrata il primo giorno la dose normale raccomandata per l’indicazione, seguita da una dose giornaliera conforme alla seguente tabella:
| Clearance della creatinina (ml/min.) | Percentuale della dose raccomandata |
| > 50 | 100% |
| < 50 (no dialisi) | 50% |
| Dialisi regolare | 100% dopo ogni dialisi |
Nei pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa, la dose deve essere aggiustata in accordo con le linee guida per gli adulti e in funzione del grado di insufficienza renale.
Metodo di somministrazione:
Le capsule di FLUCONAZOLO DOC Generici devono essere ingerite intere e assunte senza tener conto dei pasti.
La via di somministrazione dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera di fluconazolo quando si passa dalla via endovenosa a quella orale.
Il fluconazolo non deve essere usato in pazienti con nota ipersensibilità al fluconazolo, ad altri derivati azolici o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Il fluconazolo non deve essere usato in pazienti che assumono cisapride, terfenadina o astemizolo (vedere sezione 4.5.).
Il fluconazolo non deve essere usato in pazienti con un prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito in maniera documentata.
Il fluconazolo non deve essere usato in concomitanza con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT come gli antiaritmici di classe IA e III.
Il fluconazolo non deve essere usato in pazienti con disordini dell’equilibrio elettrolitico, in particolare ipopotassiemia e ipomagnesiemia.
Il fluconazolo non deve essere usato in pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca grave.
Fluconazolo è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento. La sola eccezione a questa controindicazione è il caso in cui la vita del paziente sia in grave pericolo.
Molto raramente, pazienti morti per gravi patologie sottostanti e che avevano ricevuto dosi ripetute di fluconazolo presentavano risultati post-mortem che includevano necrosi epatica. Questi pazienti avevano ricevuto più terapie concomitanti, alcune delle quali conosciute per essere potenzialmente epatotossiche e/o presentavano patologie sottostanti che potevano aver causato la necrosi epatica.
In caso di epatotossicità, non è stata osservata alcuna evidente relazione con la dose totale giornaliera di fluconazolo, con la durata della terapia, l’età o il sesso del paziente; le anomalie sono risultate in genere reversibili con la sospensione della terapia con fluconazolo.
Siccome una relazione casuale con l’uso di fluconazolo non può essere esclusa, i pazienti che presentino anomalie nei test di funzionalità epatica durante la terapia con fluconazolo devono essere monitorati relativamente allo sviluppo di un danno epatico più grave. La somministrazione del fluconazolo deve essere interrotta se si sviluppano, durante il trattamento con fluconazolo, segni clinici o sintomi correlati con una patologia epatica.
Durante il trattamento con fluconazolo, i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono più inclini allo sviluppo di gravi reazioni cutanee a molti medicinali. Se in un paziente trattato per una infezione fungina superficiale si sviluppa un’eruzione cutanea attribuibile al fluconazolo, la terapia con questo agente deve essere interrotta. Se pazienti con infezioni fungine invasive/sistemiche sviluppano eruzioni cutanee, vanno strettamente monitorati e il fluconazolo deve essere sospeso se compaiono lesioni bollose o eritema multiforme.
Raramente sono state riportate reazioni anafilattiche (v. sezione 4.8).
Il fluconazolo non deve essere usato in pazienti con un prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito in maniera documentata (v. sezione 4.3).
Intolleranza al lattosio: le capsule da 50 mg, 100 mg, 150 mg e 200 mg contengono 49,5, 99,0, 148,5 e 198,0 mg di lattosio, rispettivamente. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio o con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.
La dose di fluconazolo va ridotta quando la clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min (v. sezione 4.2.)
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Le seguenti associazioni sono controindicate:
Cisapride (substrato del CYP3A4): sono stati riportati eventi cardiaci comprendenti torsioni di punta in pazienti che ricevevano fluconazolo in concomitanza con cisapride. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata.
Terfenadina (400 mg o più, substrato del CYP3A4): in seguito alla comparsa di gravi aritmie cardiache secondarie al prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti che ricevevano agenti antifungini azolici in concomitanza con terfenadina, sono stati effettuati studi di interazione. Uno studio con 200 mg di fluconazolo al giorno non ha mostrato alcun prolungamento dell’ intervallo QTc. Un altro studio con 400 mg e 800 mg di fluconazolo al giorno ha mostrato che 400 mg o più di fluconazolo al giorno aumentano in maniera significativa i livelli plasmatici di terfenadina quando assunta in concomitanza. La somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina è controindicata.
Sovradosaggi di astemizolo hanno portato a prolungamento dell’intervallo QT e a grave aritmia ventricolare, torsioni di punta e arresto cardiaco. La somministrazione concomitante di astemizolo e fluconazolo è controindicata a causa di potenziali effetti cardiaci gravi, potenzialmente fatali.
Medicinali che modificano il metabolismo del fluconazolo:
Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica con volontari sani che hanno ricevuto fluconazolo in concomitanza con dosi multiple di idroclorotiazide le concentrazioni plasmatiche di fluconazolo sono aumentate del 40%. Un effetto di questa dimensione non necessita di una modifica del regime posologico del fluconazolo in pazienti che sono trattati contemporaneamente con diuretici, sebbene il medico prescrittore debba tenerlo presente.
Rifampicina (induttore del CYP450): l’assunzione contemporanea di fluconazolo e rifampicina porta ad una riduzione del 25% dell’AUC e del 20% dell’emivita del fluconazolo. Nei pazienti che ricevono in concomitanza rifampicina, deve essere preso in considerazione un aumento della dose di fluconazolo.
Rifabutina (induttore del CYP450): Esistono segnalazioni secondo cui la somministrazione contemporanea di rifabutina e fluconazolo porta a un aumento dei livelli sierici di rifabutina. Sono state riportate uveiti in pazienti trattati con fluconazolo e rifabutina in concomitanza. Pazienti che ricevono rifabutina e fluconazolo in concomitanza devono essere strettamente monitorati.
Effetti del fluconazolo sul metabolismo di altri medicinali:
Fluconazolo è un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e un moderato inibitore del CYP3A4. Oltre alle seguenti interazioni osservate c’è il rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri medicinali metabolizzati da CYP2C9 o CYP3A4 (cioè alcaloidi della segale cornuta, inibitori dell’HMG-CoA riduttasi, chinidina) quando co-somministrati con fluconazolo. Quindi deve sempre essere posta attenzione quando queste associazioni vengono utilizzate e i pazienti devono essere attentamente monitorati. L’effetto può persistere per 4-5 giorni dopo la fine del trattamento con fluconazolo a causa della lunga emivita del fluconazolo.
Anticoagulanti (substrato del CYP2C9): l’assunzione concomitante di fluconazolo durante il trattamento con warfarin può prolungare il tempo di protrombina fino a 2 volte. Come per gli altri azoli sono stati riportati fenomeni di sanguinamento (ematomi, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, sangue nelle urine e nelle feci) in relazione ad un aumento del tempo di protrombina in pazienti trattati contemporaneamente con warfarin. Il tempo di protrombina deve essere strettamente monitorato in pazienti in trattamento con fluconazolo e derivati cumarinici.
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450): l’assunzione di 200 mg di fluconazolo in concomitanza con 250 mg di fenitoina per via endovenosa ha aumentato l’AUC della fenitoina del 75% e la Cmin del 128 %. Se è necessario somministrare entrambe le sostanze contemporaneamente, la concentrazione di fenitoina deve essere controllata con un aggiustamento della dose allo scopo di mantenere le concentrazioni plasmatiche a livello terapeutico ma non tossico.
Alfentanil (substrato del CYP3A4): l’assunzione concomitante di 400 mg di fluconazolo e di alfentanil 20 mcg/kg endovena in volontari sani ha aumentato l’ AUC10 dell’alfentanil approssimativamente di 2 volte e ridotto la clearance del 55%, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4. Quando si utilizzano queste associazioni può essere necessario un aggiustamento della dose.
Benzodiazepine (substrato del CYP3A4): l’assunzione concomitante di 400 mg di fluconazolo e di 7,5 mg di midazolam per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita del midazolam di 3,7 volte e 2,2 volte, rispettivamente, ed anche gli effetti psicomotori. 100 mg di fluconazolo al giorno e 0,25 mg di triazolam hanno aumentato l’AUC e l’emivita del triazolam di 2,5 volte e di 1,8 volte con effetti potenziati e prolungati. Se è necessario trattare i pazienti con una benzodiazepina in concomitanza con fluconazolo, va tenuta in considerazione la diminuzione della dose di benzodiazepina. I pazienti devono essere attentamente seguiti.
Fluvastatina:
Può verificarsi un aumento dell’area sotto la curva (AUC) della fluvastatina fino al 200% come risultato dell’interazione tra fluvastatina e fluconazolo. Un paziente singolo che assume 80 mg di fluvastatina al giorno può essere esposto a considerevoli concentrazioni di fluvastatina se trattato con alte dosi di fluconazolo. Va posta attenzione quando il fluconazolo o altri potenti inibitori del citocromo P450 2C9 (CYP2C9) sono prescritti a pazienti che prendono anche fluvastatina. La rilevanza clinica dell’ aumento delle concentrazioni plasmatiche e del prolungamento dell’eliminazione della fluvastatina resta non chiara.
Calcioantagonisti:
Il CYP3A4 è coinvolto nel metabolismo di alcuni calcioantagonisti diidropiridinici, comprendenti nifedipina, isradipina, nicardipina, amlodipina e felodipina. Sono state pubblicate segnalazioni di edema periferico marcato e/o concentrazioni elevate di calcioantagonisti durante l’uso concomitante di itraconazolo e felodipina, isradipina, o nifedipina. Ci si aspetta che quest’interazione si verifichi con altri agenti antifungini triazolici. Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose del calcioantagonista.
Agenti chemioterapici:
Didanosina:
Sebbene la cosomministrazione di didanosina e fluconazolo sembra avere un effetto ridotto sulla farmacocinetica o l’efficacia della didanosina, la risposta al fluconazolo deve essere monitorata. Può essere vantaggioso somministrare il fluconazolo qualche tempo prima di didanosina.
Trimetrexato:
Medicinali come il fluconazolo che inibiscono il sistema enzimatico del P450 possono causare interazioni che aumentano le concentrazioni plasmatiche di trimetrexato. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di trimetrexato e fluconazolo, i livelli sierici e la tossicità di trimetrexato (soppressione del midollo osseo, disfunzione epatica e renale e ulcera gastrointestinale) devono essere attentamente monitorati.
Zidovudina: studi di interazione hanno mostrato un aumento dell’AUC della zidovudina approssimativamente del 20% e del 70% quando somministrata in concomitanza con 200 mg o 400 mg di fluconazolo al giorno, rispettivamente, probabilmente a causa dell’inibizione della coniugazione con acido glucuronico. I pazienti che ricevono questa associazione devono essere monitorati per gli effetti indesiderati da zidovudina.
Immunosoppressori:
Ciclosporina (substrato del CYP 3A4): in uno studio di farmacocinetica su pazienti sottoposti a trapianto renale, 200 mg al giorno di fluconazolo hanno lentamente aumentato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina. Tuttavia, in un altro studio, la somministrazione di dosi ripetute di 100 mg di fluconazolo al giorno non ha influenzato le concentrazioni di ciclosporina nei pazienti che avevano subito un trapianto di midollo osseo. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina devono essere monitorate durante il trattamento concomitante con fluconazolo.
Prednisone:
Un paziente che ha subito un trapianto di fegato e che assumeva prednisone ha avuto una crisi addisoniana quando è stato interrotto un trattamento di 3 mesi con fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando a un aumento della degradazione del prednisone e allo scatenamento della crisi addisoniana. Pazienti che ricevono una terapia a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per i sintomi di insufficienza corticosurrenalica quando il fluconazolo viene interrotto.
Tacrolimus e sirolimus (substrati del CYP3A4): l’assunzione contemporanea di fluconazolo e tacrolimus 0.15 mg/kg b.i.d. aumenta la Cmin di tacrolimus di 1.4 e 3.1 volte con dosi di fluconazolo di 100 mg e 200 mg, rispettivamente. In pazienti che ricevevano fluconazolo e tacrolimus in concomitanza è stata riportata tossicità renale. Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra fluconazolo e sirolimus, si raccomanda che i livelli di sirolimus siano monitorati perchè può essere necessario un aggiustamento della dose. I pazienti che ricevono in concomitanza tacrolimus o sirolimus e fluconazolo devono essere attentamente monitorati per l’aumentata tossicità del sirolimus (anemia, leucopenia, trombocitopenia, ipopotassiemia, diarrea).
Sulfanilurea (substrato del CYP2C9): è stato dimostrato che il fluconazolo prolunga l’emivita plasmatica delle sulfaniluree somministrate in concomitanza (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) a volontari sani. Il fluconazolo e i derivati della sulfanilurea per via orale possono essere utilizzati in concomitanza nei diabetici, ma i pazienti devono essere informati della possibilità di ipoglicemia.
Contraccettivi orali: sono stati effettuati due studi di farmacocinetica con un contraccettivo orale combinato e dosi ripetute di fluconazolo. 50 mg di fluconazolo non hanno influenzato nessuna delle concentrazioni ormonali, ma 200 mg al giorno hanno aumentato l’AUC di etinilestradiolo e levonorgestrel del 40 e del 24%, rispettivamente. Perciò è poco probabile che a queste dosi il fluconazolo riduca l’efficacia del contraccettivo orale combinato.
Amitriptilina: Diversi case report hanno descritto lo sviluppo di aumentate concentrazioni di amitripitilina e segni di tossicità da antidepressivi triciclici in seguito all’uso di amitriptilina in combinazione con fluconazolo. È stato riportato che la cosomministrazione di fluconazolo con nortriptilina, il metabolita attivo dell’amitriptilina, ha prodotto aumentati livelli di nortriptilina. A causa del rischio di tossicità da amitriptilina, si deve considerare il fatto che può essere necessario monitorare i livelli di amitripitilina e aggiustare la dose.
Celecoxib: uno studio clinico con celecoxib ha mostrato un aumento di due volte delle concentrazioni plasmatiche di celecoxib quando somministrato insieme a 200 mg di fluconazolo. Si pensa che questa interazione sia dovuta all’inibizione del metabolismo del celecoxib mediato dal citocromo P450 2C9. Nei pazienti che ricevono anche fluconazolo, la terapia con celecoxib deve essere iniziata alla dose raccomandata più bassa.
Losartan: A causa dell’inibizione del CYP2C9 da parte del fluconazolo, si ha una ridotta conversione del losartan nel suo metabolita attivo (E-3174), il quale è responsabile della maggior parte dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II che si verifica con la terapia con losartan. Il paziente deve essere monitorato per assicurare il controllo continuo della ipertensione.
Teofillina: in uno studio di interazione controllato con placebo, l’assunzione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha prodotto una diminuzione del 18% della clearance media plasmatica della teofillina. Pazienti in trattamento con alte dosi di teofillina o che abbiano un qualunque altro motivo per avere un aumentato rischio di tossicità da teofillina devono essere mantenuti sotto attenta osservazione durante il trattamento concomitante con fluconazolo e la dose di teofillina deve essere aggiustata se necessario.
Altri tipi di interazione:
Amfotericina B: Studi in vitro e in vivo su animali hanno evidenziato un antagonismo tra l’amfotericina B e i derivati azolici. Il meccanismo d’azione degli imidazoli consiste nell’inibizione della sintesi dell’ergosterolo nelle membrane delle cellule fungine. L’amfotericina B agisce legando gli steroli nella membrana cellulare e cambiando la permeabilità della membrana. Gli effetti clinici di questo antagonismo sono attualmente sconosciuti. Un effetto simile si può verificare con il complesso Amfotericina B colesteril-solfato.
HMG-CoA: Il rischio di miopatia o rabdomiolisi è aumentato quando gli antifungini azolici vengono somministrati insieme agli inibitori dell’ HMG-CoA riduttasi come l’atorvastatina. Se è necessaria una terapia concomitante, i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi della miopatia o della rabdomiolisi (dolore muscolare, fragilità o debolezza), e per i livelli di creatina chinasi (CK). La terapia con HMG-CoA deve essere interrotta se i livelli di CK mostrano un marcato aumento, o se sono diagnosticate o sospettate miopatia o rabdomiolisi.
Studi di interazione hanno mostrato che non si verifica alcuna modifica clinicamente significativa nell’assorbimento del fluconazolo per via orale insieme a cibo, cimetidina, antiacidi o dopo radioterapia su tutto il corpo in seguito ad un trapianto di midollo osseo.
Gravidanza:
Non sono disponibili dati da opportuni studi controllati su donne in gravidanza. Sono state riportate anomalie multiple congenite in bambini le cui madri avevano assunto alte dosi di fluconazolo (da 400 a 800 mg al giorno) per un periodo di 3 mesi o più per coccidioidomicosi. Non è chiaro se c’è una connessione tra questi casi e la somministrazione di fluconazolo.
Il fluconazolo è controindicato in gravidanza (v. sezione 4.3). La sola eccezione a questa controindicazione è il caso in cui la vita del paziente sia in grave pericolo. Se il trattamento ha avuto luogo durante l’organogenesi, è raccomandato un accurato esame ecografico.
Prima di iniziare il trattamento col fluconazolo, va esclusa una gravidanza (test di gravidanza eseguito da un medico). In donne fertili una possibile gravidanza va prevenuta con appropriate misure contraccettive fino a 7 giorni dopo la fine del trattamento.
Allattamento:
Il fluconazolo non deve essere somministrato a donne che stanno allattando poiché il fluconazolo raggiunge nel latte materno le stesse concentrazioni del plasma. L’allattamento al seno deve essere interrotto prima di prendere fluconazolo.
Spiegazione:
Sebbene i dati siano molto limitati, l’utilizzo di fluconazolo durante la gravidanza (primo trimestre) sembra essere teratogenico con la somministrazione continua di 400 mg al giorno o più (“Drugs in pregnancy and lactation”, G. Briggs, sesta edizione).
Il fluconazolo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare e di usare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si manovrano macchinari bisogna tenere in considerazione che occasionalmente si possono verificare capogiri o convulsioni.
I più comuni effetti indesiderati osservati negli studi clinici col fluconazolo sono i seguenti:
| Frequenza à Classificazione sistemica organica â | Comune ≥1/100, <1/10 | Non comune ≥1/1.000, <1/100 | Raro ≥1/10.000, <1/1.000 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | Anemia | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | Reazione anafilattica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Anoressia | |
| Disturbi psichiatrici | | Insonnia | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Convulsioni Capogiri Disgeusia Parestesia Sonnolenza Tremori | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | Vertigini | |
| Patologie gastrointestinali � | Nausea Vomito Dolore addominale Diarrea | Stipsi Bocca secca Dispepsia Flatulenza | |
| Patologie epatobiliari � | | Colestasi Necrosi epatica Danno epatocellulare Ittero | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo � | Eruzione cutanea | Iperidrosi Prurito | Dermatite esfoliativa Sindrome di Stevens-Johnson |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Mialgia | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | Astenia Fatica Malessere Piressia | |
| Esami diagnostici | Aumento dell’aspartato aminotransferasi Aumento dell’alanina aminotransferasi Aumento della fosfatasi alcalina del sangue | Aumento della bilirubina del sangue | |
Inoltre i seguenti effetti indesiderati sono stati osservati dopo la commercializzazione:
| Frequenza Classificazione sistemica organica | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥1/100, <1/10 | Non comune ≥1/1.000, <1/100 | Raro ≥1/10.000, <1/1.000 | Molto raro <1/10.000 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | | Leucopenia, comprese neutropenia e agranulocitosi, Trombocitopenia | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | | | Reazione anafilattica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | | Ipercolesterolemia, Ipertrigliceridemia, Ipopotassiemia | |
| Patologie del sistema nervoso | | | | Convulsioni | |
| Patologie cardiache | | | | Torsioni di punta | |
| Patologie epatobiliari � | | | | Insufficienza epatica Epatite Necrosi epatica | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo � | | | | Alopecia | Edema angioneurotico Prurito Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | | | | Edema facciale |
| Esami diagnostici | | | | Intervallo QT prolungato nell’elettrocardiogramma | |
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In un singolo caso un paziente di 42 anni con AIDS ha sviluppato allucinazioni e ha mostrato comportamento paranoico dopo l’assunzione di 8200 mg di fluconazolo. Il paziente è stato ospedalizzato e le sue condizioni sono tornate normali entro 48 ore.
In caso di sovradosaggio, il trattamento è sintomatico con misure di supporto e lavanda gastrica, se necessario. Il fluconazolo è escreto principalmente nelle urine. La diuresi forzata probabilmente aumenta la velocità di eliminazione. L’emodialisi per 3 ore diminuisce i livelli plasmatici approssimativamente del 50%.
Antimicotici per uso sistemico.
Codice ATC: J 02 AC 01.
Il fluconazolo appartiene al gruppo degli antimicotici triazolici ed inibisce specificatamente la sintesi dell’ergosterolo fungino.
Candida krusei, Aspergillus sp., sono intrinsecamente resistenti al fluconazolo.
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Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono identiche dopo somministrazione per via endovenosa e orale.
Assorbimento: Il fluconazolo è ben assorbito dopo assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è superiore al 90 %. L’assorbimento orale non è modificato dalla concomitante assunzione di cibo. La massima concentrazione plasmatica a digiuno viene raggiunta 0.5 – 1.5 ore dopo l’assunzione della dose. Il 90% del livello allo stato stazionario viene raggiunto dopo 4-5 giorni di somministrazioni singole giornaliere.
La concentrazione plasmatica è proporzionale alla dose:
dopo somministrazione di 200 mg di fluconazolo, la Cmax è intorno a 4,6 mg/l e le concentrazioni plasmatiche ottenute allo stato stazionario dopo 15 giorni sono intorno a 10 mg/l;
dopo somministrazione di 400 mg di fluconazolo, la Cmax è intorno a 9 mg/l e le concentrazioni plasmatiche ottenute allo stato stazionario dopo 15 giorni sono intorno a 18 mg/l.
L’assunzione di una doppia dose il primo giorno determina concentrazioni plasmatiche che sono approssimativamente il 90% dello stato stazionario al secondo giorno.
Distribuzione: il volume di distribuzione corrisponde al volume d’acqua totale dell’organismo. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).
Il fluconazolo è distribuito nel volume d’acqua totale dell’organismo. La concentrazione nella saliva corrisponde alla concentrazione plasmatica. In pazienti con meningite fungina la concentrazione del fluconazolo nel fluido cerebrospinale è approssimativamente l’80% della concentrazione plasmatica corrispondente.
Nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore esocrino si raggiungono concentrazioni di fluconazolo più alte rispetto a quelle nel siero. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Ad una dose di 150 mg una volta alla settimana la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo dopo 2 dosi era di 23,4 mcg/g e 7 giorni dopo la seconda dose era ancora di 7,1 mcg/g.
Eliminazione:
Il fluconazolo è principalmente escreto per via renale. Approssimativamente l’80% della dose somministrata viene escreta nelle urine in forma non metabolizzata. La clearance di fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati dimostrati metaboliti circolanti.
L’emivita plasmatica è approssimativamente di 30 ore, cosa che permette il trattamento della candidosi vaginale con una somministrazione unica e somministrazioni una volta al giorno o una volta alla settimana per le altre infezioni. I bambini metabolizzano il fluconazolo più rapidamente. Pertanto l’emivita nei bambini di 5-15 anni è tra 15,2-17,6 ore, circa la metà di quella degli adulti.
È stato dimostrato che 50 mg di fluconazolo al giorno dati per più di 28 giorni non influenzano le concentrazioni plasmatiche di testosterone negli uomini o le concentrazioni degli ormoni steroidei nelle donne in età fertile. 200-400 mg di fluconazolo al giorno non hanno effetti clinici significativi sui livelli di steroidi endogeni o sulle risposte stimolate da ACTH in volontari maschi sani.
La tossicità acuta per via endovenosa e orale nei roditori è molto bassa.
Negli studi di tossicità cronica orale in topi, ratti e cani il fegato è stato l’organo bersaglio. Con elevate dosi di fluconazolo si possono osservare aumento del peso del fegato e ipertrofia cellulare. L’infiltrazione epatica di grassi è reversibile. A dosi elevate, le transaminasi sono risultate aumentate e i livelli plasmatici di colesterolo e trigliceridi ridotti. Nei ratti, il peso delle ghiandole surrenali, delle ovaie e dei testicoli è aumentato e quello dell’utero è diminuito dopo dosi elevate di fluconazolo.
Fino ad oggi, studi a lungo termine in topi e ratti non hanno mostrato alcuna indicazione di un rischio carcinogenico per l’uomo dovuto al fluconazolo.
Studi di mutagenicità non hanno prodotto alcun risultato.
In studi di riproduzione, il fluconazolo ha mostrato un effetto sullo sviluppo dei feti animali così come sul parto nelle madri. Nei ratti, la gravidanza è stata prolungata a dosi di 10 e 25 mg per kg di peso corporeo e il parto è stato reso più difficile. A dosi superiori a 50 mg per kg di peso corporeo i feti di ratto hanno mostrato un aumento di anomalie morfologiche. A partire da 100 mg per kg di peso corporeo, sono state osservate malformazioni probabilmente attribuibili alla compressione dell’utero dovuta a un effetto antiestrogenico del fluconazolo nei ratti.
Contenuto della capsula:
silice colloidale anidra;
magnesio stearato;
talco;
amido di mais;
povidone;
lattosio anidro.
Involucro della capsula:
gelatina;
titanio diossido (E171);
carminio indaco (E132).
Non pertinente.
5 anni.
Non conservare a temperatura superiore a 30° C
Blister (PVC/Al).
Confezioni:
50 mg capsule: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 100
100 mg capsule: 7, 10, 14, 20, 28, 50, 100
150 mg capsule:1, 2, 4, 6, 12, 50, 100
200 mg capsule: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 100
Nessuna istruzione particolare.
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01/11/2007
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