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FLUCONAZOLO HEXAL
Una capsula rigida contiene: 50, 100, 150 e 200 mg di fluconazolo.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsule rigide.
50 mg: colore turchese nella parte superiore, colore bianco nella parte inferiore.
100 mg: colore blu nella parte superiore, colore bianco nella parte inferiore.
150 mg: colore bianco nella parte superiore e nella parte inferiore.
200 mg: colore porpora nella parte superiore, colore bianco nella parte inferiore.
Trattamento di micosi causate da funghi lievitiformi (Candida e Cryptococcus) e in particolare di:
Candidosi sistemiche incluse candidemia, candiduria e altre infezioni da Candida disseminate e invasive, potenzialmente letali soprattutto in pazienti a rischio, quali infezioni del peritoneo, dei polmoni e delle vie urinarie.
FLUCONAZOLO HEXAL può essere somministrato a pazienti affetti da patologie maligne, a pazienti ricoverati presso unità di terapia intensiva e a pazienti in terapia citostatica o immunosoppressiva.
Meningite criptococcica. Possono essere trattati anche i pazienti immunocompromessi (per esempio affetti da AIDS o reduci da un trapianto di organi).
Candidosi delle mucose superficiali, quali:
candidosi orofaringea ed esofagea recidivante;
candidosi cronico-atrofica orale (infezione della cavità orale in pazienti con protesi dentarie, nei quali l’igiene dentale o i rimedi topici non siano sufficienti);
candidosi broncopolmonare non invasiva (infezione delle mucose del tratto respiratorio superiore).
Il FLUCONAZOLO HEXAL è indicato inoltre come tentativo terapeutico nella prevenzione della meningite criptococcica (profilassi delle recidive) nei pazienti affetti da AIDS.
Prevenzione della candidosi in pazienti affetti da patologie maligne nel corso del trattamento chemioterapico o radioterapico e in pazienti immunocompromessi (per esempio affetti da AIDS o sottoposti a chemioterapia).
Infezioni fungine della cute incluse dermatomicosi quali tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis e pityriasis versicolor identificate mediante osservazione microscopica diretta e/o esame colturale positivo e nei casi in cui è opportuno prendere in considerazione una terapia sistemica.
Candidosi vaginali acute e recidivanti che non rispondano a una terapia locale.
È opportuno attenersi alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antifungini. Non tutte le indicazioni sono applicabili ai pazienti in età pediatrica; vedere informazioni dettagliate nel paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”.
Nota:
Non tutti i dosaggi sono applicabili per ciascuna indicazione. Vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”.
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Il dosaggio di FLUCONAZOLO HEXAL deve essere stabilito in base alla natura e alla gravità dell’infezione, alla sensibilità del patogeno o dei patogeni responsabili dell’infezione, nonché all’età, al peso e alla funzionalità renale del paziente. In base alla condizione, può essere iniziato il trattamento orale o parenterale. La durata del trattamento dipende dalla gravità e dal decorso clinico della patologia.
Per la terapia sono disponibili formulazioni orali e soluzioni per infusione. Il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, o viceversa, non richiede alcuna modifica del dosaggio giornaliero.
Modo di somministrazione:
Le capsule rigide devono essere assunte senza essere masticate con una quantità sufficiente di liquidi. Possono essere assunte prima o durante i pasti.
Somministrazione nell’adulto:
FLUCONAZOLO HEXAL 50 mg/ 100 mg/ 200 mg capsule rigide:
Candidosi sistemica:
La dose iniziale generalmente è di 400 mg di fluconazolo una volta al giorno il primo giorno di trattamento; in seguito continuare la terapia con 200 mg di fluconazolo una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a 400 mg di fluconazolo in unica somministrazione giornaliera per tutta la durata del trattamento.
La durata della terapia, durante la quale i valori clinici del paziente devono essere costantemente controllati, dipende dall’efficacia clinica (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”). Si raccomanda di continuare la terapia fino a quando le analisi di laboratorio escludano che sia ancora presente un’infezione fungina identificabile. Una durata inadeguata del trattamento può causare una recidiva dell’infezione.
Meningite criptococcica:
Terapia della meningite criptococcica:
La dose iniziale generalmente è di 400 mg di fluconazolo una volta al giorno il primo giorno di trattamento, in seguito continuare la terapia con 200 mg di fluconazolo un volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a 400 mg di fluconazolo in unica somministrazione giornaliera per tutta la durata del trattamento.
Generalmente la durata del trattamento è di 6-8 settimane.
FLUCONAZOLO HEXAL 50/100 mg capsule rigide:
Candiduria:
50 mg di fluconazolo una volta al giorno. In presenza di patologie con decorso grave, se necessario la dose può essere aumentata a 100 mg di fluconazolo in unica somministrazione giornaliera.
La durata del trattamento è di 14-30 giorni.
Candidosi delle mucose superficiali:
Candidosi orofaringea recidivante:
50 mg di fluconazolo una volta al giorno. In presenza di patologie con decorso grave, soprattutto se recidivanti, la dose può essere aumentata a 100 mg di fluconazolo in unica somministrazione giornaliera, se necessario.
La durata del trattamento è di 7-14 giorni. In pazienti gravemente immunocompromessi la durata del trattamento può essere prolungata.
Candidosi esofagea recidivante:
50 mg di fluconazolo una volta al giorno. In presenza di patologie con decorso grave, soprattutto se recidivanti, la dose può essere aumentata a 100 mg di fluconazolo in unica somministrazione giornaliera, se necessario.
La durata del trattamento è di 14-30 giorni.
Candidosi cronico-atrofica in pazienti con protesi dentarie:
50 mg di fluconazolo una volta al giorno. In aggiunta,è opportuno curare l’igiene orale e adottare misure disinfettanti del cavo orale.
La durata del trattamento è di 14 giorni.
Candidosi broncopolmonare non invasiva:
50 mg di fluconazolo una volta al giorno. In presenza di patologie con decorso grave, la dose può essere aumentata a 100 mg di fluconazolo in unica somministrazione giornaliera.
La durata del trattamento è di 14-30 giorni.
Profilassi della meningite criptococcica:
Al termine del trattamento di una meningite criptococcica in pazienti affetti da AIDS (vedere sopra), si deve attuare un tentativo terapeutico di prevenzione (profilassi di recidive) con una dose di 100‑200 mg di fluconazolo una volta al giorno, mantenendo sotto controllo i valori clinici del paziente (vedere anche paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”). L’esperienza di cui si dispone a tutt’oggi deriva da periodi terapeutici protrattisi al massimo per 25 mesi.
FLUCONAZOLO HEXAL 50 mg capsule rigide:
Prevenzione della candidosi:
In pazienti affetti da patologie maligne sottoposti a trattamento chemioterapico o radioterapico e in pazienti immunocompromessi (per esempio affetti AIDS o sottoposti a chemioterapia).
50 mg di fluconazolo una volta al giorno per prevenire la candidosi in pazienti immunocompromessi (vedere anche paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”).
Nel caso in cui si aspetti l’insorgenza di una candidosi sistemica dovuta per esempio a una rilevante o prolungata fase neutropenica) in pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia citotossiche, si consiglia di somministrare 400 mg di fluconazolo una volta al giorno. La somministrazione di fluconazolo deve essere iniziata 2-3 giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e protratta per altri 7 giorni dopo che il conteggio dei neutrofili ha superato le 1000 cellule per mm³.
In pazienti affetti da patologie maligne, la profilassi dei lieviti deve essere effettuata per tutta la durata del trattamento chemioterapico o radioterapico.
Infezioni cutanee:
Tinea corporis/cruris, pityriasis versicolor:
50 mg una volta al giorno o 150 mg una volta a settimana per 2-4 settimane.
Tinea pedis:
50 mg una volta al giorno per un periodo fino a 6 settimane.
FLUCONAZOLO HEXAL 50/ 150 mg capsule rigide:
Candidosi vaginale:
Salvo diversa prescrizione, devono essere assunti 150 mg di fluconazolo in un’unica somministrazione.
Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso le urine in forma immodificata. Trattandosi di terapia in monodose, non è necessaria alcuna correzione del dosaggio in funzione del grado di funzionalità renale.
La terapia con FLUCONAZOLO HEXAL 150 mg capsule rigide è generalmente limitata a un'unica dose.
Somministrazione a pazienti anziani:
Nei pazienti anziani privi di sintomi di funzionalità renale compromessa deve essere somministrato il dosaggio normalmente raccomandato. Se la clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min, il dosaggio deve essere adeguato secondo quanto previsto dalle linee guida per i pazienti con funzionalità renale compromessa.
Somministrazione nel bambino in assenza di alternative terapeutiche:
Per la somministrazione orale nel bambino sono particolarmente indicate le forme farmaceutiche in soluzione per assunzione orale e polvere/granuli per sospensione orale.
FLUCONAZOLO HEXAL non deve essere somministrato a bambini di età inferiore ai 16 anni, tranne quando non esistano alternative terapeutiche, poiché l’efficacia e la sicurezza del farmaco non sono state sufficientemente dimostrate. Per i bambini sono raccomandati i seguenti i dosaggi giornalieri:
Candidosi della membrana mucosa: la dose di fluconazolo raccomandata è di 3 mg/kg al giorno. Una dose iniziale di 6 mg/kg può essere somministrata il primo giorno per raggiungere più rapidamente le concentrazioni dello stato stazionario.
Infezioni sistemiche da Candida/Cryptococcus: la dose raccomandata è di 6-12 mg/kg al giorno, in base alla gravità dell’infezione.
Prevenzione di infezioni da Candida nei bambini neutropenici: 3‑12 mg/kg al giorno, in base alla gravità e alla durata della neutropenia (vedere dosaggio per adulti).
Nei bambini con funzionalità renale compromessa, il dosaggio deve essere adeguato a quanto previsto dalle linee guida elaborate per gli adulti (vedere sotto), in base al grado di compromissione renale.
Pazienti (adulti e pediatrici) con funzionalità renale compromessa:
Il fluconazolo è escreto principalmente attraverso le urine in forma immodificata. Non sono necessarie correzioni di dosaggio nei casi in cui la terapia preveda un'unica somministrazione. Ai pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina <50 ml/min) deve essere somministrato - qualora siano previste più somministrazioni di FLUCONAZOLO HEXAL - un dosaggio iniziale compreso tra 50 e 400 mg al giorno il primo giorno di trattamento. In seguito, gli intervalli di somministrazione o il dosaggio giornaliero per le rispettive indicazioni devono essere modificati in base alla clearance della creatinina secondo il seguente schema:
| Clearance della creatinina (ml/min) | Percentuale della dose raccomandata |
| >50 | 100 % |
| 11-50 (senza dialisi) | 50 % o 100 % in 48 ore |
| Dialisi regolare | 100 % dopo ciascuna dialisi |
La clearance della creatinina viene calcolata come di seguito descritto:
Uomini:
| peso corporeo in kg ´ (140 – età in anni) |
| 72 ´ creatinina sierica (mg/100 ml) |
Donne:
stessi valori di cui sopra ´ 0,85
Il fluconazolo non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota al fluconazolo, ad altri derivati azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Il fluconazolo non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci di cui sia nota la capacità di prolungare l’intervallo QT e che siano metabolizzati dal CYP3A4, quali cisapride, astemizolo, terfenadina, pimozide e chinidina (vedere anche paragrafo 4.5 “Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione”).
Sono stati riferiti rari casi di grave epatotossicità, talvolta fatali, principalmente in pazienti affetti da gravi patologie di base. Non è stata osservata alcuna evidente relazione tra epatotossicità e dosaggio giornaliero totale di fluconazolo, durata della terapia, sesso o età del paziente. I pazienti che nel corso del trattamento fanno rilevare valori anomali nei test di funzionalità epatica o incrementi significativi di valori già anomali in origine devono essere attentamente tenuti sotto controllo. Nel caso di pazienti i cui valori degli enzimi epatici mostrano un innalzamento nel corso del trattamento con fluconazolo è necessario valutare attentamente i benefici del trattamento e i rischi di grave danno epatico associati alla continuazione del trattamento stesso. Nella maggior parte dei casi, l’epatotossicità è risultata reversibile con l’interruzione del trattamento.
Alcuni azoli sono stati associati a un prolungamento dell’intervallo QT. Nel corso del trattamento con fluconazolo sono stati riferiti rari casi di torsioni di punta. Benché l’associazione tra fluconazolo e prolungamento del QT non sia stata stabilita formalmente, il fluconazolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che presentano condizioni potenzialmente proaritmiche, quali:
prolungamento congenito o acquisito del QT;
cardiomiopatia, in particolare associata a insufficienza cardiaca;
bradicardia sinusale;
aritmie sintomatiche esistenti;
terapia concomitante con farmaci non metabolizzati dal CYP3A4, ma di cui sia nota la capacità di prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni”).
Prima di iniziare la terapia con fluconazolo devono essere corretti eventuali disturbi elettrolitici quali ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia.
È stato dimostrato che l’alofantrina prolunga il QTc alle dosi terapeutiche raccomandate ed è un substrato del CYP3A4. L’impiego concomitante di fluconazolo e alofantrina è sconsigliato.
Durante il trattamento con fluconazolo, i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, quali sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. I pazienti affetti da AIDS sono più inclini a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti farmaci. Qualora un paziente trattato per un’infezione fungina superficiale manifesti un’eruzione attribuibile al fluconazolo, il trattamento deve essere interrotto. Se i pazienti affetti da infezioni fungine invasive/sistemiche sviluppano eruzioni cutanee, devono essere attentamente sorvegliati e il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto in presenza di lesioni bollose o eritema multiforme.
In rari casi sono stati riportate reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”).
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
Il dosaggio di fluconazolo deve essere ridotto quando la clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).
In donne fertili si devono attuare misure contraccettive adeguate in caso di trattamento a lungo termine (vedere paragrafo 4.6 “Gravidanza e allattamento”).
Inoltre, per FLUCONAZOLO HEXAL 200 mg capsule rigide:
il colorante Ponceau 4R (E 124) può causare reazioni allergiche.
Le associazioni di seguito elencate sono controindicate:
Cisapride (substrato di CYP3A4):
In pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e cisapride sono stati riportati casi di tipo cardiaco, incluse torsioni di punta. Il trattamento concomitante con fluconazolo e cisapride è controindicato.
Terfenadina (con dosi di fluconazolo ≥ 400 mg; substrato di CYP3A4):
In seguito al verificarsi di gravi disritmie cardiache dovute al prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti trattati in concomitanza con prodotti azolici e con terfenadina, sono stati condotti studi di interazione. Uno studio con somministrazione di 200 mg di fluconazolo al giorno non ha evidenziato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con dosi quotidiane di 400 e 800 mg di fluconazolo ha dimostrato che un dosaggio di fluconazolo ≥400 mg al giorno incrementa in modo significativo i livelli plasmatici di terfenadina, in caso di somministrazione concomitante dei due farmaci. La somministrazione concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosaggi ≥400 mg è controindicata. A dosaggi di fluconazolo inferiori ai 400 mg, il paziente deve essere tenuto attentamente sotto controllo.
Astemizolo (substrato di CYP3A4):
I sovradosaggi di astemizolo hanno determinato prolungamenti dell’intervallo QT e gravi aritmie ventricolari, torsioni di punta e arresto cardiaco. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata in considerazione dei potenziali effetti cardiaci gravi e persino letali.
Medicinali che influenzano il metabolismo del fluconazolo:
Idroclorotiazide: in uno studio sull’interazione farmacocinetica condotto su volontari sani che assumevano in concomitanza fluconazolo e dosi ripetute di idroclorotiazide, le concentrazioni plasmatiche del fluconazolo sono aumentate del 40%. Un effetto di questa entità non richiede una modificazione del regime posologico di fluconazolo nei pazienti in terapia concomitante con farmaci diuretici; tuttavia il medico deve considerare con attenzione questa correlazione.
Rifampicina (induttore del CYP450):
La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell’AUC e del 20% dell’emivita del fluconazolo. Nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, deve essere preso in considerazione un incremento del dosaggio.
Effetto del fluconazolo sul metabolismo di altri medicinali:
Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore del CYP3A4. Oltre alle interazioni osservate/documentate elencate di seguito, esiste il rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati attraverso il CYP2C9 o il CYP3A4 (per esempio alcaloidi della segale cornuta, chinidina), qualora questi vengono somministrati in associazione al fluconazolo. Pertanto, queste associazioni devono essere utilizzate con cautela e i pazienti devono essere attentamente tenuti sotto controllo. L’inibizione enzimatica determinata dal fluconazolo, a causa della sua lunga emivita, può persistere per 4-5 giorni dopo il termine del trattamento con fluconazolo.
Alfentanil (substrato di CYP3A4):
La somministrazione concomitante di 400 mg di fluconazolo e di 20 mcg/kg di alfentanil per via endovenosa a volontari sani ha comportato un incremento dell’AUC10 dell’alfentanil di circa 2 volte e ne ha ridotto la clearance del 55%, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Quando si somministrano queste associazioni potrebbe essere necessario un adeguamento del dosaggio.
Amitriptilina:
Diversi case report hanno descritto un aumento delle concentrazioni di amitriptilina e segni di tossicità da triciclici associati alla somministrazione concomitante di amitriptilina e fluconazolo. È stato inoltre riportato che la somministrazione concomitante di fluconazolo con nortriptilina, metabolita attivo dell’amitriptilina, ha incrementato i livelli di nortriptilina. A causa della tossicità dell’amitriptilina, è opportuno tenere attentamente sotto controllo i livelli di amitriptilina e, se necessario, modificare la dose.
Anticoagulanti (substrato di CYP2C9):
La somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin ha provocato un prolungamento del tempo di protrombina fino a 2 volte. Presumibilmente ciò è dovuto all’inibizione del metabolismo del warfarin attraverso il CYP2C9. Il tempo di protrombina deve essere controllato attentamente nei pazienti in terapia con derivati cumarinici.
Benzodiazepine (substrato di CYP3A4):
La somministrazione concomitante di fluconazolo 400 mg e di midazolam 7,5 mg per via orale ha comportato un incremento dell’AUC e dell’emivita del midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. La somministrazione quotidiana concomitante di 100 mg di fluconazolo e 0,25 mg di triazolam per via orale ha comportato un incremento dell’AUC e dell’emivita del triazolam rispettivamente di 2,5 e 1,8 volte. E’ stato osservato un potenziamento e un prolungamento degli effetti del triazolam quando associato al trattamento concomitante con fluconazolo. Nel caso in cui fosse necessario sottoporre i pazienti a un trattamento concomitante con benzodiazepine e fluconazolo, è opportuno valutare una riduzione del dosaggio delle benzodiazepine e tenere attentamente sotto controllo i pazienti.
Antagonisti dei canali del calcio (substrati di CYP3A4):
Alcuni antagonisti diidropiridinici dei canali del calcio, inclusi nifedipina, isradipina, nicardipina, amlodipina e felodipina, sono metabolizzati attraverso il CYP3A4. La letteratura medica ha documentato che l’impiego concomitante di itraconazolo e felodipina, isradipina o nifedipina può provocare rilevanti forme di edema periferico e/o concentrazioni sieriche elevate del calcio antagonista. Un’interazione può verificarsi anche con il fluconazolo.
Carbamazepina (substrato di CYP3A4):
A causa dell’effetto inibitore del CYP3A4 di fluconazolo, il trattamento concomitante con carbamazepina può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di carbamazepina. La letteratura riporta casi che documentano un aumento degli effetti indesiderati descritti per carbamazepina per es. vertigini, passo malfermo e diplopia. Per questa ragione, se si verificano tali sintomi, la concentrazione plasmatica di carbamazepina deve essere controllata e la dose deve essere ridotta se necessario.
Celecoxib (substrato di CYP2C9):
In uno studio clinico, il trattamento quotidiano concomitante con fluconazolo 200 mg e celecoxib 200 mg ha comportato un incremento della Cmax e dell‘AUC del celecoxib rispettivamente del 68% e del 134%. Si ritiene che questa interazione sia dovuta all’inibizione del metabolismo del celecoxib attraverso il 2C9 del citocromo P450. Nei pazienti in trattamento concomitante con fluconazolo si raccomanda di dimezzare i dosaggi del celecoxib.
Ciclosporina (substrato di CYP3A4):
Interazioni clinicamente significative con la ciclosporina sono state riscontrate a dosaggi di fluconazolo ≥200 mg. In uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti sottoposti a trapianto renale e trattati con dosaggi quotidiani di fluconazolo 200 mg e ciclosporina 2,7 mg/kg, sono stati osservati un incremento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte e una diminuzione del 55% della clearance. Nei pazienti trattati con fluconazolo si raccomanda di tenere sotto controllo le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.
Didanosina:
La somministrazione concomitante di didanosina e fluconazolo sembra essere sicura e avere uno scarso effetto sulle proprietà farmacocinetiche o sull’efficacia della didanosina. È tuttavia importante controllare la risposta al fluconazolo. Potrebbe risultare utile sfalsare nel tempo la dose di fluconazolo prima di somministrare la didanosina.
Alofantrina (substrato di CYP3A4):
I farmaci che inibiscono il CYP3A4 determinano un’inibizione del metabolismo dell’alofantrina.
Inibitori dell’HMG-CoA riduttasi (substrati di CYP2C9 o CYP3A4):
Il rischio di miopatia aumenta quando il fluconazolo viene somministrato in concomitanza con inibitori dell’HMG‑CoA riduttasi che sono metabolizzati attraverso il CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, o attraverso il CYP2C9, come la fluvastatina. In seguito all’interazione tra fluvastatina e fluconazolo possono verificarsi incrementi individuali fino al 200% dell’area sotto la curva (AUC) della fluvastatina. Se si ritiene necessario somministrare in concomitanza fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA riduttasi è fondamentale agire con estrema cautela. Questa associazione potrebbe richiedere una riduzione del dosaggio degli inibitori dell'HMG-CoA riduttasi. I pazienti devono essere tenuti sotto controllo alla ricerca di segni e sintomi di miopatia o rabdomiolisi e in relazione ai livelli di creatina kinasi (CK). La terapia con HMG-CoA deve essere interrotta in presenza di un marcato incremento dei livelli di CK o in caso di sospetta o accertata miopatia o rabdomiolisi.
Losartan (substrato di CYP2C9):
Il fluconazolo inibisce la conversione del losartan nel suo metabolita attivo (E‑3174), responsabile in gran parte dell’antagonismo del recettore per l’angiotensina II che si verifica nella terapia con losartan. Il trattamento concomitante con fluconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni di losartan e una riduzione delle concentrazioni del metabolita attivo. Si raccomanda che i pazienti che ricevono il trattamento combinato siano sorvegliati per assicurare il controllo continuo dell’ipertensione.
Contraccettivi orali:
Sono stati condotti due studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali somministrati in associazione a dosi ripetute di fluconazolo. La somministrazione di 50 mg di fluconazolo non ha influenzato le concentrazioni ormonali, mentre la somministrazione quotidiana di fluconazolo 200 mg ha aumentato le AUC di etinilestradiolo e levonorgestrel rispettivamente del 40% e del 24%. Pertanto, è improbabile che l’impiego di dosi ripetute di fluconazolo a questi dosaggi modifichi l’efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali.
Fenitoina (substrato di CYP2C9):
La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo e di 250 mg di fenitoina per via endovenosa ha determinato un incremento dell’AUC e della Cmin della fenitoina rispettivamente del 75% e del 128%. Quando la somministrazione concomitante dei due farmaci è necessaria, si deve controllare la concentrazione di fenitoina e si deve modificare il dosaggio della fenitoina, in modo da evitare concentrazioni tossiche.
Prednisone (substrato di CYP3A4):
Un paziente in trattamento con prednisone a seguito di trapianto di fegato ha manifestato una crisi addisoniana quando è stato interrotto un trattamento di 3 mesi con fluconazolo. La sospensione del fluconazolo ha probabilmente causato un incremento dell’attività del CYP3A4, che ha portato a sua volta a un aumento della degradazione del prednisone. I pazienti in terapia a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere tenuti attentamente sotto controllo alla ricerca di segni di insufficienza corticosurrenalica quando si interrompe la terapia con fluconazolo.
Rifabutina (substrato di CYP3A4):
A seguito di somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati segnalati casi di interazione, con conseguente aumento dei livelli sierici di rifabutina. Nei pazienti trattati con fluconazolo in associazione a rifabutina è stata osservata l’insorgenza di uveite. I pazienti trattati con fluconazolo in associazione a rifabutina devono essere attentamente controllati.
Sulfaniluree (substrato di CYP2C9):
È stato dimostrato che il fluconazolo somministrato a volontari sani prolunga l’emivita plasmatica delle sulfaniluree somministrate contemporaneamente (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Il fluconazolo e i derivati delle sulfaniluree per via orale possono essere somministrati contemporaneamente nei soggetti diabetici, ma si deve tenere conto della possibile insorgenza di un episodio ipoglicemico e pertanto devono essere attentamente controllati i livelli ematici di glucosio.
Tacrolimus e sirolimus (substrati del CYP3A4):
La somministrazione concomitante di fluconazolo e tacrolimus 0,15 mg/kg b.i.d. ha determinato un incremento della Cmin del tacrolimus di 1,4 e 3,1 volte con dosi di fluconazolo pari rispettivamente a 100 e 200 mg. In pazienti trattati con fluconazolo in associazione a tacrolimus è stata osservata tossicità renale. Sebbene non siano stati condotti studi di interazione sull’associazione di fluconazolo e sirolimus, è presumibile aspettarsi un’interazione analoga a quella osservata con il tacrolimus. I pazienti che ricevono tacrolimus o sirolimus in associazione a fluconazolo devono essere attentamente controllati in relazione ai livelli plasmatici di tacrolimus/sirolimus e alla tossicità.
Teofillina:
La somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicità indotti dalla teofillina devono essere attentamente controllati quando assumono fluconazolo e la dose di teofillina deve essere adeguatamente modificata secondo le necessità.
Trimetrexato:
Il fluconazolo può inibire il metabolismo del trimetrexato, determinando un incremento delle concentrazioni plasmatiche di trimetrexato. Se non è possibile evitarne la somministrazione concomitante, è necessario tenere attentamente sotto controllo i livelli sierici e la tossicità del trimetrexato.
Zidovudina:
Studi di interazione hanno evidenziato che si verifica un incremento dell’AUC della zidovudina rispettivamente del 20% e del 70% circa quando viene assunta in associazione a 200 o 400 mg al giorno di fluconazolo; tale incremento è dovuto probabilmente all’inibizione della glucuronidazione. I pazienti trattati con questa combinazione devono essere controllati in relazione a eventuali effetti indesiderati connessi alla zidovudina.
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Farmaci che prolungano l’intervallo QT:
Sono stati riportati casi che indicano che il fluconazolo potrebbe indurre un prolungamento del QT determinando gravi aritmie cardiache. I pazienti trattati con fluconazolo in associazione ad altri farmaci che prolungano l’intervallo QT devono essere attentamente controllati, poiché non si può escludere un effetto additivo.
Amfotericina B:
Studi condotti in vitro e in vivo su animali hanno evidenziato un antagonismo tra l’amfotericina B e i derivati azolici. Il meccanismo d’azione degli imidazoli consiste nell’inibizione della sintesi dell’ergosterolo nelle membrane cellulari fungine. L’amfotericina B agisce legandosi agli steroli nella membrana cellulare e cambiando la permeabilità della membrana. Gli effetti clinici di questo antagonismo sono tutt’ora sconosciuti e un effetto analogo potrebbe verificarsi con il complesso amfotericina B colesteril-solfato.
Studi di interazione hanno dimostrato che non si verificano variazioni clinicamente significative nell’assorbimento del fluconazolo quando questo viene somministrato per via orale insieme a cibo, cimetidina, antiacidi oppure in seguito a una terapia radiante totale del corpo in conseguenza di un trapianto del midollo osseo.
Gravidanza:
I dati provenienti da diverse centinaia di donne in gravidanza trattate con dosi standard di fluconazolo (<200 mg al giorno), somministrato in dose singola o ripetuta nel corso del primo trimestre, non hanno evidenziato effetti indesiderati a carico del feto.
Sono stati riportati casi di anomalie congenite multiple (incluse brachicefalia, otodisplasia, fontanella anteriore gigante, femore ricurvo e sinostosi radio-omerale) in bambini nati da madri trattate per un periodo uguale o superiore a 3 mesi con dosi elevate di fluconazolo (400-800 mg al giorno) per una coccidioidomicosi. La relazione tra questi effetti e il fluconazolo non è chiara.
Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”), ma il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
Il trattamento con fluconazolo in dosi standard e a breve termine non deve essere utilizzato in gravidanza se non strettamente necessario. Il fluconazolo a dosi elevate o per trattamenti a lungo termine non deve essere utilizzato in gravidanza eccetto che in presenza di infezioni potenzialmente letali.
Allattamento:
Il fluconazolo passa nel latte materno, dove raggiunge concentrazioni inferiori a quelle plasmatiche. L’allattamento al seno può essere proseguito dopo una singola somministrazione di una dose standard ≤200 mg di fluconazolo. Non è raccomandabile invece continuare l’allattamento al seno dopo l’assunzione di dosi ripetute o dopo dosi elevate di fluconazolo.
Il fluconazolo non influenza o influenza in maniera trascurabile la capacità di guidare e di utilizzare macchinari.
Tuttavia, durante la guida di veicoli o l’utilizzo di macchinari, è opportuno tenere in considerazione la possibilità che si verifichino occasionalmente capogiri o crisi epilettiche.
I seguenti effetti indesiderati associati al trattamento sono stati riportati in 4.048 pazienti cui era stato somministrato fluconazolo per 7 o più giorni nel corso di studi clinici
| Sistemi di organi | Molto comuni > 1/10 | Comuni > 1/100, < 1/10 | Non comuni > 1/1000, < 1/100 | Rari > 1/10000, < 1/1000 | Molto rari < 1/10000 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | | affaticamento, malessere, astenia, febbre | | |
| Patologie del sistema nervoso | | cefalea | convulsioni, capogiri, parestesia, tremore, vertigini | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | eruzioni cutanee | prurito | disturbo esfoliativo cutaneo (sindrome di Stevens-Johnson) | |
| Patologie gastrointestinali | | nausea e vomito, dolore addominale, diarrea | anoressia, stipsi, dispepsia, flatulenza | | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | | mialgia | | |
| Sistema nervoso autonomo | | | Secchezza delle fauci, aumento della sudorazione | | |
| Disturbi psichiatrici | | | insonnia, sonnolenza | | |
| Patologie epatobiliari | | Aumento clinicamente significativo di AST, ALT e della fosfatasi alcalina | colestasi, danno epatocellulare, ittero. Aumento clinicamente significativo della bilirubina totale | necrosi epatica | |
| Organi di senso | | | alterazione del gusto | | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | anemia | | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | | anafilassi | |
Gli eventi clinici avversi sono stati riscontrati con una frequenza maggiore nei pazienti affetti da HIV (21%) rispetto ai pazienti non affetti da HIV (13%). Tuttavia, lo schema degli eventi avversi è risultato analogo nei pazienti affetti da HIV e nei pazienti non affetti da HIV.
Inoltre, si sono manifestati i seguenti effetti avversi in condizioni dove un’associazione causale è incerta (per esempio studi aperti, durante l’esperienza post-marketing).
| Sistemi di organi | Molto comuni > 1/10 | Comuni > 1/100, < 1/10 | Non comuni > 1/1.000, < 1/100 | Rari > 1/10.000, < 1/1.000 | Molto rari < 1/10.000 |
| Patologie cardiache | | | | aritmia ventricolare (prolungamento dell’intervallo QT, torsioni di punta) | |
| Patologie del sistema nervoso | | | | crisi convulsive | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | | | alopecia | disturbo esfoliativo cutaneo (sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), eritema multiforme essudativo |
| Patologie epatobiliari | | | | insufficienza epatica, epatite, necrosi epatica | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | | | anafilassi, angioedema, edema e prurito facciali, eruzioni da farmaco, orticaria, pustolosi esantematosa acuta generalizzata |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | | Leucopenia, incluse neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | | ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipocaliemia | |
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In caso di sovradosaggio il trattamento è sintomatico con misure di supporto e lavanda gastrica, se necessario. Il fluconazolo è escreto principalmente attraverso le urine. La diuresi a volume forzato probabilmente incrementa la velocità di eliminazione. Una seduta di emodialisi di 3 ore riduce le concentrazioni plasmatiche del 50% circa.
Gruppo farmacoterapeutico: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici
Codice ATC: J02AC01
Il fluconazolo è un derivato triazolico con effetto fungistatico, che inibisce specificamente la sintesi dell’ergosterolo fungino, che si ritiene provochi difetti nella membrana cellulare. Il fluconazolo possiede un’elevata specificità per gli enzimi del citocromo fungino P-450. Dosi di fluconazolo di 50 mg al giorno per 28 giorni non hanno dimostrato di poter influire sui livelli sierici di testosterone nell’uomo e sulla concentrazione di steroidi nella donna fertile.
Lo spettro di applicazione comprende una serie di patogeni incluse le specie Candida albicans e non Candida albicans, Cryptococcus spp e dermatofiti. Candida krusei è resistente al fluconazolo. Il 40% dei ceppi di Candida glabrata mostra una resistenza primaria al fluconazolo. Le infezioni causate dalle specie Aspergillus non devono essere trattate con fluconazolo.
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Assorbimento:
Il fluconazolo è ben assorbito in seguito ad assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è superiore al 90%. L’assorbimento orale non viene influenzato dall’assunzione concomitante di cibo. La massima concentrazione plasmatica a digiuno viene raggiunta 0,5-1,5 ore dopo l’assunzione della dose. Il 90% dei livelli allo stato stazionario viene raggiunta dopo 4-5 giorni di singola somministrazione giornaliera.
La concentrazione plasmatica è proporzionale al dosaggio. Dopo la somministrazione di 200 mg di fluconazolo, la Cmax è di circa 4,6 mg/l e le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dopo 15 giorni sono di circa 10 mg/l. Dopo la somministrazione di 400 mg di fluconazolo, la Cmax è di circa 9 mg/l e le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dopo 15 giorni sono di circa 18 mg/l.
L’assunzione di una dose doppia il primo giorno di trattamento determina nel corso del secondo giorno concentrazioni plasmatiche pari al 90% circa dello stato stazionario.
Distribuzione:
Il volume di distribuzione corrisponde all’acqua corporea totale. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).
La concentrazione nella saliva corrisponde alla concentrazione plasmatica. Nei pazienti affetti da meningite micotica la concentrazione di fluconazolo nel liquido cerebrospinale equivale all’80% circa della concentrazione plasmatica corrispondente.
Nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore prodotto da ghiandole esocrine vengono raggiunte concentrazioni di fluconazolo superiori a quelle sieriche. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. A una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo è risultata pari a 23,4 mcg/g dopo due somministrazioni e 7 giorni dopo la seconda somministrazione era ancora pari a 7,1 mcg/g.
Eliminazione:
Il fluconazolo viene escreto principalmente attraverso i reni. L’80% circa della dose assunta viene escreta nell’urina in forma non metabolizzata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non è stata dimostrata la presenza di metaboliti circolanti.
L’emivita plasmatica è di circa 30 ore.
I bambini eliminano il fluconazolo più rapidamente degli adulti. L’emivita nei bambini e negli adolescenti di 5-15 anni risulta essere di 15,2 - 17,6 ore.
I dati preclinici provenienti da studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e/o generale, di genotossicità o di cancerogenicità indicano che non esistono pericoli particolari per l’uomo che non siano già stati elencati in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Nel corso di studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto è stata osservata una maggior incidenza di idronefrosi e distensione della pelvi renale, nonché un incremento della mortalità embrionale. Sono stati inoltre notati un incremento delle variazioni anatomiche e un ritardo nell’ossificazione, nonché casi di parto travagliato e di distocia. Negli studi di tossicità riproduttiva condotti sui conigli sono stati riportati casi di aborto.
Lattosio monoidrato, gelatina, amido di mais, magnesio stearato, sodio laurilsolfato, silice colloidale anidra, titanio diossido (E 171).
Inchiostro di stampa:
gommalacca, ferro ossido nero (E 172), lecitina di soia (E 322), antischiuma DC 1510.
Inoltre solo per Fluconazolo Hexal 50, 100 e 200 mg capsule rigide:
Indigotina (E 132).
Inoltre solo per Fluconazolo Hexal 200 mg capsule rigide:
Ponceau 4R (E 124).
A tutt’oggi non esistono incompatibilità note.
3 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Le capsule rigide sono contenute in blister di PVC bianco opaco/alluminio e inserite in un astuccio di cartone.
Le confezioni contengono:
FLUCONAZOLO HEXAL 50 mg capsule rigide
1, 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50 e 100 capsule rigide
FLUCONAZOLO HEXAL 100 mg capsule rigide
1, 7, 10, 14, 20, 30, 50 e 100 capsule rigide
FLUCONAZOLO HEXAL 150 mg capsule rigide
1 e 2 capsule rigide
FLUCONAZOLO HEXAL 200 mg capsule rigide
7, 10, 14, 20, 30, 50 e 100 capsule rigide
Nessuna.
HEXAL S.p.A. - Via Paracelso, 16 - 20041 Agrate Brianza (Milano)
50 mg capsule rigide 1 capsula in blister PVC/AL AIC n. 037343011/M
50 mg capsule rigide 3 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343023/M
50 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343035/M
50 mg capsule rigide10 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343047/M
50 mg capsule rigide 14 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343050/M
50 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343062/M
50 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343074/M
50 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343086/M
50 mg capsule rigide 42 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343098/M
50 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343100/M
50 mg capsule rigide100 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343112/M
100 mg capsule rigide 1 capsula in blister PVC/AL AIC n. 037343124/M
100 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343136/M
100 mg capsule rigide 10 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343148/M
100 mg capsule rigide 14 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343151/M
100 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343163/M
100 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343175/M
100 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343187/M
100 mg capsule rigide100 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343199/ M
150 mg capsule rigide 1 capsula in blister PVC/AL AIC n. 037343201/M
150 mg capsule rigide 2 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343213/M
200 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343225/M
200 mg capsule rigide 10 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343237/M
200 mg capsule rigide 14 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343249/M
200 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343252/M
200 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343264/M
200 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343276/M
200 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037343288/M
11/05/2007
01/03/2007