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FLUCONAZOLO HIKMA
50 ml/100 ml flacone di vetro:
1 ml di soluzione per infusione contiene 2 mg di fluconazolo.
50 ml/100 ml di soluzione per infusione (flacone) contengono 100 mg/200 mg di fluconazolo.
200 ml sacche in plastica:
1 ml di soluzione per infusione contiene 2 mg di fluconazolo.
200 ml di soluzione per infusione (sacca) contengono 400 mg di fluconazolo.
Eccipiente: 354 mg di sodio/100 ml di soluzione.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione per infusione
Soluzione limpida e incolore.
Trattamento delle micosi causate da Candida, Criptococchi e altri lieviti correlati, in particolare:
infezioni mucosali da Candida, compresa la candidosi orofaringea, esofagea, mucocutanea e broncopolmonare non invasiva e la candiduria in pazienti con difese immunitarie ridotte.
Infezioni sistemiche da Candida, compresa la candidemia in pazienti non neutropenici.
Profilassi delle infezioni profonde da Candida (in particolare da Candida albicans) in caso di trapianto di midollo osseo.
Meningite criptococcica acuta negli adulti, compresi i pazienti con AIDS, i pazienti sottoposti a trapianto o i pazienti con immunosoppressione dovuta a cause diverse.
Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive della meningite criptococcica nei pazienti con AIDS.
Fare riferimento alle linee guida ufficiali per il corretto uso degli agenti antimicotici.
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La dose dipende dal tipo e dalla gravità dell’infezione. Il trattamento delle infezioni che richiedono dosi ripetute deve proseguire fintanto che i parametri clinici o di laboratorio non indichino che l’infezione è risolta. Un periodo inadeguato di trattamento può causare una recidiva dell’infezione.
Per la terapia sono disponibili forme farmaceutiche orali e soluzioni per infusione. Si consiglia di passare il più presto possibile dalla somministrazione endovenosa alla somministrazione orale. In occasione del passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale, o viceversa, la dose giornaliera non deve essere modificata.
Posologia negli adulti
- Candida mucosale
Candidosi orofaringea. La dose abituale è di 50 mg al giorno, anche nei pazienti con compromissione della risposta immunitaria. Somministrazione per 7-14 giorni. Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 100 mg. Nei pazienti con grave compromissione della risposta immunitaria, il trattamento può proseguire per un periodo maggiore.
Candidosi mucocutanea esofagea, broncopolmonare non invasiva e candiduria:
La dose abituale è di 50 mg al giorno per 14-30 giorni.
In casi gravi, la dose può essere aumentata fino a 100 mg.
- Infezioni sistemiche da Candida
In presenza di candidemia e altre infezioni invasive da Candida, la dose è di 400-800 mg il primo giorno e 200-400 mg al giorno a partire dal giorno successivo. La dose dipende dal tipo e dalla gravità dell’infezione. Nella maggior parte dei casi può essere preferibile una dose di carico di 800 mg il primo giorno, seguita da 400 mg al giorno a partire dal giorno successivo. La durata del trattamento, che spesso si estende per diverse settimane, viene determinata in base alla risposta clinica.
- Profilassi delle infezioni profonde da Candida nei pazienti con neutropenia dovuta a trapianto di midollo osseo
400 mg una volta al giorno. Si consiglia di iniziare la profilassi con il fluconazolo diversi giorni prima della comparsa prevista della neutropenia e di proseguire il trattamento per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili abbia raggiunto valori >1x109/l.
- Meningite criptococcica
La dose abituale è di 400 mg il primo giorno e di 200 mg-400 mg al giorno a partire dal giorno successivo. La durata del trattamento delle infezioni da Criptococco dipende dalla risposta clinica, ma generalmente è di almeno 6-8 settimane per la meningite criptococcica.
Per la terapia di mantenimento nella prevenzione delle recidive della meningite criptococcica nei pazienti con AIDS, si raccomanda una dose giornaliera di 100-200 mg.
Si consiglia di stabilire la durata della terapia di mantenimento nei pazienti con AIDS tenendo in considerazione l’aumento del rischio di resistenza al fluconazolo.
Posologia nei bambini e negli adolescenti
Come avviene in caso di infezioni simili negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica. Nei bambini si raccomanda di non superare la dose giornaliera massima di 400 mg.
- Infezioni mucosali da Candida
3 mg/kg una volta al giorno. Per raggiungere più rapidamente la concentrazione dello stato stazionario, è possibile somministrare 6 mg/kg il giorno 1.
- Profilassi delle infezioni profonde da Candida nei pazienti con neutropenia dovuta a trapianto di midollo osseo
La dose raccomandata è di 3-12 mg/kg una volta al giorno. La dose dipende dall’entità e dalla durata della neutropenia.
- Prevenzione delle recidive della meningite criptococcica
La dose raccomandata è di 3-12 mg/kg al giorno, a seconda della gravità dell’infezione.
- Infezioni sistemiche da Candida
La dose raccomandata è di 6-12 mg/kg al giorno, a seconda della gravità dell’infezione.
Bambini di età inferiore a 4 settimane:
Il fluconazolo viene escreto più lentamente nei neonati che nei bambini più grandi. Si consiglia di usare la stessa dose in mg/kg, ma di prolungare l’intervallo tra le somministrazioni. Nei neonati prematuri e nei neonati fino alle 2 settimane di vita, si consiglia di somministrare la dose ogni 3 giorni (intervallo di 72 ore), e nei bambini di 2-4 settimane a giorni alterni (intervallo di 48 ore).
Anziani:
Somministrare la dose abituale per gli adulti se non vi sono segni di compromissione della funzionalità renale.
Compromissione della funzionalità renale negli adulti e nei bambini:
In caso di dosi ripetute, il giorno 1 viene somministrata la dose abituale, quindi l’intervallo tra le somministrazioni o la dose giornaliera vengono modificati in base alla clearance della creatinina, secondo lo schema seguente:
| Clearance della creatinina (ml/min) | Dose giornaliera |
| > 50 | Regime terapeutico normale (100 %) |
| 11–50 | Metà della dose giornaliera normale (50 %) |
| Pazienti sottoposti a dialisi | Una dose dopo ciascuna seduta dialitica. |
Pazienti con insufficienza epatica
Somministrare il fluconazolo solo con particolare cautela e sotto attento monitoraggio ai pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).
Somministrazione
Solo per uso endovenoso per infusione.
Il fluconazolo viene disciolto in soluzione salina isotonica, con un contenuto di elettroliti di Na+ 150 mmol e Cl- 150 mmol ogni 1000 ml, e può essere somministrato direttamente come infusione. Negli adulti, la velocità di infusione non deve superare i 20 mg (10 ml)/minuto. Nei bambini si raccomanda di non superare la velocità di infusione di 10 mg (5 ml)/min. Nei bambini prematuri il tempo di infusione non deve essere inferiore a 15 minuti. Nei pazienti che necessitano di un apporto limitato di sodio o di liquidi, la velocità di somministrazione deve essere tenuta in considerazione, dal momento che il fluconazolo è una soluzione salina. In questi casi è opportuno somministrare l’infusione in un arco di tempo prolungato.
Non somministrare il fluconazolo ai pazienti con ipersensibilità nota al fluconazolo, ad altri derivati azolici o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Non somministrare il fluconazolo contemporaneamente a medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati dal CYP3A4, come cisapride, astemizolo, terfenadina, pimozide e chinidina. (vedere anche paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).
In casi rari è stata riferita tossicità epatica, anche letale, più frequentemente in pazienti con gravi patologie sottostanti. Tuttavia, non è stata riscontrata alcuna correlazione inequivocabile con la dose giornaliera, la durata del trattamento, il sesso o l'età. I pazienti nei quali, durante il trattamento, si riscontrano anomalie nei test di funzionalità epatica o ulteriori aumenti significativi di valori già anomali, dovrebbero essere sottoposti ad attento monitoraggio.
Si consiglia di interrompere il trattamento in caso di comparsa di segni clinici di compromissione epatica, eventualmente in relazione con il fluconazolo. La tossicità epatica si è dimostrata reversibile nella maggior parte dei casi dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda di valutare i benefici del trattamento in relazione con il rischio di danni epatici gravi in caso di proseguimento della terapia nei pazienti i cui valori degli enzimi epatici aumentano durante il trattamento con fluconazolo.
Alcuni derivati azolici, compreso il fluconazolo, sono stati associati a prolungamento dell’intervallo QT. Durante il trattamento con il fluconazolo sono state riferiti rari casi di torsione di punta. Benché una relazione tra il fluconazolo e il prolungamento dell’intervallo QT non sia stata formalmente confermata, si raccomanda di somministrare il fluconazolo con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente pro-aritmiche, come:
- prolungamento del QT congenito o acquisito (documentato)
- cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca
- bradicardia sinusale
- aritmie sintomatiche
- alterazioni elettrolitiche
- somministrazione concomitante di preparati che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).
Si raccomanda di correggere eventuali alterazioni elettrolitiche quali ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia prima di iniziare il trattamento con il fluconazolo.
In casi rari, durante il trattamento con fluconazolo i pazienti hanno sviluppato reazioni cutanee esfoliative, compresa la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS hanno una tendenza maggiore a sviluppare reazioni cutanee gravi in risposta a diversi medicinali. Nel caso di pazienti trattati con fluconazolo per via di infezioni micotiche minori che sviluppino un’eruzione cutanea considerata correlata al fluconazolo, si consiglia di interrompere il trattamento.
Nel caso di pazienti trattati per via di infezioni micotiche invasive o sistemiche che sviluppino un’eruzione cutanea, si raccomanda di sottoporli a stretto monitoraggio e di interrompere il trattamento in caso di comparsa di reazioni cutanee bollose o di eritema multiforme.
Il fluconazolo è un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e un inibitore moderato del CYP3A4. I pazienti che ricevono un trattamento concomitante con fluconazolo e medicinali con uno stretto intervallo terapeutico (ad es. warfarin e fenitoina) e che vengono metabolizzati attraverso CYP2C9 e/o CYP3A4 devono essere sottoposti a stretto monitoraggio (vedere paragrafi 4.3 “Controindicazioni” e 4.5 “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”).
Il fluconazolo può prolungare il tempo di protrombina in seguito alla somministrazione di warfarin. Si raccomanda uno stretto monitoraggio del tempo di protrombina.
Sono stati segnalati rari casi di reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”).
Per la posologia in presenza di funzionalità renale compromessa, vedere il paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”.
Le donne in età fertile, trattate con fluconazolo a lungo termine, devono fare uso di metodi contraccettivi adeguati (vedere paragrafo 4.6 “Gravidanza e allattamento”).
I dati relativi all’efficacia e alla sicurezza del fluconazolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni sono ancora limitati. Pertanto, si raccomanda di valutare con attenzione i benefici di un trattamento con fluconazolo e i relativi rischi.
Questo medicinale contiene 354 mg di sodio ogni 100 ml di soluzione. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con contenuto di sodio controllato.
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Le seguenti associazioni sono controindicate:
- astemizolo (substrato CYP3A4): i sovradosaggi di astemizolo hanno indotto prolungamento dell'intervallo QT, una grave aritmia ventricolare, torsione di punta e arresto cardiaco. La somministrazione contemporanea di astemizolo e fluconazolo è controindicata per via dei possibili effetti cardiaci gravi, potenzialmente letali.
- cisapride (substrato CYP3A4): in pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e cisapride sono stati riferiti effetti cardiovascolari, compresa la torsione di punta. In uno studio controllato, nel quale sono stati somministrati 200 mg di fluconazolo una volta al giorno contemporaneamente a cisapride 20 mg quattro volte al giorno, sono stati osservati un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QTc. Il trattamento concomitante con cisapride e fluconazolo è controindicato (vedere 4.3 “Controindicazioni”).
- terfenadina (400 mg di fluconazolo e oltre; substrato CYP3A4): gravi aritmie cardiache, secondarie al prolungamento dell’intervallo QTc, sono state osservate in pazienti trattati con antimicotici, come i composti triazolici e la terfenadina. Il trattamento concomitante con 200 mg di fluconazolo al giorno non ha indotto un prolungamento dell’intervallo QTc. Con dosi giornaliere di fluconazolo di 400 mg e 800 mg, la concentrazione plasmatica della terfenadina è aumentata in misura significativa. Il trattamento concomitante con fluconazolo 400 mg al giorno o in dosi superiori è controindicato. In caso di trattamento concomitante con dosi inferiori a 400 mg al giorno, si raccomanda uno stretto monitoraggio.
Effetti del fluconazolo su altri farmaci
- Amfotericina B: in studi in vitro e in vivo condotti negli animali è stato osservato antagonismo tra l'amfotericina B e i derivati azolici. Il meccanismo d’azione degli imidazoli è l’inibizione della sintesi dell’ergosterolo nelle membrane cellulari fungine. L’amfotericina B agisce legandosi con gli steroli nella membrana cellulare e alterando la permeabilità della membrana. Attualmente non sono noti effetti clinici di tale antagonismo. Un effetto simile può verificarsi con il complesso amfotericina B colesteril solfato.
- Il fluconazolo è un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e un inibitore moderato del CYP3A4. In aggiunta alle interazioni riportate di seguito, esiste il rischio che alte concentrazioni sieriche di altri medicinali metabolizzati attraverso CYP2C9 e CYP3A4 non vengano secrete in caso di somministrazione concomitante di fluconazolo. Pertanto, si raccomanda di usare sempre cautela in caso di terapia di associazione con medicinali del tipo citato e di sottoporre il paziente a stretto monitoraggio. Gli effetti possono perdurare per diversi giorni, per via della lunga emivita del fluconazolo.
- Alfentanil (substrato CYP3A4): in caso di trattamento concomitante con fluconazolo (400 mg) e alfentanil per via endovenosa (20 mcg/kg) in volontari sani, l’AUC10 è aumentata di due volte e la clearance è diminuita del 55 % per l’alfentanil, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4. Con questa associazione può rendersi necessario un aggiustamento della dose.
- Amitriptilina (substrato CYP2D6): diversi case report hanno descritto la comparsa di alte concentrazioni di amitriptilina e segni di tossicità da triciclici in caso di uso di amitriptilina in associazione con fluconazolo. È stato osservato che l’infusione concomitante di fluconazolo e nortriptilina, il metabolita attivo dell’amitriptilina, aumenta i livelli di nortriptilina. Per via del rischio di tossicità dell’amitriptilina, si consideri il monitoraggio dei livelli di amitriptilina insieme all’aggiustamento della dose, ove indicato.
- Anticoagulanti (substrato CYP2C9): in caso di trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin, il tempo di protrombina è aumentato fino a due volte. Ciò è probabilmente dovuto all’inibizione del metabolismo del warfarin attraverso il CYP2C9. Si raccomanda uno stretto monitoraggio del tempo di protrombina nei pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e anticoagulanti cumarinici.
- Benzodiazepine (substrato CYP3A4): il fluconazolo può inibire il metabolismo delle benzodiazepine metabolizzate attraverso il CYP3A4, ad es. midazolam e triazolam. In caso di trattamento orale concomitante con dose singola di fluconazolo (400 mg) e midazolam (7,5 mg), l’AUC è aumentata di 3,7 volte e l’emivita del midazolam è aumentata di 2,2 volte. Tale combinazione dovrebbe essere evitata. Se il trattamento concomitante è considerato necessario, si consiglia di prendere in considerazione una riduzione della dose di midazolam e di sottoporre il paziente a stretto monitoraggio. In caso di trattamento concomitante con fluconazolo (100 mg al giorno per 4 giorni) e triazolam (0,25 mg), l’AUC e l’emivita del triazolam sono aumentate, rispettivamente, di 2,5 e 1,8 volte. Sono stati osservati effetti prolungati e potenziati del triazolam. Con questa combinazione può rendersi necessaria una riduzione della dose di triazolam.
- Antagonisti dei canali del calcio (substrato CYP3A4): alcuni antagonisti dei canali del calcio del tipo della diidropiridina, compresi nifedipina, isradipina, nicardipina, amlodipina e felodipina, sono metabolizzati attraverso il CYP3A4. In letteratura sono stati documentati edema periferico significativo e/o aumento delle concentrazioni sieriche dei calcio-antagonisti durante l’uso concomitante di itraconazolo e felodipina, isradipina o nifedipina. Un’interazione può verificarsi anche con il fluconazolo.
- Celecoxib (substrato CYP2C9): in caso di trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC del celecoxib sono aumentate, rispettivamente, del 68% e 134%.
Si raccomanda il dimezzamento della dose di celecoxib in caso di terapia di associazione con il fluconazolo.
- Ciclosporina (substrato CYP3A4): sono state osservate interazioni clinicamente significative tra ciclosporina e fluconazolo a dosi di fluconazolo pari o superiori a 200 mg. In caso di trattamento concomitante con 200 mg di fluconazolo al giorno e ciclosporina (2,7 mg/kg/die), l’AUC della ciclosporina è aumentata approssimativamente di 1,8 volte e la clearance si è ridotta di circa il 55%. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di ciclosporina in caso di trattamento concomitante con fluconazolo.
- Didanosina: la co-somministrazione di didanosina e fluconazolo appare sicura e ha scarso effetto sulla farmacocinetica o sull’efficacia della didanosina. Tuttavia, è importante monitorare la risposta al fluconazolo. Può risultare vantaggioso anticipare la dose di fluconazolo, in modo da somministrarlo prima della didanosina.
- Alofantrina (substrato CYP3A4): i medicinali che inibiscono il CYP3A4 inducono un'inibizione del metabolismo dell'alofantrina.
- Inibitori della HMG-CoA-riduttasi (substrato CYP2C9 o CYP3A4): il rischio di miopatia aumenta in caso di somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori della HMG-CoA-riduttasi metabolizzati attraverso il CYP3A4, ad es. atorvastatina e simvastatina, o attraverso CYP2C9, come la fluvastatina. Si raccomanda cautela se il trattamento concomitante con fluconazolo e inibitori della HMG-CoA-riduttasi è considerato necessario.
Con questa combinazione può rendersi necessaria una riduzione della dose degli inibitori della HMG-CoA-riduttasi. Si raccomanda di tenere il paziente sotto osservazione riguardo a eventuali segni di miopatia o rabdomiolisi. In caso di sospetta miopatia o rabdomiolisi, il trattamento con gli inibitori della HMG-CoA-riduttasi deve essere interrotto.
- Losartan (substrato CYP2C9): il fluconazolo inibisce la conversione del losartan nel suo metabolita attivo (E-3174), il maggior responsabile dell’antagonismo del recettore dell’angiotensina II osservato durante la terapia con losartan. Il trattamento concomitante con fluconazolo può indurre un aumento delle concentrazioni di losartan e una riduzione delle concentrazioni del suo metabolita attivo. Per un controllo continuo dell’ipertensione si raccomanda di sottoporre a monitoraggio i pazienti trattati con questa associazione.
- Contraccettivi orali (substrato CYP3A4): in uno studio cinetico condotto con l’associazione di contraccettivi orali e 50 mg di fluconazolo al giorno, i livelli ormonali non sono risultati alterati. Con 200 mg di fluconazolo al giorno, l’AUC dell’etinilestradiolo è aumentata del 40 % e l’AUC del levonorgestrel è aumentata del 24 %. A questi dosaggi, il fluconazolo verosimilmente non ha alcun effetto sui contraccettivi orali assunti in associazione.
- Fenitoina (substrato CYP2C9): il trattamento concomitante ripetuto con 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa ha indotto un aumento del 75 % dell’AUC24 della fenitoina e del 128 % della Cmin. In caso di terapia di associazione si consiglia di sottoporre a monitoraggio le concentrazioni plasmatiche di fenitoina e di aggiustare la dose.
- Prednisone (substrato CYP3A4): un trapiantato di fegato trattato con prednisone ha manifestato una crisi addisoniana in seguito all’interruzione di un ciclo terapeutico di tre mesi con fluconazolo. L’interruzione della somministrazione di fluconazolo ha verosimilmente indotto un aumento dell’attività del CYP3A4, con conseguente aumento della degradazione del prednisone. I pazienti che ricevono una terapia a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere sottoposti a stretto monitoraggio riguardo ai segni di insufficienza corticosurrenalica al momento dell’interruzione della somministrazione di fluconazolo.
- Rifabutina (substrato CYP3A4): in caso di trattamento concomitante di fluconazolo e rifabutina, le concentrazioni sieriche di rifabutina sono aumentate. È stata osservata uveite. I pazienti soggetti a trattamento concomitante devono essere sottoposti a stretto monitoraggio.
- Sirolimus e tacrolimus (substrato 3A4): in caso di trattamento orale concomitante con fluconazolo e tacrolimus (0,15 mg/kg due volte al giorno), la concentrazione plasmatica di tacrolimus è aumentata, rispettivamente, di 1,4 e 3,1 volte con dosi giornaliere di fluconazolo di 100 mg e 200 mg. È stata osservata nefrotossicità. Benché non siano stati condotti studi di interazione con fluconazolo e sirolimus, si prevede un’interazione simile. In caso di trattamento concomitante con fluconazolo e tacrolimus o sirolimus, si consiglia di sottoporre i pazienti a stretto monitoraggio e di prendere in considerazione un aggiustamento della dose.
- Sulfaniluree (substrato CYP2C9): il fluconazolo ha indotto un prolungamento dell’emivita sierica delle sulfaniluree somministrate contemporaneamente (glibenclamide, glipizide, clorpropamide e tolbutamide) in volontari sani. Il fluconazolo può essere somministrato ai diabetici insieme alle sulfaniluree, ma occorre tenere presente il rischio di ipoglicemia.
- Teofillina: 200 mg di fluconazolo riducono la clearance della teofillina del 18 %. Nei pazienti trattati con alte dosi di teofillina e trattamento concomitante con fluconazolo, occorre tenere presente la tossicità della teofillina e, se necessario, aggiustare la dose.
- Trimetrexato: il fluconazolo può inibire il metabolismo del trimetrexato, causando un aumento della concentrazione plasmatica dello stesso. Se tale combinazione non può essere evitata, i livelli sierici e la tossicità del trimetrexato (mielosoppressione, disfunzione renale ed epatica, ulcera gastrointestinale) devono essere attentamente monitorati.
- Zidovudina: nel corso di studi di interazione è stato osservato un aumento significativo pari al 20% e al 70% dell’AUC della zidovudina per la contemporanea assunzione di 200 mg e 400 mg di fluconazolo al giorno, rispettivamente, probabilmente in seguito a inibizione della glucuronidazione. I pazienti che ricevono tale associazione devono essere attentamente monitorati riguardo alle reazioni avverse correlate alla zidovudina.
Effetti di altri medicinali sul fluconazolo
- Idroclorotiazide: la concentrazione plasmatica di fluconazolo è aumentata del 40 % in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide in volontari sani. Tale aumento non rende necessario un aggiustamento della dose di capsule di fluconazolo nei pazienti trattati con diuretici, ma il medico deve tenere presente questo fatto.
- Rifampicina (induttore CYP450): il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg) e rifampicina (600 mg al giorno) ha ridotto l’AUC del fluconazolo del 23% in volontari sani.
In caso di terapia di associazione si consiglia di prendere in considerazione un aumento della dose di fluconazolo.
Gravidanza
I dati ottenuti da diverse centinaia di donne in gravidanza trattate con dosi standard di fluconazolo (meno di 200 mg/die), somministrate come dose singola o come dosi ripetute durante il primo trimestre, non indicano effetti indesiderati sul feto.
Sono state riferite anormalità multiple congenite (che includono brachicefalia, displasia auricolare, fontanella anteriore gigante, incurvamento femorale e sinostosi radio-omerale) in bambini le cui madri sono state trattate per coccidiomicosi con alte dosi di fluconazolo (400-800 mg/die) per tre mesi o più. La relazione tra questi effetti e l’uso di fluconazolo non è chiara.
Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”), ma il potenziale rischio per la specie umana non è noto.
Dosi standard di fluconazolo per un trattamento a breve termine non devono essere somministrate durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Il fluconazolo ad alte dosi o a regime prolungato non deve essere somministrato in gravidanza eccetto in casi di pericolo di vita.
Allattamento
Il fluconazolo passa nel latte materno a concentrazioni più basse di quelle plasmatiche.
L’allattamento può essere proseguito dopo una singola dose di fluconazolo di 200 mg o meno. L’allattamento non è consigliato in caso di uso ripetuto o con dosi elevate di fluconazolo.
Il fluconazolo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Tuttavia, durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari si raccomanda di tenere presente l’occasionale comparsa di capogiro o convulsioni.
In studi clinici, fino al 10% dei soggetti ha manifestato reazioni avverse. Approssimativamente l’1% dei soggetti ha interrotto il trattamento per via delle reazioni avverse.
I seguenti effetti indesiderati correlati al trattamento sono stati riferiti in 4048 pazienti trattati con fluconazolo per 7 o più giorni in studi clinici:
| Organo / sistema | Molto comune >1/10 | Comune >1/100, <1/10 | Non comune >1/1,000, <1/100 | Raro >1/10,000, <1/1,000 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | anemia | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | | anafilassi |
| Disturbi psichiatrici | | | insonnia, sonnolenza | |
| Disturbi del sistema nervoso centrale e periferico | | cefalea | convulsioni, capogiro, parestesia, tremore, vertigine | |
| Disturbi del sistema nervoso autonomo | | | secchezza delle fauci, aumento della sudorazione | |
| Patologie degli organi di senso | | | alterazioni del gusto | |
| Patologie gastrointestinali | | nausea e vomito, dolore addominale, diarrea | anoressia, stipsi, dispepsia, flatulenze | |
| Patologie epatobiliari | | aumento clinicamente significativo di AST, ALT e fosfatasi alcalina | colestasi, danno epatocellulare, ittero, aumento clinicamente significativo della bilirubina totale | necrosi epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | eruzione cutanea | prurito | disturbo cutaneo esfoliativo (sindrome di Stevens-Johnson |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | | mialgia | |
| Disturbi generali | | | affaticamento, malessere, astenia, febbre | |
Gli eventi avversi clinici sono stati riferiti con maggiore frequenza in pazienti con infezione da HIV (21%) che in pazienti non infetti da HIV (13%). Tuttavia, l’andamento degli eventi avversi nei pazienti infetti e non infetti da HIV è stato simile.
I seguenti eventi avversi aggiuntivi, eventualmente correlati occasionalmente all’uso del fluconazolo, sono stati osservati dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Leucopenia, inclusi neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Angioedema, edema facciale, prurito, orticaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipopotassiemia
Patologie del sistema nervoso
Convulsioni
Patologie cardiache
Prolungamento del QT, torsione di punta (vedere paragrafo 4.4)
Patologie epatobiliari
Insufficienza epatica, epatite.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Alopecia, necrolisi epidermica tossica
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Tossicità: le esperienze relative ad un sovradosaggio di fluconazolo sono limitate. 1000 mg somministrati ad un adulto non hanno causato sintomi.
8200 mg somministrati ad un adulto hanno causato allucinazioni e reazioni paranoidi. Il paziente è stato ricoverato e le sue condizioni sono tornate normali entro 48 ore.
Sintomi: reazioni avverse potenziate (cefalea, sintomi gastrointestinali), eventualmente allucinazioni.
Trattamento: se appropriato, lavaggio gastrico. Trattamento sintomatico. Il fluconazolo viene escreto soprattutto nelle urine. Una diuresi forzata aumenta verosimilmente la velocità di eliminazione. Una seduta dialitica di 3 ore ha ridotto i livelli plasmatici di circa il 50%.
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici
Codice ATC: J02AC01
Il fluconazolo è un derivato triazolico con effetto micostatico, che inibisce specificamente la sintesi degli ergosteroli fungini, provocando difetti nella membrana cellulare. Il fluconazolo è altamente specifico per gli enzimi fungini dipendenti dal citocromo P450. Con una dose di 50 mg al giorno per 28 giorni, il fluconazolo non altera i livelli sierici di testosterone nell’uomo, né la concentrazione degli steroidi nella donna in età fertile.
200-400 mg di fluconazolo al giorno non hanno effetti clinicamente significativi sui livelli degli steroidi endogeni o sulla risposta all’ACTH in volontari sani di sesso maschile. Gli studi di interazione con antipirina indicano che dosi singole o ripetute di 50 mg di fluconazolo non ne alterano il metabolismo.
Lo spettro di applicazione include una serie di patogeni, tra i quali Candida albicans e altre specie di Candida, Criptococco e dermatofiti. Candida krusei è resistente al fluconazolo. Candida glabrata ha una sensibilità naturalmente ridotta al fluconazolo, e approssimativamente il 40 % degli isolati è resistente al fluconazolo. Le infezioni dovute alle specie di Aspergillus non devono essere trattate con fluconazolo.
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Assorbimento
Le proprietà farmacocinetiche dopo somministrazione orale ed endovenosa sono simili.
La biodisponibilità del fluconazolo dopo somministrazione orale è di circa 90%.
Il grado di assorbimento non viene alterato in misura rilevante dalla contemporanea assunzione di cibo. La massima concentrazione sierica è raggiunta generalmente dopo 0,5 - 1,5 ore.
Distribuzione
La concentrazione sierica è proporzionale alla dose. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 12%. Il volume di distribuzione si avvicina alla quantità corporea totale di acqua, 0,7 l/kg. La clearance è di 0,253 ml/min/kg. L’emivita è di circa 30 ore, e i livelli dello stato stazionario vengono raggiunti dopo 4-5 giorni di somministrazioni ripetute.
Se la dose è raddoppiata durante il primo giorno di trattamento, un livello pari a circa il 90 % dello stato stazionario viene raggiunto il giorno 2.
Il fluconazolo presenta una buona penetrazione nei fluidi corporei. La concentrazione nella saliva e nell’escreato è uguale a quella plasmatica. La concentrazione nel liquido cerebrospinale è pari all’80% dei livelli plasmatici in pazienti con meningite micotica.
Alte concentrazioni cutanee di fluconazolo, ben superiori alle concentrazioni sieriche, sono state osservate nello strato corneo, nell’epidermide-derma e nel sudore eccrino. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 150 mg una volta la settimana, dopo due dosi di fluconazolo la concentrazione è stata di 23,4 mcg/g e, una settimana più tardi, di 7,1 mcg/g.
Metabolismo
Il fluconazolo viene scarsamente metabolizzato. Solo l’11% di una dose radioattiva viene escreto nelle urine in forma modificata.
Eliminazione
Il fluconazolo viene eliminato principalmente per via renale. L’80% della dose compare, immodificato, nelle urine. Oltre all’escrezione renale, circa il 10% della dose viene escreto in forma di metaboliti.
La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina.
Farmacocinetica nei bambini
L’emivita di eliminazione plasmatica del fluconazolo è di circa 20 ore nei bambini dopo il periodo neonatale, e il volume di distribuzione è di circa 1 l/kg.
Nei prematuri, l’emivita di eliminazione plasmatica del fluconazolo è prolungata (approssimativamente 70 ore) e il volume di distribuzione è maggiore (1,2-2,3 l/kg) che nei bambini nati a termine.
Nelle prime settimane dopo la nascita la clearance plasmatica del fluconazolo aumenta e l’emivita di eliminazione plasmatica diminuisce.
I dati preclinici derivati dagli studi convenzionali sulla tossicità generale e a dosi ripetute, sulla genotossicità o la carcinogenesi, non indicano alcun rischio particolare per la specie umana che non sia ancora stato considerato in altri paragrafi del RCP.
Negli studi di tossicità riproduttiva condotti sui ratti sono stati riferiti un aumento dell’incidenza di idronefrosi e di ampliamento della pelvi renale, insieme ad un aumento della letalità embrionale. È stato osservato un aumento dei casi di variazioni anatomiche e ossificazione ritardata, insieme a casi di parto prolungato e distocia. In studi di tossicità riproduttiva nei conigli sono stati riscontrati aborti.
Sodio cloruro
Acqua per preparazioni iniettabili
Acido cloridrico per correggere il pH.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Non aperto
Flaconi di vetro: 3 anni
Sacche in plastica: 2 anni
Dopo la prima apertura.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Se il medicinale non viene usato immediatamente, l’utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell’uso; il medicinale può essere conservato per un periodo massimo di 24 ore a 2 - 8 °C, a meno che la ricostituzione/diluizione non avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.
Dopo diluizione
Non è necessario diluire il prodotto prima della somministrazione.
La stabilità chimica e fisica del prodotto diluito é stata dimostrata per 24 ore a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Se il medicinale non viene usato immediatamente, l’utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell’uso; il medicinale può essere conservato per un periodo massimo di 24 ore a 2 - 8 °C, a meno che la ricostituzione non avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.
Non congelare.
Per la conservazione del medicinale aperto o diluito, vedere il paragrafo 6.3.
Flacone di vetro:
Flacone in vetro chiaro tipo I, chiuso con un tappo in gomma clorobutile e sigillato con un tappo in alluminio a sollevamento.
Confezioni
Flaconi da 50 ml (100 mg di fluconazolo) in confezioni da 1, 5, 7, 10, 20 o 50 flaconi.
Flaconi da 100 ml (200 mg di fluconazolo) in confezioni da 1, 5, 7, 10, 20 o 50 flaconi.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Sacche in plastica:
Sacca per infusione in polipropilene munita di punto di perforazione.
Confezione
Sacca da 200 ml (400 mg di fluconazolo) in confezioni da 1 sacca.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Controllare visivamente la soluzione prima dell’uso e usare solo le soluzioni limpide e prive di particelle.
L’infusione non contiene conservanti. Solo monouso. Gli eventuali residui della soluzione e i flaconi e/o le sacche devono essere smaltiti in modo adeguato, in conformità ai requisiti di legge locali.
L’infusione è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:
- soluzione di destrosio 20%
- soluzione Ringer
- soluzione Ringer lattato
- soluzione di potassio cloruro 1% in destrosio 5%
- soluzione di sodio bicarbonato 4,2%
- soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)
Prima della somministrazione, esaminare visivamente la soluzione diluita, al fine di rilevare l’eventuale presenza di materiale corpuscolato o di alterazioni del colore. Usare solo le soluzioni limpide e incolori.
Flaconi in vetro
Il fluconazolo 2 mg/ml può essere infuso con una cannula idonea, direttamente o diluito con uno qualsiasi dei fluidi sopra elencati.
Sacche in plastica
Estrarre la sacca dalla protezione esterna immediatamente prima dell'uso. La protezione esterna protegge dall’umidità. La sacca interna preserva la sterilità del prodotto.
Per aprire, strappare la protezione in corrispondenza della fessura ed estrarre il contenitore con la soluzione. La plastica può presentarsi leggermente opaca a causa dell'umidità assorbita durante il processo di sterilizzazione. Ciò è normale e non compromette la qualità o la sicurezza della soluzione. L’opacità si riduce gradualmente. Dopo la rimozione della protezione, comprimere la sacca interna con decisione per assicurarsi che non vi siano piccole perdite. In caso di perdite, la sterilità può essere compromessa e la soluzione deve essere eliminata.
ATTENZIONE: non usare contenitori in plastica nelle connessioni in serie. In caso contrario, possono verificarsi embolie gassose a causa dell’aria residua aspirata dal contenitore primario prima che la somministrazione di fluido dal contenitore secondario sia stata completata.
Hikma Farmacêutica SA
Estrada do Rio da Mó n. 8, 8A & 8B
Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portogallo
Fluconazolo Hikma 2mg/ml soluzione per infusione 1 flacone in vetro da 50ml AIC n. 038048017/M
Fluconazolo Hikma 2mg/ml soluzione per infusione 5 flaconi in vetro da 50ml AIC n. 038048029/M
Fluconazolo Hikma 2mg/ml soluzione per infusione 7 flaconi in vetro da 50ml AIC n. 038048031/M
Fluconazolo Hikma 2mg/ml soluzione per infusione 10 flaconi in vetro da 50ml AIC n. 038048043/M
Fluconazolo Hikma 2mg/ml soluzione per infusione 20 flaconi in vetro da 50ml AIC. n. 038048056/M
Fluconazolo Hikma 2mg/ml soluzione per infusione 50 flaconi in vetro da 50ml AIC n. 038048068/M
Fluconazolo Hikma 2mg/ml soluzione per infusione 1 flacone in vetro da 100ml AIC n. 038048070/M
Fluconazolo Hikma 2mg/ml soluzione per infusione 5 flaconi in vetro da 100ml AIC n. 038048082/M
Fluconazolo Hikma 2mg/ml soluzione per infusione 7 flaconi in vetro da 100ml AIC n. 038048094/M
Fluconazolo Hikma 2mg/ml soluzione per infusione 10 flaconi in vetro da 100ml AIC n. 038048106/M
Fluconazolo Hikma 2mg/ml soluzione per infusione 20 flaconi in vetro da 100ml AIC n. 038048118/M
Fluconazolo Hikma 2mg/ml soluzione per infusione 50 flaconi in vetro da 100ml AIC n. 038048120/M
Fluconazolo Hikma 2mg/ml soluzione per infusione 1 sacca PP da 200ml AIC n. 038048132/M
Aprile 2008