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FLUCONAZOLO RANBAXY
Una capsula da 100 mg contiene Principio attivo: Fluconazolo 100 mg.
Una capsula da 150 mg contiene Principio attivo: Fluconazolo 150 mg.
Una capsula da 200 mg contiene Principio attivo: Fluconazolo 200 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1
Capsule rigide.
CRIPTOCOCCOSI: il fluconazolo è indicato nella terapia delle infezioni micotiche profonde dovute a Cryptococcus neoformans, incluse quelle che si verificano in pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita o le micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica. Il farmaco può quindi essere utilizzato nel trattamento della meningite criptococcica e nella terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive, nonché nel trattamento della criptococcosi cutanea e polmonare.
CANDIDIASI SISTEMICHE: incluse candidemia e candidiasi disseminata ed altre forme invasive di infezioni da Candida tra cui: esofagite, endocardite, peritonite, infezioni polmonari, gastrointestinali, oculari e genito-urinarie. Pazienti affetti da patologie maligne ricoverati presso unità di terapia intensiva sottoposti a terapie immunosoppressive o chemioterapia antineoplastica o in condizioni che possano predisporre ad infezioni da Candida.
CANDIDIASI DELLE MUCOSE: candidiasi orofaringea (mughetto) ed esofagea, infezioni broncopolmonari non-invasive, candiduria, candidiasi mucocutanea e candidiasi orale atrofica cronica. Il farmaco è inoltre indicato nella prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea in pazienti AIDS.
CANDIDIASI GENITALE: candidiasi vaginali acute e ricorrenti; profilassi per ridurre l’incidenza delle ricadute della candidiasi vaginale (3 o più episodi in un anno). Balanite da Candida.
PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI: è indicato inoltre nella prevenzione delle infezioni micotiche nei pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita, o nella prevenzione delle micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica.
DERMATOMICOSI: tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea capitis e pytiriasis versicolor e nel trattamento delle candidiasi cutanee.
Nel trattamento delle infezioni della pelle e delle membrane mucose, l’uso del prodotto deve essere limitato solo a quei casi di particolare estensione o gravità che non abbiano risposto alla terapia topica tradizionale.
MICOSI ENDEMICHE PROFONDE: coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi, sporotricosi ed istoplasmosi nei pazienti immunocompetenti.
Uso nei bambini
FLUCONAZOLO RANBAXY (fluconazolo) non deve essere usato per la tinea capitis.
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La dose giornaliera di fluconazolo dovrebbe essere basata sulla natura e severità dell’infezione micotica. La maggior parte dei casi di candidiasi vaginale risponde alla dose singola.
La terapia per le infezioni che richiedono dosi multiple dovrebbe proseguire fino a quando i parametri clinici ed i test di laboratorio non indicano che l’infezione micotica attiva è risolta. Un periodo inadeguato di trattamento può portare alla recidiva dell’infezione attiva.
I pazienti affetti da AIDS e meningite criptococcica o da candidiasi orofaringea ricorrente usualmente richiedono la terapia di mantenimento per prevenire le recidive.
Uso negli adulti
CRIPTOCOCCOSI
Per le patologie gravi che possono mettere in pericolo la vita del paziente, inclusa la meningite criptococcica la dose usuale è di 400 mg in unica somministrazione giornaliera in 1a giornata. Nei giorni seguenti si consigliano dosaggi di 200 mg/die.
A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose può essere aumentata a 400 mg/die. Generalmente la durata del trattamento della meningite criptococcica è di 6-8 settimane. Per la prevenzione delle recidive della meningite criptococcica nei pazienti affetti da AIDS, il fluconazolo può essere somministrato indefinitamente alla dose di 200 mg al dì, dopo che il paziente ha terminato il primo ciclo di terapia ed è diventato negativo all’esame colturale.
CANDIDIASI SISTEMICHE
Per la candidemia, la candidiasi disseminata ed altre infezioni invasive da candida la dose usuale è di 400 mg in 1a giornata; successivamente si consigliano dosaggi di 200 mg/die.
A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose può essere aumentata a 400 mg/die.
La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica.
CANDIDIASI DELLE MUCOSE
Per la candidiasi orofaringea, inclusi i pazienti immunocompromessi, la dose usuale è di 50-100 mg una volta al dì per 7-14 giorni. Se necessario, nei pazienti gravemente immunodepressi, il trattamento può essere proseguito per periodi più lunghi.
Per la candidiasi orale atrofica nei portatori di protesi dentale, la dose normale è di 50 mg una volta al dì per 14 giorni. In questi casi si deve prevedere una contemporanea terapia antisettica del cavo orale e della protesi. Per le altre infezioni da candida localizzate (ad eccezione della candidiasi genitale: per la quale si rimanda al punto successivo), quali esofagite, candiduria, infezioni broncopolmonari non-invasive, candidiasi mucocutanee, ecc., la dose usuale efficace è di 50-100 mg al giorno, per 14-30 giorni.
Per la prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea nei pazienti AIDS, dopo che il paziente è stato sottoposto a un intero ciclo di terapia primaria, il fluconazolo può essere somministrato ad un dosaggio di 150 mg una volta a settimana.
CANDIDIASI GENITALE
Per il trattamento della candidiasi vaginale, somministrare una singola dose orale da 150 mg per un solo giorno di terapia.
Per ridurre l’incidenza delle recidive della candidiasi vaginale si può assumere una dose da 150 mg di fluconazolo una volta al mese per 4-12 mesi. Alcune pazienti possono richiedere una somministrazione più frequente.
Per la balanite da Candida il dosaggio è di 150 mg in unica somministrazione orale.
PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI
Per la prevenzione della candidiasi la dose raccomandata di fluconazolo è di 50-400 mg in monosomministrazione giornaliera, in relazione al rischio del paziente di sviluppare l’infezione micotica. Per i pazienti ad alto rischio, ovvero i pazienti che possono sviluppare una neutropenia profonda o prolungata, il dosaggio giornaliero raccomandato è di 400 mg in dose singola. La somministrazione di fluconazolo dovrà iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza della neutropenia e proseguire per 7 giorni quando la conta dei neutrofili avrà raggiunto un valore superiore a 1000 cellule/mm.
DERMATOMICOSI
Per le dermatomicosi, incluse tinea pedis, corporis, cruris, pytiriasis versicolor e le infezioni cutanee da Candida, la dose usuale è di 50-100 mg al dì in unica somministrazione per 2-4 settimane di terapia. La tinea pedis può richiedere un trattamento fino a 6 settimane.
MICOSI ENDEMICHE PROFONDE
Per le infezioni micotiche endemiche profonde il farmaco deve essere somministrato in base allo schema seguente:
| Tipo di infezione | Dosaggio | Durata del trattamento |
| Coccidioidomicosi | 200 – 400 mg | 11 – 24 mesi |
| Paracoccidioidomicosi | 200 – 400 mg | 2 – 17 mesi |
| Sporotricosi | 200 – 400 mg | 1 – 16 mesi |
| Istoplasmosi | 200 – 400 mg | 3 – 17 mesi |
Uso nei bambini
Come per le infezioni negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. Il fluconazolo si somministra in dose singola giornaliera.
Bambini di età superiore alle quattro settimane di vita
La dose raccomandata per la candidiasi delle mucose è di 3 mg/kg/die. Una dose di carico pari a 6 mg/kg/die può essere usata il primo giorno per raggiungere più rapidamente lo steady-state.
Per il trattamento della candidiasi sistemica e delle infezioni criptococciche, la dose raccomandata è di 6-12 mg/kg/die, in funzione della gravità della patologia.
Per la profilassi di infezioni fungine nei pazienti immunocompromessi considerati a rischio a causa della neutropenia provocata da chemioterapia citotossica o radioterapia, il dosaggio raccomandato è di 3-12 mg/kg/die in funzione dell’estensione e della durata della neutropenia indotta (vedere dosaggio negli adulti).
Nei bambini non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg.
Bambini entro le prime quattro settimane di vita
I neonati eliminano il fluconazolo più lentamente. Nelle prime due settimane di vita bisogna usare lo stesso dosaggio in mg/kg dei bambini delle altre fasce di età, ma la somministrazione deve avvenire ogni 72 ore. Durante la 3a e la 4a settimana di vita si deve somministrare lo stesso dosaggio ogni 48 ore. Nei neonati a termine ci sono pochi dati di farmacocinetica a supporto di questa posologia (vedere il paragrafo 5.2).
Nei neonati entro le prime due settimane di vita non bisogna superare il dosaggio di 12 mg/kg ogni 72 ore, mentre in quelli tra la 3a e la 4a settimana di vita non si deve superare la dose di 12 mg/kg ogni 48 ore.
La farmacocinetica del fluconazolo nei bambini con insufficienza renale non è stata studiata.
Uso negli anziani
Se non c’è evidenza di compromissione renale, si usa il dosaggio normalmente raccomandato. Per i pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min), il dosaggio deve essere regolato in base allo schema indicato nella sezione 4.4
Modo di somministrazione
Il fluconazolo può essere somministrato sia per via orale che per via endovenosa.
La scelta della via di somministrazione dipenderà dalle condizioni cliniche del paziente.
Nel passare dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, o viceversa, non è necessario modificare il dosaggio giornaliero.
FLUCONAZOLO RANBAXY è commercializzato solo in capsule rigide per uso orale. Non è disponibile in formulazioni iniettabili per uso endovenoso.
Ipersensibiltà al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Il fluconazolo non deve essere usato in pazienti con sensibilità nota al medicinale, ad uno qualunque degli eccipienti o ad altri composti azolici.
La somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo a dosi multiple ≥ 400 mg/die, sulla base dei risultati di uno studio di interazione con dosi multiple. La co-somministrazione di altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT e che sono metabolizzati mediante l’enzima CYP3A4, come cisapride, astemizolo, pimozide e chinidina, è controindicata nei pazienti che ricevono il fluconazolo (vedere i paragrafi 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego” e 4.5 “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”).
Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con disfunzioni epatiche (vedere anche il paragrafo 4.2).
Il fluconazolo è stato associato a rari casi di grave tossicità epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicità associata al fluconazolo non è stato possibile stabilire una relazione con la dose utilizzata, la durata della terapia, il sesso o l’età del paziente; questi episodi si sono generalmente rivelati reversibili alla sospensione del trattamento.
I pazienti che nel corso della terapia con fluconazolo evidenziano alterazioni della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danni epatici più gravi.
Nel caso si manifestassero segni o sintomi clinici di disturbi epatici attribuibili al farmaco la terapia con fluconazolo dovrà essere sospesa.
In corso di terapia con fluconazolo si sono verificati solo rari episodi di reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti farmaci. Qualora in un paziente in terapia con fluconazolo per infezioni micotiche superficiali si manifestasse rash cutaneo attribuibile al farmaco, il trattamento con questo agente dovrà essere interrotto.
I pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche che sviluppano rash cutaneo dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con fluconazolo dovrà essere sospeso qualora si manifestassero lesioni bollose o un eritema multiforme.
La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina dovrà essere attentamente monitorata (vedere i paragrafi 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego” e 4.5 “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”).
In rari casi, come con altri azoli, è stata riportata anafilassi.
Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma. Durante la fase successiva alla commercializzazione, nei pazienti che assumevano fluconazolo si sono raramente presentati casi di prolungamento dell’intervallo QT e di torsioni di punta. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che possono aver contribuito alle anomalie del ritmo.
Fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano queste potenziali condizioni di proaritmia.
Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti con disfunzioni renali (vedere anche il paragrafo 4.2).
Il fluconazolo è un potente inibitore del CYP2C9 ed un inibitore moderato del CYP3A4. I pazienti in trattamento con fluconazolo e che sono in trattamento anche con farmaci con una stretta finestra terapeutica e metabolizzati mediante CYP2C9 e CYP3A4, devono essere monitorati (vedere il paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”).
Le capsule di Fluconazolo Ranbaxy contengono lattosio: i pazienti affetti da rari problemi di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.
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L’uso concomitante dei seguenti medicinali è controindicato:
Cisapride: in pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta. Uno studio controllato ha riportato che una somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno porta ad un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride ed un prolungamento dell’intervallo QTc. La somministrazione contemporanea di cisapride e fluconazolo è controindicata (vedere il paragrafo 4.3).
Terfenadina: in seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia (prolungamento dell’intervallo QTc) in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri azoli antimicotici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione tra la terfenadina ed il fluconazolo. Alla dose giornaliera di 200 mg il fluconazolo non ha determinato un prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio ha dimostrato che con dosi giornaliere pari a 400 mg e 800 mg, la somministrazione di fluconazolo aumenta in modo significativo i livelli plasmatici della terfenadina nel caso di somministrazione concomitante.
L’uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori e terfenadina è controindicato (vedere il paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere invece attentamente monitorata.
Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo ed astemizolo può diminuire la clearance dell’astemizolo. Le aumentate concentrazioni plasmatiche di astemizolo che ne derivano, possono portare ad un prolungamento dell’intevallo QT e raramente a torsioni di punta. La co-somministrazione di fluconazolo ed astemizolo è controindicata.
Pimozide: anche se non studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può causare inibizione del metabolismo della pimozide. Le aumentate concentrazioni plasmatiche di pimozide che ne derivano, possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e raramente a torsioni di punta. La co-somministrazione di fluconazolo e pimozide è controindicata.
L’uso concomitante dei seguenti medicinali non può essere raccomandato:
Eritromicina: l’uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT e torsioni di punta) e di conseguenza di morte cardiaca improvvisa. Questa associazione deve essere evitata.
L’uso concomitante dei seguenti medicinali richiede precauzioni ed aggiustamento della dose:
Effetto di altri medicinali sul fluconazolo
Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, in volontari sani che assumevano il fluconazolo, la co-somministrazione di dosi multiple di idroclorotiazide ha comportato un incremento del 40% delle concentrazioni plasmatiche del fluconazolo. Un effetto di questa entità, non richiede una modificazione del regime posologico del fluconazolo nei soggetti in terapia concomitante con farmaci diuretici; tuttavia il medico dovrà tenere conto di questa eventualità.
Rifampicina : la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell’AUC ed una riduzione del 20% dell’emivita del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, dovrà essere preso in considerazione un incremento del dosaggio di fluconazolo.
Effetto del fluconazolo su altri medicinali
Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) ed un moderato inibitore del CYP3A4. Oltre alle interazioni osservate/documentate di seguito, vi è il rischio di aumenti delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati dal CYP2C9 e dal CYP3A4 se co-somministrati con il fluconazolo. Pertanto, si deve usare cautela durante l’uso di queste associazioni ed i pazienti devono essere attentamente monitorati. L’effetto inibente del fluconazolo sull’enzima persiste per 4-5 gg. dopo la sospensione del trattamento con fluconazolo a causa della sua lunga emivita (vedere il paragrafo 4.3).
Alfentanil: uno studio ha osservato una riduzione della clearance e del volume di distribuzione ed anche un prolungamento del T1/2 di alfentanil durante il trattamento concomitante con fluconazolo. Un possibile meccanismo d’azione è l’inibizione del CYP3A4 da parte del fluconazolo. Può essere necessario un aggiustamento della dose di alfentanil.
Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo aumenta l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. La 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina possono essere misurate all’inizio della terapia in associazione e dopo una settimana. Se necessario i dosaggi di amitriptilina/nortriptilina devono essere aggiustati.
Amfotericina B: la co-somministrazione di fluconazolo ed amfotericina B in topi infetti normali ed immunocompromessi ha dato i seguenti risultati: in piccolo effetto additivo antimicotico in infezioni sistemiche con C. albicans; nessuna interazione in infezioni intracraniche da Cryptococcus neoformans ed antagonismo tra i due farmaci in infezioni sistemiche da A. fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi è sconosciuto.
Anticoagulanti: Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani di sesso maschile, il fluconazolo ha comportato un prolungamento del tempo di protrombina (12%) in seguito alla somministrazione di warfarin. Nell’esperienza successiva alla commercializzazione, come per altri antimicotici triazolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di fluconazolo e warfarin. Si consiglia quindi un attento monitoraggio del tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici. Può essere necessario un aggiustamento della dose di warfarin.
Azitromicina: uno studio aperto randomizzato, in cross-over a tre vie, condotto su 18 volontari sani ha valutato l’effetto di una dose singola di 1200 mg di azitromicina ed una di 800 mg di fluconazolo e così pure l’effetto del fluconazolo sulla farmacocinetica di azitromicina: non c’è stata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra fluconazolo ed azitromicina.
Benzodiazepine (breve durata d’azione): a seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam ed effetti psicomotori. L’effetto sul midazolam sembra essere più pronunciato a seguito di somministrazione orale di fluconazolo rispetto al fluconazolo somministrato per via endovenosa. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con fluconazolo sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, è opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente.
Il fluconazolo aumenta l’AUC del triazolam (dose singola) di circa il 50%, Cmax del 20-32% e t1/2 del 25-50% a causa dell’inibizione del metabolismo di triazolam. Può essere necessario un aggiustamento della dose di triazolam.
Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina ed è stato osservato un aumento del 30% della carbamazepina nel siero. Vi è il rischio di sviluppare tossicità da carbamazepina. Può essere necessario un aggiustamento della dose di carbamazepina in base a misurazione della concentrazione/effetto.
Calcio antagonisti: alcuni calcio-antagonisti diidropiridinici (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Il fluconazolo ha il potenziale di aumentare l’esposizione sistemica dei calcio-antagonisti. Si raccomanda un frequente monitoraggio degli eventi avversi.
Celecoxib: durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg/die) e celecoxib (200 mg), Cmax ed AUC sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Metà della dose di celecoxib può essere necessaria in associazione al fluconazolo.
Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente concentrazione ed l’AUC della ciclosporina. L’associazione può essere usata riducendo la dose di ciclosporina, a seconda della concentrazione di ciclosporina.
Ciclofosfamide: la terapia di associazione con ciclofosfamide e fluconazolo porta ad un aumento della bilirubina e della creatinina sieriche. L’associazione può essere usata prendendo in maggior considerazione il rischio di un aumento della bilirubina e della creatinina sieriche.
Fentanil: è stato riportato un caso fatale di possibile interazione fentanil-fluconazolo. Secondo l’autore, il paziente è morto per intossicazione da fentanil. Inoltre, uno studio randomizzato in cross-over su 12 volontari sani, ha mostrato che fluconazolo ritarda significativamente l’eliminazione del fentanil. Elevate concentrazioni di fentanil possono portare a depressione respiratoria.
Alofantrina: il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alofantrina a causa dell’effetto inibitorio sul CYP3A4.
Inibitori della HGM-Coa-reduttasi: il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando il fluconazolo viene associato agli inibitori della HGM-Coa-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come l’atorvastatina e la simvastatina o dal CYP2C9 come la fluvastatina. Se la terapia concomitante è necessaria, il paziente deve essere osservato per l’insorgenza di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e deve essere monitorata la CPK. Gli inibitori della HGM-Coa-reduttasi devono essere sospesi se si osserva un marcato aumento della CPK o se si sospetta o diagnostica una miopatia o rabdomiolisi.
Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E 31 74) che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo del recettore dell’angiotensina- II durante il trattamento con il losartan. È necessario monitorare continuamente la pressione sanguigna dei pazienti.
Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica del metadone. Può essere necessario l’aggiustamento della dose di metadone.
Antinfiammatori non steroidei (FANS): Cmax ed AUC del flurbiprofen sono aumentate rispettivamente del 23% e 81% quando associato al fluconazolo, rispetto alla somministrazione di flurbiprofen da solo. Analogamente Cmax ed AUC dell’isomero farmacologicamente attivo (S-(+)-ibuprofen) sono aumentate rispettivamente del 15% e 82% quando il fluconazolo è stato co-somministrato con ibuprofen racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione di ibuprofen racemico da solo.
Anche se non specificamente studiato, il fluconazolo possiede il potenziale di aumentare l’esposizione sistemica agli altri FANS che sono metabolizzati dal CYP2C9 (ad es. naprossene, lornaxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un frequente monitoraggio degli eventi avversi e della tossicità relativi ai FANS. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.
Contraccettivi orali: In due studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali e dosi multiple di fluconazolo, non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti nei livelli dei due ormoni dei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, mentre le AUC dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assumeva fluconazolo 200 mg hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente.
L’impiego di dosi multiple di fluconazolo a questi dosaggi non modifica l’efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali.
Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. In caso di co-somministrazione i livelli della concentrazione sierica della fenitoina devono essere monitorati al fine di evitare tossicità da fenitoina.
Prednisone: vi è stato un “case-report” di un paziente con trapianto di fegato trattato con prednisone che ha sviluppato insufficienza acuta della corteccia surrenale quando è stata sospesa una terapia di tre mesi con il fluconazolo. Presumibilmente la sospensione del fluconazolo ha causato un aumento dell’attività del CYP3A4 che ha portato ad un aumento del metabolismo del prednisone. I pazienti in trattamento a lungo termine con il fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per l’insufficienza della corteccia adrenale quando il fluconazolo viene sospeso.
Rifabutina: il fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche della rifabutina, portando ad un aumento dell’AUC di rifabutina fino all’80%. Vi sono stati rapporti di uveite nei pazienti in cui fluconazolo e rifabutina erano stati co-somministrati. Nella terapia in associazione devono essere considerati i sintomi di tossicità da rifabutina.
Saquinavir: il fluconazolo aumenta l’AUC del saquinavir di circa il 50% e la Cmax di circa il 55% e ne diminuisce la clearance di circa il 50% a causa dell’inibizione del metabolismo epatico del saquinavir da parte del CYP3A4 e dell’inibizione della P-glicoproteina. Può essere necessario l’aggiustamento della dose di saquinavir.
Sirolimus: il fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di sirolimus probabilmente inibendo il metabolismo di sirolimus attraverso il CYP3A4 e la P-glicoproteina. Questa associazione può essere usata con un aggiustamento della dose di sirolimus a seconda dell’effetto/misurazione della concentrazione.
Sulfoniluree: il fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell’emivita sierica delle sulfoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Durante la co-somministrazione si raccomanda un frequente monitoraggio del glucosio ematico ed un’appropriata riduzione della dose di sulfanilurea.
Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche del tacrolimus somministrato per os fino a 5 volte e a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell’intestino. Non sono stati osservati cambiamenti farmacocinetici significativi quando il tacrolimus viene somministrato per via endovenosa. Livelli aumentati di tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere diminuita a seconda della concentrazione di tacrolimus.
Teofillina: in uno studio di interazione controllato con placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicità indotti dalla teofillina, devono essere attentamente controllati quando assumono contemporaneamente il fluconazolo. Qualora dovessero manifestarsi segni di tossicità da teofillina, la terapia dovrà essere modificata.
Alcaloidi della Vinca: anche se non studiato, il fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici di alcaloidi della Vinca (ad es. vincristina e vinblastina) e causare neurotossicità, che probabilmente è dovuta ad un effetto inibitorio sul CYP3A4.
Vitamina A: sulla base di un “case-report” di un paziente trattato con acido retinico tutto-trans (vitamina A in forma acida) e il fluconazolo in combinazione, si sono sviluppati effetti indesiderati in forma di pseudotumor cerebri, che è scomparso dopo la sospensione del trattamento con fluconazolo. Questa associazione può essere usata ma si deve tenere presente l’incidenza di effetti indesiderati correlati al SNC.
Zidovudina: il fluconazolo aumenta Cmax ed AUC di zidovudina rispettivamente dell’ 85% e del 75% a causa di una diminuzione di circa il 45% della clearance di zidovudina. L’emivita di zidovudina è stata analogamente prolungata di circa il 128% a seguito della co-somministrazione di fluconazolo. I pazienti trattati con questa associazione devono essere monitorati per l’insorgenza di reazioni avverse correlate a zidovudina. Può essere considerato una diminuzione della dose di zidovudina.
Studi di interazione hanno mostrato che quando il fluconazolo orale viene co-somministrato con cibo, cimetidina, antiacidi o dopo irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo, non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nell’assorbimento del fluconazolo.
Gravidanza
Dati provenienti da diverse centinaia di donne in gravidanza trattate con dosi standard di fluconazolo (< 200 mg a giorno) somministrate come dosi singole o ripetute durante il primo trimestre non hanno dimostrato effetti indesiderati sul feto.
In neonati di madri affette da coccidioidomicosi, trattate con fluconazolo ad alti dosaggi (400-800 mg al giorno) per un periodo ≥ 3 mesi, sono state riportate anomalie congenite multiple. Il rapporto tra l’uso del fluconazolo e di tali eventi non è chiaro.
Studi sugli animali hanno mostrato effetti teratogeni (vedere il paragrafo 5.3).
L’uso in gravidanza deve essere evitato eccetto che nelle pazienti con infezioni fungine gravi o potenzialmente con rischio per la vita nelle quali il fluconazolo può essere usato se il previsto beneficio supera il possibile rischio per il feto.
Allattamento
I livelli di fluconazolo raggiunti nel latte materno sono simili ai livelli plasmatici; pertanto, si sconsiglia l’uso del prodotto durante l’allattamento.
Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, si deve tenere conto del fatto che occasionalmente possono comparire capogiri o convulsioni.
Il fluconazolo è in genere ben tollerato.
In alcuni pazienti, in particolare in quelli affetti da gravi patologie di base, quali l’AIDS o il cancro, sono state osservate alterazioni della funzionalità epatica, renale o ematologia (vedere il paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”) durante trattamento con fluconazolo e farmaci di confronto, ma il significato clinico e la correlazione con il trattamento sono incerti.
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e riportati durante il trattamento con il fluconazolo, con le seguenti frequenze: molto comuni (>1/10), comuni (>1/100 e <1/10), non comuni (>1/1000 e <1/100), rari (>1/10.000 e <1/1000), molto rari (>1/10.000) e frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).
| Classi di organi e sistemi | Frequenze | Effetti indesiderati |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Rare | Agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | Rare | Anafilassi |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Non comune | Ipopotassiemia |
| Rare | Ipertrigliceredemia, Ipercolesterolemia |
| Disturbi psichiatrici | Non comune | Insonnia, sonnolenza |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Cefalea |
| Non comune | Convulsioni, capogiri, parestesia, perversione del gusto |
| Rare | Tremore |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Non comune | Vertigini |
| Patologie cardiache | Rare | Torsione di punta, prolungamento QT |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Dolore addominale, diarrea, nausea, vomito |
| Non comune | Dispepsia, flatulenza, secchezza delle fauci |
| Patologie epatobiliari | Comune | Aumento di ALT, AST e fosfatasi alcalina |
| Non comune | Colestasi, itterizia, aumento della bilirubina |
| Rare | Insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatite, danno epatocellulare |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Rash |
| Non comune | Prurito, orticaria, aumento della sudorazione, eruzione da farmaco |
| Rare | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica generalizzata acuta, dermatite esfoliativa, angioedema, edema del viso, alopecia |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Non comune | Mialgia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Non comune | Stanchezza, malessere, astenia, febbre |
Popolazione pediatrica
La tipologia e l’incidenza degli effetti indesiderati e delle alterazioni dei parametri di laboratorio riscontrati nel corso degli studi clinici pediatrici sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.
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Vi sono stati rapporti di sovradosaggio con il fluconazolo e di solito sono state riportate allucinazioni e comportamenti paranoidi.
In caso di sovradosaggio, si può rendere necessario un trattamento sintomatico (con un’adeguata terapia di supporto ed eventualmente lavanda gastrica).
Fluconazolo viene escreto in massima parte attraverso le urine; una diuresi forzata aumenta probabilmente la percentuale di eliminazione. Una seduta di emodialisi di 3 ore diminuisce i livelli plasmatici di circa il 50%.
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici – codice ATC: J02AC01
Il fluconazolo, un antimicotico triazolico, è un potente inibitore specifico della sintesi degli steroli fungini.
Il fluconazolo, somministrato per via orale o per via endovenosa, si è dimostrato attivo in una vasta gamma di infezioni fungine in modelli animali. La sua attività è stata dimostrata verso micosi opportunistiche, come quelle da Candida spp. comprese le candidiasi sistemiche nell'animale immunocompromesso; da Criptococcus neoformans (comprese le infezioni intracraniche), da Microsporum spp. e da Tricophyton spp. Il fluconazolo si è anche dimostrato attivo in micosi endemiche in modelli animali, comprese quelle da Blastomices dermatitidis e da Coccidioides immitis (incluse le infezioni intracraniche) e da Istoplasma capsulatum in animali normali ed immunocompromessi.
Il fluconazolo appare altamente specifico per gli enzimi fungini dipendenti dal citocromo P-450.
È stato dimostrato che Il fluconazolo 50 mg/die somministrato fino a 28 giorni, non altera la concentrazione plasmatica del testosterone nell’uomo, né la concentrazione degli steroidi nella donna in età fertile. 200/400 mg al giorno di fluconazolo non hanno provocato nessun effetto clinicamente significativo sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione con ACTH in volontari sani di sesso maschile. Studi sull’interazione con l’antipirina dimostrano che Il fluconazolo 50 mg in dose singola o in dosi multiple non altera il suo metabolismo.
Farmacodinamica nei bambini
L’efficacia di fluconazolo nella tinea capitis è stata analizzata su un totale di 878 pazienti in 2 studi clinici randomizzati controllati, di confronto con griseofulvina. Per una durata di trattamento di 6 settimane, il fluconazolo a dosi di 6 mg/kg/die non si è dimostrato superiore alla griseofulvina al dosaggio di 11 mg/kg/die. Il successo clinico complessivo alla 6a settimana è risultato basso in tutti i gruppi di trattamento (fluconazolo 6 settimane: 18,3%; fluconazolo 3 settimane: 14,7%; griseofulvina: 17,7%). Questi risultati non sono in contrasto con la storia naturale della tinea capitis in assenza di terapia.
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Adulti
Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili sia con la somministrazione per via endovenosa che per via orale.
Somministrato per via orale, Il fluconazolo è ben assorbito, avendo una biodisponibilità sistemica superiore al 90% dei livelli raggiunti dopo somministrazione per via endovenosa. Sia nel paziente adulto che nel bambino, l’assorbimento non è modificato dalla contemporanea assunzione di cibo e i picchi di concentrazione plasmatica a digiuno si raggiungono dopo un periodo compreso tra i 30 e i 90 minuti dall’assunzione.
Nell’adulto l’emivita plasmatica è di circa 30 ore e il 90% del livello di steady-state si raggiunge dopo 4 o 5 giorni di ripetute monosomministrazioni giornaliere con un volume di distribuzione di 700 ml/kg paragonabile alla quantità totale di acqua corporea.
Sia nel bambino che nell’adulto le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.
La somministrazione di una dose di carico (il 1° giorno) pari al doppio della dose giornaliera normale consente ai livelli plasmatici di raggiungere quasi il 90% dei livelli steady-state già al 2° giorno. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (12%).
Il fluconazolo ha una buona penetrazione in tutti i liquidi organici studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’escreato sono simili ai livelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale sono circa l’80% dei corrispondenti livelli plasmatici.
Elevate concentrazioni cutanee di fluconazolo, al di sopra delle concentrazioni sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo, a livello dell’epidermide e del derma e delle ghiandole sudoripare. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo; in seguito all’impiego di una dose da 50 mg/die per 12 giorni è stata rilevata una concentrazione di fluconazolo pari 73 mcg/g e 7 giorni dopo l’interruzione della terapia il livello del farmaco era ancora uguale a 5,8 mcg/g.
In seguito alla somministrazione di una dose settimanale da 150 mg la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo al 7° giorno di terapia era di 23,4 mcg/g e 7 giorni dopo la somministrazione della 2a dose i livelli erano ancora pari a 7,1 mcg/g.
La via di eliminazione principale è quella renale: circa l’80% della dose somministrata si ritrova immodificata nelle urine. La clearance di fluconazolo è proporzionale a quella della creatinina. Non c'è evidenza di metaboliti circolanti.
Bambini
Nel bambino è stata riscontrata un’emivita plasmatica più breve rispetto all’adulto e cioè di circa 23 ore ed un volume di distribuzione più ampio: 950 ml/kg (che può arrivare a valori di 1200 ml/kg nel neonato). Pertanto in questi pazienti i livelli di steady–state vengono raggiunti in tempi più brevi rispetto all’adulto.
È stato dimostrato che nel bambino l’eliminazione del fluconazolo è più veloce rispetto all’adulto. Infatti sono state riscontrate delle differenze nei parametri di farmacocinetica tra gli adulti e le varie fasce di età pediatrica in funzione dei diversi gradi di maturità renale in relazione all’età. In particolare, nel neonato, la funzione renale non ha raggiunto ancora la completa maturazione e pertanto vi è una più lenta eliminazione. La funzionalità renale migliora poi rapidamente nel corso del primo anno di vita e l’emivita di eliminazione diventa circa la metà di quella dell’adulto.
Nei bambini sono stati riportati i seguenti dati di farmacocinetica, ottenuti mediante somministrazione orale ed endovenosa:
| Età studiata | Dose (mg/kg) | Emivita (ore) | AUC (mcg·h/ml) |
| 11giorni – 11 mesi | endovenosa singola 3 mg/kg | 23 | 110,1 |
| 9 mesi – 13 anni | orale singola 2 mg/kg | 25,0 | 94,7 |
| 9 mesi – 13 anni | orale singola 8 mg/kg | 19,5 | 362,5 |
| 5 anni – 15 anni | endovenosa multipla 2 mg/kg | 17,4 | 67,4 |
| 5 anni – 15 anni | endovenosa multipla 4 mg/kg | 15,2 | 139,1 |
| 5 anni – 15 anni | endovenosa multipla 8 mg/kg | 17,6 | 196,7 |
| Età media 7 anni | orale multipla 3 mg/kg | 15,5 | 41,6 |
Indica l’ultimo giorno
A bambini prematuri (età gestazionale di circa 28 settimane), mantenuti nel reparto di terapia intensiva, sono stati somministrati 6 mg/kg di fluconazolo per via endovenosa ogni tre giorni fino a un massimo di cinque dosi. L’emivita media era di 74 ore (intervallo di 44-185) il primo giorno, diminuiva poi nel tempo a un valore medio di 53 ore (intervallo di 30-131) il settimo giorno e 47 ore (intervallo di 27-68) il tredicesimo giorno.
L’area sotto la curva era di 271 mcg·h/ml (intervallo di 173-385) il primo giorno, aumentava poi a un valore medio di 490 mcg·h/ml (intervallo di 292-734) il settimo giorno e diminuiva a un valore medio di 360 mcg·h/ml (intervallo di 167-566) il tredicesimo giorno.
Il volume di distribuzione era di 1183 ml/kg (intervallo di 1070-1470) il primo giorno, aumentava poi nel tempo a un valore medio di 1184 ml/kg (intervallo di 510-2130) il settimo giorno e 1328 ml/kg (intervallo di 1040-1680) il tredicesimo giorno.
Il prolungato tempo di emivita plasmatica di fluconazolo sia nell’adulto che nel bambino rende possibile l’impiego del farmaco in una sola somministrazione giornaliera nel trattamento di tutte le infezioni fungine.
Anziani
In uno studio di farmacocinetica condotto su 22 soggetti di età pari o superiore a 65 anni è stata somministrata una dose orale singola di 50 mg di fluconazolo. Dieci di questi soggetti ricevevano contemporaneamente dei diuretici. La Cmax, di 1,54 mcg/ml, è stata registrata dopo 1,3 ore dalla somministrazione.
L’AUC media era di 76,4 ± 20,3 mcg·h/ml e l’emivita media era di 46,2 ore. Questi valori dei parametri farmacocinetici sono più alti degli analoghi valori riportati per i giovani volontari sani di sesso maschile. La somministrazione concomitante di diuretici non ha alterato in modo significativo l’AUC o la Cmax. Inoltre, la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di farmaco recuperata immodificata nelle urine (0-24 ore, 22%) e le stime della clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) per gli anziani sono risultate generalmente più basse di quelle dei volontari più giovani.
Pertanto, l’alterazione del comportamento del fluconazolo nell’organismo dei pazienti anziani sembra essere correlata alla ridotta funzionalità renale caratteristica di questo gruppo di pazienti.
Carcinogenesi
Il fluconazolo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno nei topi e nei ratti trattati oralmente per 24 mesi a dosi di 2.5, 5 o 10 mg/kg/die (circa 2-7 volte la dose raccomandata nell’uomo). Nei ratti maschi trattati con 5 e 10 mg/kg/die è stato riscontrato un aumento dell’incidenza degli adenomi epatocellulari.
Mutagenesi
Il fluconazolo con o senza attivazione metabolica è risultato negativo ai test per la mutagenesi in 4 ceppi di S. typhymurium e nel linfoma sperimentale del topo L5178Y. Studi di citogenetica in vivo (cellule del midollo osseo murino, a seguito di somministrazione orale di fluconazolo) e in vitro (linfociti umani esposti a una quantità di fluconazolo pari a 1000 mg/ml) non hanno evidenziato alcuna mutazione cromosomica.
Compromissione della fertilità
Il fluconazolo non ha influito sulla fertilità dei topi maschi o femmine trattati oralmente con dosi giornaliere di 5, 10 o 20 mg/kg o con dosi parenterali di 5, 25 o 75 mg/kg, anche se l'inizio del parto è stato leggermente ritardato con dosi di 20 mg/kg p.o. In uno studio perinatale nei ratti con somministrazione endovenosa a 5, 20 e 40 mg/kg, sono stati osservati distocia e prolungamento del parto in alcune ratte gravide a 20 mg/kg (circa 5-15 volte il dosaggio umano consigliato) e a 40 mg/kg, ma non a 5 mg/kg. Ai disturbi del parto ha fatto seguito un leggero aumento del numero dei nati morti e una diminuzione della sopravvivenza neonatale a questi dosaggi. Gli effetti sul parto dei ratti sono in linea con la proprietà specie-specifica di riduzione dell’estrogeno indotta da alti dosaggi di fluconazolo. Nelle donne sottoposte a terapia con fluconazolo non si è verificato un tale disturbo ormonale (vedi sezione 5.1).
Lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato.
Capsula: gelatina, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172) (solo nelle capsule da 100 mg).
Non pertinente.
3 anni
Conservare a temperatura non superiore a 30°C.
FLUCONAZOLO RANBAXY 100 mg capsule: blister PVC/Al contenente 10 capsule.
FLUCONAZOLO RANBAXY 150 mg capsule: blister PVC/Al contenente 2 capsule.
FLUCONAZOLO RANBAXY 200 mg capsule: blister PVC/Al contenente 7 capsule.
Dopo l’uso non disperdere i contenitori nell’ambiente.
Per l’eliminazione del prodotto utilizzare gli appositi contenitori per la raccolta differenziata dei medicinali.
RANBAXY ITALIA S.p.A. – Piazza Filippo Meda, 3 – Milano
FLUCONAZOLO RANBAXY 100 mg capsule rigide – 10 capsule: AIC n. 037900026
FLUCONAZOLO RANBAXY 150 mg capsule rigide – 2 capsule: AIC n. 037900014
FLUCONAZOLO RANBAXY 200 mg capsule rigide – 7 capsule: AIC n. 037900038
Marzo 2008
Determinazione AIFA: Novembre 2009