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FLUCONAZOLO ratiopharm 100 mg, capsule rigide
FLUCONAZOLO ratiopharm 150 mg, capsule rigide
FLUCONAZOLO ratiopharm 200 mg, capsule rigide
Ogni capsula contiene 100 mg, 150 mg, 200 mg di fluconazolo.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsula, rigida
Capsula da 100mg - parte superiore: di colore turchese, parte inferiore: bianca.
Capsula da 150mg - parte superiore: di colore blu medio, parte inferiore: bianca.
Capsula da 200mg - parte superiore: di colore blu scuro, parte inferiore: bianca.
Il fluconazolo è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni causate da miceti sensibili al
fluconazolo:
Candidosi vaginale acuta e ricorrente non sufficientemente eradicata con terapia locale.
Candidosi delle membrane mucose, che include candidosi orofaringea, esofagea, mucocutanea e
broncopolmonare non invasiva, nonchè candiduria immunodepressi.
Candidosi sistemiche (candidemia, candidosi disseminata profonda, peritonite).
Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti neutropenici (per es. AIDS, trapianto di midollo
osseo).
Trattamento e terapia di mantenimento della meningite criptococcica in pazienti immunodepressi.
Infezioni micotiche cutanee verificate causate da dermatofiti, Candida o altre specie (tinea
corporis/cruris/pedis/versicolor) quando il trattamento locale non ha avuto successo o viene
considerato inappropriato. L'indicazione per la tinea versicolor è appropriata solo in caso di resistenza
alla terapia di prima linea o quando si verifica in pazienti immunodepressi.
Infezioni micotiche ungueali verificate (onicomicosi).
Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali per l'uso appropriato degli antimicotici.
Non tutte le indicazioni sono applicabili ai pazienti in età pediatrica; per maggiori dettagli, vedere
paragrafo 4.2 Posologia e modo di soministrazione.
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La dose giornaliera dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina. Il trattamento delle infezioni che richiedono somministrazioni ripetute deve essere continuato fino a quando i parametri clinici o i risultati di laboratorio dimostrano che l'infezione fungina attiva si è ridotta. Un periodo insufficiente di trattamento può dar luogo alla ricomparsa di infezione attiva.
Adulti:
-Candidosi vaginale: 150 mg in dose singola.
-Candidosi delle membrane mucose in pazienti immunodepressi:
Dose giornaliera: 50 mg per 2-4 settimane. Nei casi più complicati, la dose può essere aumentata a 100
mg al giorno. Per prevenire recidive, la somministrazione può proseguire per periodi più lunghi (6-8
settimane).
-Candidosi sistemiche:
Solitamente, si somministra una dose di carico singola pari a 400 mg il 1° giorno di trattamento,
seguita successivamente da 200 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 400
mg una volta al giorno. In caso di micosi invasiva, e quindi potenzialmente letale, causata da Candida,
può essere necessaria la somministrazione di una dose giornaliera di 800 mg. La durata del trattamento
dipende dalla risposta clinica.
-Profilassi delle infezioni da candida in pazienti neutropenici:
50-400 mg una volta al giorno, a seconda del rischio di recidive. Nei pazienti con elevata probabilità di
infezione sistemica, come ad esempio i pazienti a rischio di grave e prolungata neutropenia, si
raccomanda la somministrazione di una dose di 400 mg una volta al giorno. Il trattamento va iniziato
alcuni giorni prima della prevista insorgenza della neutropenia, e deve continuare per 7 giorni dopo
che il conteggio dei neutrofili ha raggiunto un valore > 1000/mm3.
-Trattamento e terapia di mantenimento per la meningite criptococcica in pazienti immunodepressi:
Inizialmente 400 mg, seguiti da 200-400 mg al giorno per almeno 6-8 settimane. In caso di micosi
invasive e potenzialmente letali causate da Cryptococcus neoformans - specie nei pazienti a rischio -
può essere necessario il ricorso a una dose giornaliera di 800 mg. Una dose quotidiana di 100-200 mg è
raccomandata per prevenire ricadute di meningite criptococcica.
La durata della terapia di mantenimento nei pazienti con AIDS deve essere attentamente valutata, a
causa dell'aumentato rischio di sviluppare resistenza al fluconazolo.
-Infezioni micotiche cutanee verificate:
-tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor:
50 mg di fluconazolo una volta al giorno o 150 mg una volta alla settimana.
Durata del trattamento: 2-4 settimane
-Tinea pedis:
50 mg di fluconazolo una volta al giorno.
Durata del trattamento: il trattamento può prolungarsi fino a 6 settimane.
-Onicomicosi:
150 mg di fluconazolo una volta alla settimana. Il trattamento deve continuare fino alla sostituzione
dell'unghia infetta. Possono essere necessari 3-6 mesi per la ricrescita di un'unghia della mano, e 6-12
mesi per quella di un piede.
In caso di onicomicosi una coltura micologica positiva può indirizzare la terapia, così come la
ricrescita visiva di un'unghia normale non infetta.
Il miglioramento clinico nel caso di onicomicosi può essere osservato anche parecchi mesi dopo reperti
micologici negativi, poichè la ricrescita dell'unghia non infetta può essere lenta.
Uso pediatrico:
Come per le infezioni negli adulti, la durata del trattamento è basata sulla risposta clinica e micologica.
Il fluconazolo viene somministrato in dose singola giornaliera.
Per i bambini con funzione renale compromessa, vedere il dosaggio nel paragrafo "Somministrazione
in pazienti con funzione renale compromesa".
Bambini con età superiore a 4 settimane:
La dose raccomandata di fluconazolo per la candidosi delle membrane mucose è di 3 mg/kg al giorno.
Una dose di carico di 6 mg/kg può essere somministrata il primo giorno per raggiungere più
rapidamente la concentrazione allo steady state.
Per il trattamento delle candidosi sistemiche e delle infezioni criptococciche, il dosaggio raccomandato è di 6-12 mg/kg al giorno, secondo il grado di intensità dell'infezione. Per la profilassi delle infezioni micotiche in pazienti con funzione immunitaria compromessa considerati a rischio per neutropenia derivante da chemioterapia o radioterapia, la dose deve essere 312 mg/kg al giorno, in base all'entità e alla persistenza della neutropenia indotta (vedere dosaggio per adulti). Nei bambini non si deve superare la dose massima di 400 mg al giorno.
Bambini di 4 settimane o con età inferiore:
I neonati eliminano il fluconazolo lentamente. Nelle prime due settimane di vita, si deve usare lo stesso
dosaggio in mg/kg adottato per i bambini più grandi ma con somministrazione ogni 72 ore. Durante la
3a e la 4a settimana di vita, lo stesso dosaggio può essere somministrato ogni 48 ore. Sono disponibili
pochi dati PK per supportare questa posologia nei neonati a termine (vedere paragrafo 5.2).
Non superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore nei bambini durante le prime due settimane di
vita. Nei bambini tra la 3a e la 4a settimana di vita non si devono superare i 12 mg/kg ogni 48 ore.
La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.
Le capsule sono ovviamente inadatte per bambini di età inferiore ai 5-6 ani, che non sono in grado di
assumere formulazioni solide orali come capsule o compresse. Spesso quindi la somministrazione
delle capsule non riesce a coprire il dosaggio necessario espresso in mg/kg.
Anziani:
I pazienti anziani senza riduzione della funzionalità renale possono ricevere una dose normale. La dose
per pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina <50 ml/min.) è riportata
qui di seguito.
Pazienti (adulti e pediatrici) con funzionalità renale compromessa: Il fluconazolo viene escreto principalmente in forma inalterata nelle urine. Non è richiesto alcun adattamento quando si effettua una terapia in dose unica. Per i pazienti con funzionalità renale compromessa, viene somministrato inizialmente il trattamento con dosi ripetute di 50-400 mg, mentre sucessivamente la dose giornaliera (che dipende dall'indicazione terapeutica) deve essere basata sulla seguente tabella:
| Clearance della creatinina (ml/min.) |
Percentuale della dose raccomandata |
| > 50 |
100% |
| < 50 (no dialisi) |
50% (48 ore o metà della normale dose giornaliera) |
| Dialisi regolare |
100% dopo ogni dialisi |
Modo di Somministrazione
Uso orale. Le capsule devono essere ingerite intere, indipendentemente dall'assunzione di cibo.
La via di somministrazione dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera di fluconazolo quando si passa dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale.
Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Il fluconazolo non deve essere somministrato in concomitanza sia con farmaci noti per prolungare
l'intervallo QT sia con farmaci che vengono metabolizzati dal CYP3A4, come cisapride, astemizolo,
terfenadina, pimozide e chinidina (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).
La co-somministrazione di fluconazolo e sostanze attive metabolizzate dal citocromo P450 isoenzima 2C9 o 3A4 può indurre marcati aumenti dei livelli plasmatici di queste sostanza. Ciò deve essere preso in giusta considerazione nel caso di principi attivi con un range terapeutico ristretto. Alcuni composti azolici sono stati associati ad un prolungamento dell'intervallo QT. Sebbene non sia stata osservata una relazione ovvia tra il fluoconazolo e il prolungamento dell'intervallo QT, il fluconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti in trattamento concomitante con altri prodotti medicinali che possono prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Nel caso il trattamento concomitante sia strettamente necessario, il paziente deve essere attentamente monitorato, includendo anche un controllo ECG.
Sono state riportate torsioni di punta durante il trattamento con fluconazolo. Pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell'intervallo QT congenito o acquisito, disturbi elettrolitici, particolarmente in caso di ipokalemia e ipomagnesemia e in pazienti con bradicardia e aritmia cardiaca clinicamente rilevanti o insufficienza cardiaca grave. I disturbi elettrolitici vanno corretti prima di iniziare il trattamento e gli elettroliti devono essere controllati durante il trattamento. Se la somministrazione concomitante di prodotti medicinali possono noti per indurre un prolungamento dell'intervallo QT, come gli antiaritmici di classe IA e III, è necessaria, il paziente deve essere attentamente monitorato, eseguendo anche ECG di controllo (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.5).
Alofanrina E' stato dimostrato che, alle dosi terapeutiche raccomandate, la alofanrina prolunga l'intervallo QT ed è un substrato del CYP 3A4. La somministrazione concomitante di fluconazolo e alofanrina non è pertanto raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
In alcuni pazienti, in special modo quelli con malattie di base gravi come AIDS e cancro, sono state osservate delle anomalie nei risultati dei tests sulla funzione ematologica, epatica, renale e relativamente ad altre funzioni biochimiche durante il trattamento con fluconazolo, ma il significato clinico e la relazione di causalità con il trattamento sono incerti.
Epatotossicità Raramente nei pazienti deceduti a seguito di gravi malattie di base, che avevano ricevuto dosi multiple di fluconazolo, i reperti post-mortem hanno evidenziato segni di necrosi epatica. I soggetti che presentavano tale reperto, erano in trattamento concomitante con molteplici medicinali, alcuni dei quali potenzialmente epatotossici e/o avevano malattie di fondo che possono aver scatenato la necrosi epatica.
Nei casi di epatotossicità, non sono state osservate relazioni ovvie tra dosi totali giornaliere di fluconazolo, durata della terapia, sesso o età del paziente. Le anomalie sono apparse di solito reversibili con l'interruzione della terapia con fluconazolo. Non potendo escludersi una relazione causale con il fluconazolo, i pazienti che presentano irregolarità nei risultati dei tests di funzionalità epatica durante la terapia con fluconazolo, devono essere monitorati per evitare l'insorgenza di danni epatici più seri. Il trattamento con il fluconazolo deve essere interrotto se appaiono segni o sintomi clinici compatibili con lo sviluppo di una malattia epatica durante la terapia.
Reazioni cutanee Raramente alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni cutanee esfoliative durante il trattamento con fluconazolo, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti affetti da AIDS sono più esposti al rischio di insorgenza di reazioni cutanee gravi a molti prodotti medicinali. Se un paziente trattato per un' infezione micotica superficiale manifesta rash cutaneo attribuibile al fluconazolo, la terapia con questa sostanza non deve essere proseguita. Nel caso invece si manifesti rash cutaneo in pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche, è necessario monitorare accuratamente tali soggetti ed interrompere la terapia con fluconazolo se compaiono lesioni bollose o eritema multiforme.
Solo in rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.8).
Terfenadina I pazienti in trattamento con fluconazolo a dosaggi inferiori a 400 mg/die e terfenadina, richiedono un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.5).
Funzionalità renale compromessa La dose di fluconazolo deve essere ridotta in presenza di clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min (vedere paragrafo 4.2.).
Bambini FLUCONAZOLO 50 mg/100 mg/150 mg/200 mg, in capsule non deve essere somministrato nei bambini con età inferiore ai 5-6 anni (vedere paragrafo 4.2).
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Le seguenti associazioni di medicinali sono controindicate:
Astemizolo
Dosi elevate di Astemizolo hanno causato un prolungamento dell'intervallo QT e aritmia ventricolare grave, torsioni di punta e arresto cardiaco. L'uso concomitante di astemizolo e fluconazolo è quindi controindicato a causa dei potenziali effetti gravi a livello cardiaco, talvolta con esito fatale.
Cisapride (substrato CYP3A4)
Sono stati riportati effetti cardiaci, incluse torsioni di punta, in pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e cisapride. Pertanto l'associazione con cisapride è controindicata nei pazienti in trattamento con fluconazolo.
Terfenadina (substrato CYP3A4, con dosi di Fluconazolo pari a 400 mg o maggiori)
Nei pazienti trattati con antimicotici azolici e terfenadina si sono verificate gravi aritmie cardiache secondarie a prolungati intervalli QTc, tali da richiedere l'esecuzione di studi di interazione. Uno studio che prevedeva la somministrazione di 200 mg di fluconazolo al giorno, non ha mostrato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. In un altro studio, con dosi di 400 mg e 800 mg/die di fluconazolo, si è osservato che le concentrazioni plasmatiche della terfenadina aumentano significativamente a partire dai 400 mg di fluconazolo al giorno, se i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente. Pertanto il trattamento concomitante con terfenadina e fluconazolo è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Prodotti medicinali che influenzano il metabolismo del fluconazolo:
Idroclorotiazide
Somministrazioni multiple concomitanti di idroclorotiazide possono aumentare i livelli plasmatici di fluconazolo; non è richiesto comunque un aggiustamento della dose di fluconazolo.
Rifampicina (induttore del CYP450)
La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha ridotto l'AUC del fluconazolo del 25% e la sua emivita del 20%. Quindi in caso di trattamento concomitante con rifampicina dovrà essere considerato un aumento della dose di fluconazolo.
Effetti del fluconazolo sul metabolismo di altri prodotti medicinali:
Il fluconazolo è un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 ed un moderato inibitore del CYP3A4. Oltre alle interazioni riportate di seguito, non può essere escluso il rischio di elevate concentrazioni plasmatiche di altri medicinali metabolizzati via CYP2C9 o 3A4 (cioè alcaloidi dell'ergot, inibitori dell'HMG-CoA riduttasi, chinidina) in caso di somministrazione contemporanea con fluconazolo; i pazienti che assumono tali medicinali devono pertanto essere seguiti attentamente. Tale effetto può persistere per 4-5 giorni dopo la sospensione del fluconazolo, a causa del lungo tempo di dimezzamento dello stesso.
Alfentanil (substrato CYP3A4)
Durante il trattamento concomitante con fluconazolo 400 mg e alfentanil 20 µg/kg per endovena in volontari sani, l'AUC10 è approssimativamente raddoppiata e la clearance si è ridotta del 55%, probabilmente a seguito dell'inibizione del CYP3A4. Questa associazione può richiedere un aggiustamento della dose.
Amitriptilina
La somministrazione concomitante di fluconazolo e amitriptilina o il suo metabolita attivo, la nortriptilina, causa un aumento delle concentrazioni sieriche della amitriptilina e nortriptilina, con conseguente aumento del rischio di tossicità da amitriptilina (tossicità degli antidepressivi triciclici). Può essere necessario un monitoraggio delle concentrazioni di amitriptilina e una conseguente riduzione della dose.
Anticoagulanti (substrato CYP2C9)
Il tempo di protrombina può aumentare fino a 2 volte a seguito del trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin. In conseguenza della somministrazione su vasta scala, come per altri derivati azolici, la somministrazione contemporanea di warfarin e fluconazolo ha causato un aumento delle emorragie (ematoma, sanguinamento gengivale e gastrointestinale, feci picee ed ematuria), in associazione ad un prolungamento del tempo di tromboplastina. Il tempo di protrombina deve essere attentamente controllato nei pazienti trattati con fluconazolo e derivati cumarinici.
Antidiabetici orali solfonilureici (substrato CYP2C9)
E' stato dimostrato che il fluconazolo prolunga l'emivita plasmatica delle solfoniluree somministrate in associazione (come clorpropamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide e tolbutamide) in volontari sani. Il fluconazolo e i derivati solfonilureici per uso orale possono esere usati in contemporanea nei pazienti diabetici, considerando però il possibile rischio di ipoglicemia. Conseguentemente i livelli di glucosio nel sangue devono essere attentamente controllati.
Benzodiazepine (substrato CYP3A4)
Dopo somministrazione orale di midazolam, la somministrazione di fluconazolo causa un notevole aumento delle concentrazioni sieriche e dell'emivita del midazolam, con un incremento degli effetti di quest'ultimo. Lo stesso avviene dopo somministrazione concomitante di triazolam. Questi effetti sono apparsi più marcati in seguito a somministrazione orale di fluconazolo rispetto a quella endovenosa. Se la somministrazione delle benzodiazepine è ritenuta necessaria in pazienti in terapia con fluconazolo, si deve considerare la riduzione della dose di benzodiazepine ed un appropriato monitoraggio dei pazienti.
Antagonisti dei canali del calcio
Gli antimicotici triazolici, come il fluconazolo, inibiscono l'isoenzima epatico CYP3A4, un enzima coinvolto nel metabolismo di alcuni calcioantagonisti di tipo diidropiridinico, comprendenti nifedipina, isradipina, nicardipina, amlodipina e felodipina. In letteratura sono stati documentati casi di edema periferico e/o aumento delle concentrazioni sieriche del calcioantagonista nel trattamento concomitante con itraconazolo e felodipina, isradipina, o nifedipina. Questa interazione potrebbe verificarsi anche con altre associazioni. Il medico deve prendere in considerazione la riduzione della dose del calcioantagonista o la sospensione di uno dei due farmaci.
Carbamazepina (substrato CYP3A4)
Sono stati riportati casi di interazione con la somministrazione concomitante di fluconazolo e carbamazepina, che porta ad un aumento delle concentrazioni sieriche di carbamazepina.
Celecoxib (substrato CYP2C9)
La somministrazione concomitante di fluconazolo e celecoxib causa un aumento delle concentrazioni plasmatiche di celecoxib. Nei pazienti in terapia con fluconazolo, il trattamento con celecoxib deve essere iniziato usando la più bassa dose raccomandata.
Fluvastatina
L'interazione tra fluvastatina e fluconazolo può indurre aumenti individuali fino al 200% dell'area sotto la curva (AUC) della fluvastatina. Un singolo paziente che usa una dose di 80 mg di fluvastatina al giorno può essere esposto a considerevoli concentrazioni di fluvastatina se viene trattato con alti dosaggi di fluconazolo. Elevati livelli plasmatici di fluvastatina sono perciò rischiosi. Occorre cautela nella prescrizione di fluconazolo o altri potenti inibitori del citocromo P450 2C9 (CYP2C9) in pazienti trattati con fluvastatina. Non è chiara la rilevanza clinica dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche e della prolungata eliminazione della fluvastatina.
Alofantrina (substrato CYP3A4)
I farmaci che inibiscono il CYP3A4 possono inibire il metabolismo della alofantrina, portando ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche.
Losartan
Il fluconazolo è un potente inibitore citocromo P450 2C9 (CYP2C9) isoenzima epatico. Un effetto indesiderato è rappresentato dalla conversione del losartan nel suo metabolita attivo (E-3174), che contribuisce in larga parte all'antagonismo del recettore dell'angiotensina II che si verifica con la terapia a base di losartan. La pressione sanguigna del paziente deve essere regolarmente controllata.
Metadone (substrato CYP3A4)
Sono stati riportati casi di interazione con la somministrazione concomitante di fluconazolo e metadone, con conseguente aumento degli effetti di quest'ultimo. Uno studio di farmacocinetica ha mostrato un aumento medio del 35% dell'AUC del metadone.
Fenitoina (substrato CYP2C9)
Il trattamento concomitante e ripetuto di fluconazolo e fenitoina può indurre aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni sieriche di fenitoina. In caso di somministrazione concomitante, quindi, è necessario controllare i livelli sierici di fenitoina ed aggiustare la dose di fenitoina in base alla concentrazione terapeutica.
Contraccettivi orali
Sono stati eseguiti due studi di farmacocinetica con l'associazione di contraccettivi orali combinati e dosi ripetute di fluconazolo. 50 mg di fluconazolo non hanno influenzato le concentrazioni ormonali, ma 200 mg al giorno hanno aumentato l'AUC dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel del 40% e 24%, rispettivamente. Pertanto è poco probabile che a queste dosi le somministrazioni ripetute di fluconazolo abbiano influenza sugli effetti di contraccettivi orali combinati.
Teofillina
In uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha provocato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in trattamento con dosi elevate di teofillina o maggiormente a rischio di tossicità da teofillina per altri motivi, devono essere strettamente controllati per segni di tossicità da teofillina se assumono contemporaneamente il fluconazolo, adeguando eventualmente il trattamento in caso di insorgenza di segni di tossicità.
Basi xantiniche, altri farmaci antiepilettici e isoniazide
E' necessario eseguire tests di follow-up in caso di somministrazione concomitante di basi xantiniche, altri farmaci antiepilettici e isoniazide.
Agenti chemioterapici
Didanosina
La co-somministrazione di didanosina e fluconazolo appare sicura, con scarsi effetti sulla farmacocinetica o l'efficacia della didanosina. Tuttavia, è importante controllare la risposta del fluconazolo. Potrebbe rivelarsi vantaggioso scaglionare il dosaggio del fluconazolo, somministrandolo prima della didanosina.
Rifabutina (substrato CYP3A4)
La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina può aumentare le concentrazioni
sieriche di rifabutina, fino alla comparsa di uveite.
I pazienti in trattamento concomitante con fluconazolo e rifabutina devono quindi essere strettamente
monitorati.
Trimetrexato
I prodotti medicinali come il fluconazolo che inibiscono il sistema enzimatico del P450 possono causare interazioni dalle quali derivano aumenti delle concentrazioni plasmatiche di trimetrexato. Se possibile clinicamente, è quindi meglio evitare la somministrazione contemporanea di trimetrexato e fluconazolo. E' necessario monitorare i livelli sierici di trimetrexato e la sua tossicità (depressione del midollo osseo, disfunzioni renali ed epatiche, ulcerazioni gastrointestinali) se si somministrano i due farmaci in contemporanea.
Zidovudina
La somministrazione concomitante di zidovudina e fluconazolo induce un aumento dei livelli sierici di
zidovudina, a causa del ridotto metabolismo di quest'ultima.
I pazienti trattati con questa associazione devono essere attentamente sorvegliati per la possibile
insorgenza di effetti indesiderati correlati alla zidovudina.
Immunosoppressori
Ciclosporina (substrato CYP 3A4)
In uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con trapianto di rene, la somministrazione di 200 mg al giorno di fluconazolo ha indotto un lento aumento delle concentrazioni di ciclosporina. In un altro studio invece, dosi ripetute di 100 mg di fluconazolo al giorno non hanno influenzato le concentrazioni di ciclosporina in pazienti che avevano subito il trapianto del midollo osseo. Si raccomanda di tenere sotto controllo le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina nei pazienti in trattamento con fluconazolo.
Prednisone
Un paziente con trapianto del fegato che riceveva prednisone ha avuto una crisi Addisoniana quando è stato interrotto un trattamento con fluconazolo durato 3 mesi. Il fluconazolo è un inibitore degli enzimi 3A4 (CYP3A4) del citocromo P450, che degradano i glucocorticoidi. La sospensione del fluconazolo ha causato un aumento dell'attività del CYP3A4, che ha a sua volta incrementato il metabolismo del prednisone facendo insorgere la crisi Addisoniana. I pazienti in trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere posti in osservazione per quanto riguarda possibili segni di insufficienza surrenalica quando viene interrotto il fluconazolo.
Sirolimus
Il sirolimus è largamente metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) nelle pareti dell'intestino e nel fegato. I prodotti medicinali che inibiscono il CYP3A4, come il fluconazolo, possono ridurre il metabolismo del sirolimus, causando così un aumento delle sue concentrazioni plasmatiche. Sebbene non siano stati condotti studi specifici sull'interazione tra fluconazolo e sirolimus, si raccomanda cautela nella co-somministrazione di queste due sostanze. I livelli di sirolimus devono essere controllati, e deve essere considerato un possibile adeguamento delle sue dosi. I pazienti devono essere sorvegliati per possibile aumento della tossicità da sirolimus (anemia, leucopenia, trombocitopenia, ipokalemia, diarrea).
Tacrolimus (substrato CYP3A4)
La somministrazione concomitante di fluconazolo e tacrolimus aumenta/ha aumentato i livelli sierici di tacrolimus. Inoltre questa associazione comporta il rischio di nefrotossicità. Pertanto i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e tacrolimus devono essere strettamente monitorati.
Altri tipi di interazione
Amfotericina B
Studi in vitro e in vivo sugli animali indicano un antagonismo tra amfotericina B e composti azolici. Gli imidazoli agiscono inibendo la sintesi dell'ergosterolo nelle membrane cellulari dei miceti. L'amfotericina B agisce legando gli steroli nelle membrane cellulari e modificandone la permeabilità. Non sono noti al momento effetti clinici di questo antagonismo, ed un effetto simile può essere prevedibile con il complesso amfotericina B colesteril-solfato.
Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (CYP 2C9 o CYP 3A4)
Il rischio di miopatia aumenta quando gli antimicotici azolici vengono somministrati in associazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi come l'atorvastatina. E' pertanto necessario usare cautela se il trattamento concomitante è considerato necessario. I possibili effetti indesiderati riguardano un aumento del rischio di miopatia o rabdomiolisi. Quindi se è richiesta la terapia concomitante, i pazienti devono essere osservati per la possibile comparsa di segni o sintomi di miopatia o rabdomiolisi (dolore, sensibilità o debolezza muscolare) e per i livelli di creatinchinasi (CK). La terapia con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi deve essere interrotta se i livelli di CK sono notevolmente aumentati o se sono state diagnosticate o si sospettano miopatia o rabdomiolisi.
Prodotti medicinali che possono prolungare l'intervallo QT
Alcune segnalazioni indicano che il fluconazolo può potenzialmente prolungare l'intervallo QT, causando gravi aritmie cardiache. I pazienti in trattamento concomitante con fluconazolo ed altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT devono essere attentamenti controllati, perchè non può essere escluso un effetto additivo.
Studi di interazione hanno mostrato che non si verificano cambiamenti clinicamente significativi nell'assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale insieme a cibo, cimetidina, antiacidi o dopo radioterapia sull'intera superficie corporea in connessione al trapianto di midollo osseo.
Gravidanza I dati relativi a diverse centinaia di donne gravide trattate con dosi standard (sotto i 200 mg/die) di fluconazolo, somministrato in dose singola o ripetuta durante il primo trimestre, non indicano effetti indesiderati a carico del feto. Esistono segnalazioni di anomalie multiple congenite (che comprendono brachicefalia, displasia auricolare, fontanella anteriore gigante, ricurvamento femorale e sinostosi radio-omerale) nei bambini le cui madri sono state trattate per 3 mesi o più con alte dosi (400-800 mg/die) di fluconazolo per micosi coccidioidale. Non è chiara la relazione tra questi effetti e il fluconazolo. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3. Dati preclinici di sicurezza), ma il rischio potenziale per l'essere umano è sconosciuto.
Il fluconazolo alle dosi standard e nel trattamento a breve termine non deve essere impiegato in gravidanza, se non in caso di stretta necessità. Il fluconazolo ad alti dosaggi o in regimi terapeutici prolungati non deve essere usato in gravidanza, tranne in caso di infezioni potenzialmente letali.
Allattamento Il fluconazolo passa nel latte materno, raggiungendo concentrazioni inferiori rispetto a quelle rilevate nel plasma. L'allattamento può essere mantenuto dopo l'uso singolo di una dose standard di 200 mg o meno di fluconazolo. L'allattamento non è raccomandato nel caso di somministrazione di dosi ripetute
o elevate di fluconazolo.
Il fluconazolo non altera o altera in maniera trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare
macchinari.
Tuttavia durate la guida o l'uso di macchinari bisogna tenere in considerazione che occasionalmente
possono verificarsi vertigini e attacchi epilettici (vedere paragrafo 4.8).
Gli effetti indesiderati correlati al fluconazolo più frequentemente osservati durante le sperimentazioni cliniche sono cefalea, rash cutaneo, dolore addominale, flatulenza, diarrea e nausea.
Sono stati osservati i seguenti eventi avversi:
| Classificazione sistemica organica |
Comune �‰�1/100, �‰�1/10 |
Non comune �‰�1/1,000, �‰�1/100 |
Raro �‰�1/10,000, �‰�1/1,000 |
Molto raro �‰�1/10,000 |
Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati postmarketing disponibili) |
| linfatico |
anemia |
leucopenia, incluse |
| Patologie del |
neutropenia e |
| sistema |
agranulocitosi, |
| emolinfopoietic |
trombocitopenia |
| o |
| Disturbi del |
gravi reazioni di |
| sistema |
ipersensibilità |
| immunitario |
(reazioni |
| anafilattiche, |
| comprendenti |
| angioedema, |
| edema del viso) |
| (vedere par. 4.4) |
| Disturbi del |
ipercolesterolemia, |
| metabolismo |
ipertrigliceridemia, |
| alimentary della |
ipokalemia |
| nutrizione |
| Disturbi psichiatrici |
insonnia, sonnolenza |
| Patologie del |
cefalea |
convulsioni, |
attacchi epilettici |
| sistema nervoso |
capogiri, parestesia, tremore, vertigini, secchezza delle fauci, alterazione del gusto |
| Patologie |
aritmia ventricolare |
| cardiache |
(prolungamento |
| dell'intervallo QT, |
| torsioni di punta) |
| (vedere par. 4.4) |
| Patologie |
nausea, vomito, |
anoressia, |
| gastrointestinali |
dolore addominale, diarrea |
stitichezza, dispepsia, flatulenza |
| Patologie |
aumento |
colestasi, aumento |
necrosi epatica, |
| epatobiliari |
clinicamente significativo di AST, ALT e fosfatasi alcalina |
clinicamente rilevante della bilirubina totale, ittero, epatotossicità |
epatite, insufficienza epatica con isolati eventi fatali (vedere par. 4.4) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Rash cutaneo (vedere par. 4.4) |
prurito, aumento della sudorazione |
alopecia |
gravi disturbi cutanei, con esfoliazione, come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedere par. 4.4) |
eruzione legata al farmaco (fissa), orticaria, pustolosi esantematica acuta generalizzata |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo |
mialgia |
| Patologie renali |
sono state |
| e urinarie |
osservate delle variazioni nei valori della funzionalità renale. I relativi valori di laboratorio devono quindi essere strettamente controllati (vedere par.4.4) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e |
affaticamento, malessere, astenia, febbre |
Gli eventi clinici avversi sono stati osservati più frequentemente nei pazienti affetti da HIV (21%)
rispetto a quelli non colpiti da questa infezione (13%). Tuttavia l'andamento degli eventi avversi
osservato nei pazienti affetti e non da HIV è risultato simile.
Pazienti pediatrici:
Gli eventi avversi sono stati riportati con maggior frequenza nei bambini rispetto a tutti gli altri
pazienti. Inoltre, eventi quali irritabilità ed anemia sono apparsi specifici per i bambini.
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I dati disponibili sul sovradosaggio da fluconazolo sono limitati. I sintomi attesi rappresentano una manifestazione più grave degli eventi avversi: cefalea, disturbi gastrointestinali e possibili allucinazioni. Sintomi correlati al SNC (per es. attacchi epilettici) sono stati descritti in studi sugli animali. In un singolo caso, un paziente di 42 anni affetto da AIDS ha manifestato allucinazioni e comportamento paranoide dopo ingestione di 8200 mg di fluconazolo. Il paziente è stato ospedalizzato e nel giro di 48 ore le sue condizioni sono rientrate nella normalità. In caso di sovradosaggio il trattamento è sintomatico, coadiuvato da misure di supporto e lavanda gastrica, se necessario. Il fluconazolo viene escreto principalmente nelle urine. La diuresi forzata probabilmente può aumentare il tasso di eliminazione della sostanza. L'emodialisi eseguita per 3 ore riduce i livelli plasmatici di circa il 50%.
Categoria farmacoterapeutica
Antimicotico per uso sistemico
Codice ATC: J 02 AC 01
Il fluconazolo appartiene al gruppo degli antimicotici triazolici ed inibisce specificamente la sintesi
degli ergosteroli fungini.
Il fluconazolo inibisce specificamente gli enzimi micotici mediati dal citocromo P-450.
Lo spettro antimicotico del fluconazolo comprende un numero di patogeni che includono Candida
albicans, e la specie non-Candida albicans, la specie Cryptococcus e altri dermatofiti. La Candida
krusei è resistente al fluconazolo. Il 40% della Candida glabrata è resistente primariamente al
fluconazolo. Le infezioni causate dalla specie Aspergillus non devono essere trattate con fluconazolo.
Vi sono segnalazioni di ceppi isolati resistenti di Candida albicans in pazienti con AIDS sottoposti a
trattamento a lungo termine con fluconazolo.
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Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono identiche sia dopo somministrazione endovenosa
che orale.
Assorbimento:
Il fluconazolo viene assorbito bene dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta supera il 90
%. L'assorbimento orale non è influenzato dall'assunzione concomitante di cibo. La concentrazione
plasmatica massima a digiuno si raggiunge 0,5 - 1,5 ore dopo l'assunzione della dose. Il 90% del livello di
steady-state è raggiunto 4-5 giorni dopo somministrazione della dose una volta al giorno.
La concentrazione plasmatica è proporzionale alla dose:
- dopo somministrazione di 200 mg di fluconazolo, la Cmax è di circa 4,6 mg/l e le concentrazioni plasmatiche allo steady-state dopo 15 giorni ammontano a circa 10 mg/l;
- dopo somministrazione di 400 mg di fluconazolo, la Cmax è di circa 9 mg/l e le concentrazioni
plasmatiche allo steady-state dopo 15 giorni raggiungono all'incirca i 18 mg/l. L'assunzione di una dose doppia al giorno 1 induce concentrazioni plasmatiche pari approssimativamente al 90% dei livelli allo steady-state al giorno 2.
Distribuzione:
Il volume di distribuzione corrisponde alla quantità corporea totale di liquidi. Il legame plasmatico con
le proteine è basso (11-12%).
Il fluconazolo si distribuisce in tutti i liquidi corporei. La concentrazione nella saliva corrisponde alla
concentrazione plasmatica. Nei pazienti con meningite micotica la concentrazione di fluconazolo nel
liquido cerebrospinale è approssimativamente pari all'80% della corrispondente concentrazione
plasmatica.
Nello strato corneo, nell'epidermide-derma e nel sudore esocrino, si raggiungono concentrazioni
maggiori di fluconazolo rispetto a quelle rinvenute nel siero. Il fluconazolo si accumula nello strato
corneo. Alla dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo nello strato
corneo dopo 2 dosi raggiungeva i 23,4 µg/g, e 7 giorni dopo la seconda dose ammontava ancora a 7,1
µg/g.
Eliminazione:
Il fluconazolo è escreto prevalentemente per via renale. Approssimativamente l'80% della dose
ingerita viene escreta nelle urine in forma non metabolizzata. La clearance del fluconazolo è
proporzionale alla clearance della creatinina. Non è stata dimostrata la presenza di metaboliti in
circolo.
L'emivita plasmatica è di circa 30 ore.
Il lungo tempo di dimezzamento ha creato le basi per il trattamento in dose singola della candidosi
vaginale, o con dosaggi una volta al giorno o alla settimana per altre indicazioni.
I bambini metabolizzano il fluconazolo più rapidamente. Conseguentemente, l'emivita nei bambini di
5-15 anni varia da 15,2 a 17,6 ore, circa la metà di quella degli adulti.
E' stato dimostrato che 50 mg di fluconazolo al giorno somministrati fino a 28 giorni non incidono nè
sulla concentrazione plasmatica di testosterone negli uomini, nè su quella degli steroidi nelle donne in
età fertile. Il fluconazolo alla dose di 200-400 mg al giorno non induce effetti clinicamente significativi
sui livelli steroidei endogeni o sulla risposta stimolata dall'ACTH in volontari maschi sani.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per i soggetti non considerati in altri paragrafi di questo RCP, sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute/generale, genotossicità o carcinogenesi. In studi di tossicità riproduttiva nel ratto è stata osservata una incidenza maggiore di idronefrosi ed estensione della pelvi renale, con un aumento della mortalità embrionale. E' stato notato incremento delle variazioni anatomiche ed ossificazione ritardata, come pure parto prolungato e distocia. Gli studi di tossicità riproduttiva nel coniglio hanno evidenziato casi di aborti.
Contenuto della capsula:
Silice, colloidale anidra
Magnesio stearato
Talco
Amido di mais
Povidone
Lattosio, anidro
Rivestimento della capsula:
Gelatina
Titanio diossido (E171)
Indigocarmina (E132).
Non pertinente
5 anni
Non conservare a temperatura superiore a 30° C.
Blister (PVC/ foglio di alluminio)
Dimensioni delle confezioni:
Capsule rigide da 100 mg: 7,10,14,20,28, 50, 100
Capsule rigide da 150 mg: 1,2,4,6,12, 50,100
Capsule rigide da 200 mg: 7,10,14,20,28,30,50, 100
�ˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
ratiopharm GmbH, Graf-Arco Strasse 3 - 89079 Ulm (Germania)
Fluconazolo ratiopharm 100 mg capsule rigide
7 capsule rigide da 100 mg AIC n. 037181017/M 10 capsule rigide da 100 mg AIC n. 037181029/M 14 capsule rigide da 100 mg AIC n. 037181031/M 20 capsule rigide da 100 mg AIC n. 037181043/M 28 capsule rigide da 100 mg AIC n. 037181056/M 50 capsule rigide da 100 mg AIC n. 037181068/M 100 capsule rigide da 100 mg AIC n. 037181070/M
Fluconazolo ratiopharm 150 mg capsule rigide
1 capsula rigida da 150 mg AIC n. 037181082/M 2 capsule rigide da 150 mg AIC n. 037181094/M 4 capsule rigide da 150 mg AIC n. 037181106/M 6 capsule rigide da 150 mg AIC n. 037181118/M 12 capsule rigide da 150 mg AIC n. 037181120/M 50 capsule rigide da 150 mg AIC n. 037181132/M 100 capsule rigide da 150 mg AIC n. 037181144/M
Fluconazolo ratiopharm 200 mg capsule rigide
7 capsule rigide da 200 mg AIC n. 037181157/M 10 capsule rigide da 200 mg AIC n. 037181169/M 14 capsule rigide da 200 mg AIC n. 037181171/M 20 capsule rigide da 200 mg AIC n. 037181183/M 28 capsule rigide da 200 mg AIC n. 037181195/M 30 capsule rigide da 200 mg AIC n. 037181207/M 50 capsule rigide da 200 mg AIC n. 037181219/M 100 capsule rigide da 200 mg AIC n. 037181221/M
Determinazione AIC/N 452 del 26.04.2007 - GU n. 108 del 11.05.2007
15 luglio 2008