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FLUCONAZOLO SANDOZ
Fluconazolo Sandoz 50 mg capsule rigide: ciascuna capsula contiene 50 mg di fluconazolo
Fluconazolo Sandoz 100 mg capsule rigide:ciascuna capsula contiene 100 mg di fluconazolo
Fluconazolo Sandoz 150 mg capsule rigide : ciascuna capsula contiene 150 mg di fluconazolo
Fluconazolo Sandoz 200 mg capsule rigide contiene: ciascuna capsula contiene 200 mg di fluconazolo
Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Capsule rigide.
Fluconazolo Sandoz 50 mg capsule: capsula rigida n. 4 di colore bianco/azzurro opaco.
Fluconazolo Sandoz 100 mg capsule: capsula rigida n. 2 di colore bianco/blu opaco.
Fluconazolo Sandoz 150 mg capsule: capsula rigida n. 1 di colore bianco opaco.
Fluconazolo Sandoz 200 mg capsule: capsula rigida n. 0 di colore azzurro/blu opaco.
Fluconazolo Sandoz è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni se causate da un fungo che sia o è probabile che sia suscettibile al fluconazolo
Trattamento della candidosi vaginale acuta o ricorrente;
Candidosi delle mucose (per es. candidosi orofaringea e candidosi esofagea), anche in pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a malattie maligne o a Sindrome da Immunodeficienza Acquisita;
Trattamento della candidosi sistemica profonda;
Profilassi della candidosi orofaringea in pazienti con neutropenia secondaria a chemioterapia citotossica o radioterapia;
Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia secondaria a trapianti di midollo osseo o altre cause di immunosopressione;
Prevenzione delle recidive della candidosi orofaringea in pazienti affetti da AIDS;
Trattamento della meningite criptococcica. (I dati indicano che in una parte dei pazienti affetti da meningite criptococcica la risposta micologica alla terapia con fluconazolo è più lenta che alla terapia con amfotericina B in combinazione con flucitosina. Questo fatto deve essere tenuto in considerazione nella scelta per il trattamento dei pazienti affetti da meningite criptococcica grave.);
Terapia di mantenimento per prevenire la recidiva di meningite criptococcica in pazienti affetti da AIDS.
A seconda della gravità della malattia e della condizione clinica dei pazienti potrebbe essere richiesta la somministrazione endovenosa.
Non è necessario modificare la dose giornaliera nel passaggio dalla via di somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa.
Si consiglia di attenersi a linee guida ufficiali, per es. le raccomandazioni nazionali per l’utilizzo e la prescrizione appropriata di antimicotici.
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La dose giornaliera di fluconazolo deve essere basata sulla natura e gravità dell’infezione micotica. La maggior parte dei casi di candidosi vaginale risponde alla terapia con dose singola. La terapia per questi tipi di infezioni che richiedono un trattamento con dosi multiple deve proseguire fino a quando i parametri clinici o i test di laboratorio non indicano che l’infezione micotica attiva è risolta. Un periodo inadeguato di trattamento può portare alla recidiva dell’infezione attiva.
I pazienti affetti da AIDS e da meningite criptococcica o candidosi orofaringea ricorrente usualmente richiedono una terapia di mantenimento per prevenire le recidive.
Adulti
Trattamento della candidosi vaginale: 150 mg di fluconazolo in somministrazione unica;
Nel trattamento della candidosi orofaringea, anche nei pazienti immunodepressi, la dose usuale è 50 mg una volta al giorno per 7-14 giorni; in alcuni casi può essere necessaria una dose giornaliera di 100 mg. In pazienti gravemente immunodepressi, se necessario, il trattamento può essere prolungato.
Nel trattamento della candidosi esofagea la dose usuale è 50 mg al giorno; in alcuni casi può essere necessaria una dose maggiore, fino a 200 mg;
Nel trattamento della candidosi sistemica profonda la dose usuale è 400 mg il primo giorno, seguita da 200 mg al giorno. A seconda della risposta clinica si può aumentare la dose fino a 400 mg al giorno. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica;
Nella profilassi della candidosi orofaringea in pazienti affetti da AIDS e in pazienti con neutropenia secondaria a chemioterapia citotossica o radioterapia la dose è 50 mg al giorno, ma in pazienti considerati a rischio di gravi infezioni recidivanti può essere somministrata una dose giornaliera maggiore, pari a 100 mg;
La profilassi con fluconazolo deve essere iniziata in tempo prima che si manifesti la neutropenia. Il trattamento deve essere continuato per ulteriori sette giornidopo che il conteggio neutrofilo è aumentato oltre il valore di 1x109/l.
Nella profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia secondaria a trapianti di midollo osseo la dose è 400 mg al giorno;
Per la meningite criptococcica la dose usuale è 400 mg il primo giorno, seguita da 200-400 mg una volta al giorno. La durata della terapia per la meningite criptococcica dipende dalla risposta clinica e micologica, ma generalmente dura almeno 6-8 settimane;
Nella prevenzione di recidive di meningite criptococcica in pazienti affetti da AIDS che hanno ricevuto un trattamento completo con dosi piene, può essere somministrata una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo a tempo indeterminato.
Bambini dai 6 anni di età
L’utilizzo di Fluconazolo Sandoz capsule è limitato ai bambini dai 6 anni di età e oltre; per i bambini di età inferiore le forme farmaceutiche solide per via orale sono meno adatte e con il più basso dosaggio disponibile non è sempre possibile somministrare la dose consigliata.Come per le infezioni simili negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Il fluconazolo è somministrato una volta al giorno.
Per il trattamento della candidosi vaginale: 6 mg/kg/die di fluconazolo in dose singola.
La dose consigliata per la candidosi orofaringea, anche nei pazienti con disturbi della funzione immunitaria, è 3 mg/kg/die per 7-14 giorni. Il primo giorno può essere somministrata una dose iniziale di 6 mg/kg al fine di raggiungere più rapidamente i livelli allo stato stazionario.
Per il trattamento della candidosi esofagea la dose usuale è 3 mg/kg/die; talvolta può essere necessaria una dose maggiore fino a 6 mg/kg/die;
Per il trattamento della candidosi sistemica profonda in pazienti immunodepressi la dose deve essere 6-12 mg/kg/die a seconda della risposta clinica e micologica. Anche la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica;
Per la profilassi della candidosi orofaringea in pazienti affetti da AIDS e in pazienti con neutropenia secondaria a chemioterapia citotossica o radioterapia la dose è 3 mg/kg/die, ma in pazienti considerati a rischio di gravi infezioni recidivanti può essere somministrata una dose maggiore di 6 mg/kg/die;
Per la profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia secondaria a trapianti di midollo osseo la dose è 12 mg/kg/die;
Per la meningite criptococcica la dose consigliata è 6-12 mg/kg/die a seconda della gravità dell’infezione. La durata della terapia dipende dalla risposta clinica e micologica, ma generalmente dura almeno 6-8 settimane.
Per la prevenzione di recidive di meningite criptococcica in bambini affetti da AIDS che hanno ricevuto un trattamento completo con dosi piene, il fluconazolo può essere somministrato, a tempo indeterminato, in una dose di 6 mg/kg/die.
Bambini con compromissione della funzionalità renale: vedere Pazienti con compromissione della funzionalità renale.
Anziani
Deve essere somministrata la dose normalmente consigliata se non ci sono evidenze di compromissione della funzionalità renale.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Il fluconazolo viene eliminato prevalentemente nell’urina come farmaco immodificato. Nella terapia con unica somministrazione non sono necessari aggiustamenti posologici.
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (anche nei bambini) che ricevono dosi ripetute, può essere somministrata la normale dose iniziale da 50 a 400 mg. Dopo questa somministrazione, la dose giornaliera (a seconda dell’indicazione) si basa sulla seguente tabella:
| Clearance della creatinina (ml/min) | Percentuale di dose consigliata |
| > 50 | 100% |
| ≤50 (nessuna dialisi) | 50% |
| Dialisi regolare | 100% dopo ogni dialisi |
Il fluconazolo non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota al fluconazolo, ad altri derivati azolici e a uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
Non somministrare Fluconazolo Sandoz in associazione a farmaci per i quali è noto l’effetto di prolungare l’intervallo QT e metabolizzati mediante il CYP3A4, quali cisapride, astemizolo, terfenadina, pimozide e chinidina (vedere paragrafo 4.5).
Il fluconazolo è stato raramente associato a casi di grave tossicità epatica, talvolta fatali, soprattutto in pazienti con gravi patologie sottostanti. Non è stata osservata alcuna chiara relazione tra epatotossicità e dose giornaliera di fluconazolo, durata del trattamento, sesso o età del paziente.
È necessario monitorare strettamente i pazienti che nel corso del trattamento sviluppano valori anormali dei test epatici ovvero incrementi significativi di livelli originariamente anormali. È necessario valutare i benefici del trattamento rispetto ai rischi di sviluppare grave danno epatico se si continuasse la terapia nei pazienti con aumento dei valori degli enzimi epatici nel corso del trattamento con fluconazolo. Nella maggior parte dei casi, la tossicità epatica è regredita con l’interruzione del trattamento.
Alcuni azoli sono stati associati a prolungamento dell’intervallo QT. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati riportati rari casi di torsioni di punta. Sebbene l’associazione tra fluconazolo e il prolungamento dell’intervallo QT non sia stata formalmente stabilita, il fluconazolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con condizioni potenzialmente pro-aritmiche, quali:
prolungamento del QT congenito o acquisito e documentato;
cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca;
bradicardia sinusale;
presenza di aritmie sintomatiche;
trattamento concomitante con un farmaco non metabolizzato dal CYP3A4, ma noto per prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5).
Disturbi elettrolitici quali ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, devono essere corretti prima di iniziare il trattamento con fluconazolo.
Alla dose terapeutica raccomandata, l’alofantrina, substrato del CYP3A4, ha dimostrato di prolungare il QTc. L’uso concomitante di fluconazolo e alofantrina non è raccomandato.
Durante il trattamento con fluconazolo, i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, quali la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti affetti da AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare gravi reazioni cutanee a molti farmaci. Se un paziente trattato per un’infezione fungina superficiale sviluppa una eruzione cutanea attribuibile al fluconazolo, è necessario interrompere la terapia. I pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche che sviluppano reazioni cutanee devono essere attentamente monitorati ; la terapia con fluconazolo deve essere interrotta se si sviluppano lesioni bollose o eritema multiforme.
Raramente sono state riferite reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.8).
Non somministrare il prodotto a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio/galattosio.
Ridurre la dose di fluconazolo se la clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min (vedere paragrafo 4.2).
Qualora fosse indicato un trattamento a lungo termine nelle donne in età fertile, prendere in considerazione le idonee misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).
Il fluconazolo è un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 ed un moderato inibitore del CYP3A4. I pazienti in trattamento concomitante con fluconazolo ed un medicinale con stretto indice terapeutico (per esempio warfarin e fenitoina) e metabolizzato da CYP2C9 o CYP3A4 devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.3 e 4.5).
I dati relativi all’efficacia e alla sicurezza di fluconazolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni sono ancora limitati, fluconazolo deve essere usato solo se gli effetti aspettati si pensano superino qualsiasi possibile rischio.
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Le seguenti associazioni sono controindicate:
Cisapride (substrato del CYP3A4): sono stati riportati effetti cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e cisapride. Il trattamento concomitante con fluconazolo e cisapride è controindicato.
Terfenadina (con dosi di 400 mg di fluconazolo o più elevate; substrato del CYP3A4): a causa della comparsa di gravi aritmie cardiache secondarie a prolungamento dell’intervallo QTc, sono stati condotti studi di interazione in pazienti sottoposti a trattamento concomitante con azoli e terfenadina. Uno studio condotto con una somministrazione di 200 mg di fluconazolo al giorno non ha dimostrato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio sulla somministrazione di 400 mg e 800 mg di fluconazolo al giorno ha dimostrato che la dose di 400 mg o più al giorno di fluconazolo aumenta in modo significativo i livelli plasmatici di terfenadina, qualora i due prodotti vengano assunti contemporaneamente. È controindicato il trattamento concomitante con terfenadina e dosi di fluconazolo di 400 mg o più. Nella somministrazione di dosi di fluconazolo inferiori a 400 mg, monitorare il paziente con attenzione.
Astemizolo (substrato del CYP3A4): sovradosaggi di astemizolo hanno provocato un prolungamento dell’intervallo QT e grave aritmia ventricolare, torsioni di punta e arresto cardiaco. Il trattamento concomitante con fluconazolo e astemizolo è controindicato a causa dei potenziali effetti cardiaci gravi, anche fatali.
Medicinali che influiscono sul metabolismo del fluconazolo:
Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani sottoposti a trattamento concomitante con fluconazolo e dosi ripetute di idroclorotiazide, le concentrazioni plasmatiche di fluconazolo sono aumentate del 40%. Un effetto di tale entità non dovrebbe richiedere una modificazione del regime posologico di fluconazolo nei pazienti trattati anche con diuretici, sebbene il medico debba considerare tale eventualità.
Rifampicina (induttore del CYP450): l’assunzione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha provocato una riduzione del 25% dell’AUC ed una riduzione del 20% dell’emivita del fluconazolo. Nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina deve essere preso in considerazione un incremento del dosaggio di fluconazolo.
Effetto del fluconazolo sul metabolismo di altri medicinali:
Il fluconazolo è un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 nonché un moderato inibitore del CYP3A4. Oltre alle interazioni osservate, elencate di seguito, sussiste il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri medicinali metabolizzati dal CYP2C9 o dal CYP3A4 (ad esempio alcaloidi dell’ergot, chinidina) se somministrati contemporaneamente al fluconazolo. Quindi, occorre prestare sempre cautela nella somministrazione di queste associazioni e monitorare i pazienti con attenzione. L’effetto di inibizione enzimatica del fluconazolo può persistere 4-5 giorni dopo la fine del trattamento con fluconazolo, a causa del della lunga emivita di quest’ultimo.
Alfentanil (substrato del CYP3A4): l’assunzione concomitante endovenosa di 400 mg di fluconazolo e 20 mcg/kg di alfentanil in volontari sani ha aumentato l’AUCIO dell’alfentanil di circa il doppio e ha ridotto la clearance del 55%, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4. Con la somministrazione di queste associazioni può essere necessario un aggiustamento della dose.
Amitriptilina: diversi case reports hanno descritto l’incremento di concentrazioni di amitriptilina e segni di tossicità da triciclici con la somministrazione concomitante di amitriptilina e fluconazolo. La somministrazione concomitante di fluconazolo e nortriptilina, il metabolita attivo dell’amitriptilina, è risultata in un aumento dei livelli della nortriptilina. A causa del rischio di tossicità da amitriptilina, va presa in considerazione l’ipotesi di monitorare i livelli di amitriptilina e provvedere ad un aggiustamento della dose, ove necessario.
Anticoagulanti (substrato del CYP2C9): l’assunzione concomitante di fluconazolo nel corso del trattamento con warfarin ha dimostrato di prolungare fino al doppio il tempo di protrombina. Ciò è probabilmente dovuto a una inibizione del metabolismo del warfarin da parte del CYP2C9. Il tempo di protrombina deve essere strettamente monitorato nei pazienti trattati con derivati cumarinici.
Benzodiazepine (substrato del CYP3A4): l’assunzione concomitante di 400 mg di fluconazolo e di 7,5 mg di midazolam per via orale ha incrementato l’AUC e l’emivita del midazolam di 3,7 e 2,2 volte, rispettivamente. Il fluconazolo 100 mg/die somministrato insieme a triazolam 0,25 mg per via orale ha incrementato l’AUC e l’emivita del triazolam di 2,5 e 1,8 volte, rispettivamente. Nel corso del trattamento concomitante con fluconazolo, sono stati osservati effetti potenziati e prolungati del triazolam. Qualora fosse necessario trattare i pazienti con una benzodiazepina in associazione a fluconazolo, prendere in considerazione la riduzione della dose della benzodiazepina e monitorare strettamente il paziente.
Calcioantagonisti (substrati del CYP3A4): alcuni calcioantagonisti diidropiridinici, tra cui nifedipina, isradipina, nicardipina, amlodipina e felodipina, sono stati metabolizzati attraverso il CYP3A4. Segnalazioni della letteratura hanno documentato edema periferico sostanziale e/o elevate concentrazioni del calcioantagonista nel siero nel corso della somministrazione concomitante di itraconazolo e felodipina, isradipina o nifedipina. Potrebbe aversi una interazione anche con il fluconazolo.
Carbamazepina (CYP3A4 substrato):a causa dell’effetto inibitorio del fluconazolo sul CYP3A4 il contemporaneo trattamento con carbamazepina può portare all’aumento dei livelli ematici di carbamazepina. La letteratura include rapporti che documentano l’aumento degli effetti indesiderati descritti per carbamazepina come ad esempio vertigini, andatura instabile e diplopia. Per questa ragion, la concentrazione plasmatica della carbamazepina deve essere controllata se questi sintomi si manifestano e le dosi ridotte se necessario.
Celecoxib (substrato del CYP2C9): in uno studio clinico, il trattamento concomitante con fluconazolo 200 mg al giorno e celecoxib 200 mg ha portato a un aumento del 68% e del 134%, rispettivamente, della Cmax e dell’AUC del celecoxib. Si ritiene che l’interazione sia dovuta all’inibizione del metabolismo del celecoxib mediante il citocromo P450 2C9. Nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con fluconazolo si raccomanda di dimezzare la dose di celecoxib.
Ciclosporina (substrato del CYP3A4): con dosi di fluconazolo di 200 mg e più sono state osservate interazioni clinicamente significative con la ciclosporina. In uno studio di farmacocinetica su pazienti sottoposti a trapianto renale in trattamento con 200 mg di fluconazolo al giorno e con 2,7 mg/kg di ciclosporina al giorno, si è avuto un aumento pari a 1,8 volte dell’AUC della ciclosporina e una riduzione della clearance pari al 55%. Si raccomanda di controllare le concentrazioni di ciclosporina nel plasma nei pazienti in trattamento con fluconazolo.
Didanosina: la somministrazione concomitante di didanosina e fluconazolo sembra essere sicura e ha uno scarso effetto sulla farmacocinetica o l’efficacia della didanosina. Tuttavia, è importante monitorare la risposta del fluconazolo. Può essere vantaggioso suddividere le somministrazioni di fluconazolo entro un certo tempo prima della somministrazione di didanosina.
Alofantrina (substrato del CYP3A4): i farmaci inibitori del CYP3A4 provocano una inibizione del metabolismo dell’alofantrina.
Inibitori della HMG-C0A reduttasi (substrati del CYP2C9 o del CYP3A4): il rischio di miopatia aumenta con la somministrazione concomitante di fluconazolo ed inibitori della HMG-CoA riduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come l’atorvastatina e la simvastatina, o dal CYP2C9, come la fluvastatina. Come risultato dell’interazione tra fluvastatina e fluconazolo, si possono riscontrare aumenti individuali fino al 200% nell’area sotto la curva (AUC) della fluvastatina. Procedere con cautela se si ritiene necessaria la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori della HMG-CoA riduttasi. L’associazione può richiedere una riduzione della dose degli inibitori della HMG-CoA riduttasi. È necessario monitorare i pazienti per segni e sintomi di miopatia o rabdomiolisi e livelli di creatinin-chinasi (CK). Interrompere la terapia con HMG-CoA in caso di marcato aumento dei livelli di CK o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia o rabdomiolisi.
Losartan (substrato del CYP2C9): il fluconazolo inibisce la conversione di losartan nel suo metabolita attivo (E-3174), responsabile di una gran parte dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II che avviene nella terapia con losartan. Il trattamento concomitante con fluconazolo può provocare aumenti nelle concentrazioni di losartan e riduzioni nelle concentrazioni del metabolita attivo. Si raccomanda di monitorare i pazienti sottoposti al trattamento concomitante per assicurare il controllo continuo dell’ipertensione.
Nevirapina: l’uso contemporaneo di fluconazolo e nevirapina porta all’aumento del 100% dei livelli plasmatici di nevirapina paragonati ai livelli plasmatici dopo somministrazione di sola nevirapina. Perciò pazienti trattati con fluconazolo e nevirapina devono essere strettamente monitorati.
Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi di farmacocinetica con l’associazione tra contraccettivi orali e somministrazioni ripetute di fluconazolo. La somministrazione di 50 mg di fluconazolo non ha influito sulle concentrazioni ormonali, ma dosi giornaliere di 200 mg del farmaco hanno provocato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo e levonorgestrel del 40 e del 24%, rispettivamente. Quindi è improbabile che la somministrazione ripetuta di fluconazolo a queste dosi possa influire sull’effetto del contraccettivo orale somministrato contemporaneamente.
Fenitoina (substrato del CYP2C9): l’assunzione di 200 mg di fluconazolo insieme a 250 mg di fenitoina per via endovenosa ha aumentato l’AUC della fenitoina del 75% e la sua Cmin del 128%. Qualora fosse necessario somministrare entrambe le sostanze contemporaneamente, bisogna controllare la concentrazione di fenitoina e aggiustare la dose di fenitoina al fine di evitare concentrazioni tossiche.
Prednisone (substrato del CYP3A4): un paziente sottoposto a trapianto di fegato in trattamento con prednisone ha avuto una crisi di Addison al momento dell’interruzione di un ciclo di trattamento con fluconazolo della durata di tre mesi. L’interruzione del trattamento con fluconazolo ha probabilmente provocato un aumento dell’attività del CYP3A4, con aumento della degradazione di prednisone. I pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per riscontrare segni di insufficienza corticosurrenalica alla interruzione del fluconazolo.
Inibitori della proteasi: (per es. ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir): Sono state riportate modifiche nella farmacocinetica di questi farmaci, quando usati contemporaneamentecon fluconazolo, a causa di interazioni tra i farmaci metabolizzati da CYP3A4 e CYP2C9. Comunque non è stato necessario alcun aggiustamento della dose. I pazienti devono essere strettamente monitorati.
Rifabutina (substrato del CYP3A4): con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono state riportate interazioni che hanno indotto aumento nei livelli sierici di rifabutina. Sono stati riferiti casi di uveite nei pazienti trattati con l’associazione fluconazolo-rifabutina. È necessario monitorare strettamente i pazienti sottoposti a trattamento concomitante con rifabutina e fluconazolo.
Sulfaniluree (substrato del CYP2C9): è stato dimostrato che il fluconazolo prolunga l’emivita plasmatica delle sulfaniluree (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) somministrate contemporaneamente in volontari sani. Fluconazolo e sulfaniluree orali possono essere somministrati insieme nei diabetici, ma è necessario considerare la possibilità dello sviluppo di un’ipoglicemia e monitorare strettamente i livelli di glucosio nel sangue.
Tacrolimus e sirolimus (substrati del CYP3A4): l’assunzione concomitante di fluconazolo e tacrolimus 0,15 mg/kg b.i.d. ha aumentato la Cmin del tacrolimus di 1,4 e 3,1 volte con dosi di fluconazolo pari rispettivamente a 100 mg e 200 mg. In pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e tacrolimus, è stata riportata tossicità renale. Sebbene non siano stati condotti studi di interazione con fluconazolo e sirolimus, è prevedibile un’interazione simile a quella osservata con tacrolimus. I livelli plasmatici e la tossicità dell’associazione tacrolimus/sirolimus devono essere attentamente monitorati nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con tacrolimus o sirolimus e fluconazolo.
Teofillina: l’assunzione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha provocato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in trattamento con alte dosi di teofillina o per altri motivi ad elevato rischio di tossicità da teofillina devono essere attentamente controllati nel corso della terapia con fluconazolo e la dose di teofillina deve essere aggiustata ove necessario.
Trimetrexato: il fluconazolo può inibire il metabolismo del trimetrexato, provocando elevate concentrazioni plasmatiche di trimetrexato. Se non è possibile evitare l’associazione, bisogna monitorare strettamente i livelli sierici e la tossicità del trimetrexato.
Zidovudina: studi sulle interazioni hanno dimostrato incrementi dell’AUC pari a circa il 20% e 70% di zidovudina assunta contemporaneamente a dosi giornaliere rispettivamente di 200 mg e 400 mg di fluconazolo; tali incrementi sono probabilmente dovuti a inibizione della coniugazione con acido glucuronico. I pazienti sottoposti a trattamento con questa associazione devono essere controllati per la comparsa di effetti collaterali associati alla zidovudina.
Interazioni farmacodinamiche
Farmaci che prolungano l’intervallo QT: case report indicano che il fluconazolo può avere il potenziale di indurre un prolungamento del QT, provocando grave aritmia cardiaca. È necessario monitorare attentamente i pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e farmaci che prolungano l’intervallo QT, in quanto non è possibile escludere un effetto aggiuntivo.
Amfotericina B: studi sugli animali in vitro e in vivo hanno riscontrato un antagonismo tra l’amfotericina B e i derivati azolici. Il meccanismo d’azione degli imidazoli consiste nell’inibizione della sintesi dell’ergosterolo nelle membrane cellulari fungine. L’amfotericina B agisce legandosi agli steroli nella membrana cellulare e modificando la permeabilità della membrana. Gli effetti clinici di questo antagonismo sono ad oggi sconosciuti e un simile effetto può svilupparsi con il complesso amfotericina B colesteril solfato.
Studi di interazione hanno dimostrato l’assenza di alterazioni clinicamente significative nell’assorbimento di fluconazolo assunto per via orale unitamente al cibo, alla cimetidina, ad antiacidi o dopo radioterapia total-body in connessione a trapianto di midollo osseo.
Dati raccolti in diverse centinaia di donne gravide trattate con dosi standard (inferiori a 200 mg/die) di fluconazolo, somministrato in dose singola o ripetuta nel corso del primo trimestre di gravidanza, non evidenziano effetti indesiderati sul feto.
Sono stati riportati casi di anomalie congenite multiple (tra cui brachicefalia, displasia dell’orecchio, fontanella anteriore gigante, femore varo e sinostosi radio-omerale) nei neonati alle cui madri sono state somministrate per 3 mesi o più con dosi elevate (400-800 mg/die) di fluconazolo per micosi coccidioidale. Il rapporto tra questi effetti e fluconazolo non è chiaro.
Studi sugli animali hanno evidenziato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3).
Non somministrare dosi standard di fluconazolo a trattamento a breve termine in gravidanza se non evidentemente necessario. Nel corso della gravidanza, non devono essere somministrati elevate dosi di fluconazolo e/o trattamenti prolungati, tranne in caso di infezioni pericolose per la vita.
Il fluconazolo viene escreto nel latte materno ove raggiunge concentrazioni inferiori a quelle del plasma. Dopo un’unica somministrazione di dose standard di fluconazolo da 200 mg o meno, l’allattamento può proseguire. L’allattamento al seno non è consigliato dopo l’uso ripetuto o dopo la somministrazione di elevate dosi di fluconazolo.
Il fluconazolo non ha effetti ovvero influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, nel guidare veicoli o usare macchinari, tenere in considerazione la possibilità di comparsa di capogiri o convulsioni.
Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono cefalea, eruzione cutanea, disturbi gastrointestinali, come nausea, vomito, dolori addominali, e aumento dei livelli di enzimi epatici , come AST, ALT e fosfatasi alcaline.
I seguenti effetti indesiderati correlati al trattamento sono stati riportati in 4048 pazienti sottoposti a trattamento con fluconazolo per 7 o più giorni nel corso di studi clinici e anche in pazienti affetti da HIV:
Pazienti affetti da HIV
Eventi clinici avversi sono stati riportati con maggiore frequenza in pazienti affetti da HIV (21%) che in pazienti non affetti da HIV (13%). Tuttavia, il tipo degli eventi avversinei pazienti affetti e non affetti da HIV è stato simile.
Nella tabella sotto presentata relativa agli effetti indesiderati sono applicabili le seguenti definizioni:
Comuni: ≥ 1/100 - < 1/10
Non comuni: ≥ 1/1000 - < 1/100
Rari: ≥ 1/10000 - < 1/1000
Molto rari: < 1/10000, non noto (non possono essere stimati in base ai dati disponibili)
| Sistemi di organi | Comuni ≥ 1/100, < 1/10 | Non comuni >1/1000, <1/100 | Rari >1/10.000, <1/1000 | Molto rari < 1/10000 |
| Indagini | | test della funzionalità renale alterata | | |
| Patologie cardiache | | | aritmia ventricolare (QT-prolungamento, torsade de pointes) | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | anemia | | leucopenia incluse neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia |
| Patologie del sistema nervoso centrale | cefale | Convulsioni, capogiri, parestesia, tremore, vertigine, disgeusia | | |
| Patologie gastrointestinali | nausea e vomito, dolore addominale, diarrea | anoressia, stipsi, dispepsia, flatulenzasecchezza delle fauci | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | eruzione cutane | prurito, iperidrosi, orticaria | esfolizione cutanea (sindrome di Stevens-Johnson) | angioedema, edema facciale, necrolisi epidermica tossica, alopecia, eruzione cutanea da farmaco, orticaria, grave pustolosiesantemica sistemica |
| Patologia del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | milagia | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | | Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipopotassiemia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | affaticamento, malessere, astenia, febbre | | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | anafilassi | |
| Patologie epatobiliari | aumento clinicamente significativo di AST, ALT e fosfatasi alcalina | colestasi, danno epatocellulare, ittero, aumento clinicamente significativodi bilirubina totale | Necrosi epatica, tossicità epaticainclusi rari casi di mortalità | Insufficienza epatica, epatite |
| Disturbi psichiatrici | | Insonnia, sonnolenza | | |
Informazioni aggiuntive su speciali popolazioni
Durante la somministrazione di fluconazolo o farmaci paragonabili, si possono osservare alterate funzionalità ematologica, epatica o renale in alcuni pazienti, specialmente quelli con grave percorso patologico, come AIDS o cancro (vedere paragrafo 4.4). Non è ancora stata chiarita una pertinenza clinica risultante dalla somministrazione di fluconalzolo.
Popolazione pediatrica
I bambini hanno una più alta incidenza di alterate funzioni epatiche e l’anemia rappresenta un caratteristico effetto indesiderato nei bambini.
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Il trattamento in caso di sovradosaggio è sintomatico con misure di sostegno e lavanda gastrica, se necessario. Il fluconazolo viene principalmente secreto nelle urine. La diuresi forzata potrebbe aumentare la velocità di eliminazione. L’emodialisi di 3 ore riduce i livelli plasmatici di circa il 50%.
Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici.
Codice ATC: J02AC01
Il fluconazolo è un derivato triazolico con effetto fungistatico che inibisce in modo specifico la sintesi dell’ergosterolo dei funghi, che si ritiene indurre difetti nelle membrane cellulari. Il fluconazolo è altamente specifico per gli enzimi fungini del citocromo P450. Dosi giornaliere di fluconazolo da 50 mg per 28 giorni non hanno dimostrato influire sui livelli sierici di testosterone nell’uomo o sulla concentrazione di steroidi nelle donne in età fertile.
Microbiologia
Lo spettro di applicazione include una serie di patogeni, tra cui le specie Candida albicans e non Candida albicans, Cryptococcus spp e dermatofiti. Candida krusei è resistente al fluconazolo. Il 40% di Candida glabrata è primariamente resistente al fluconazolo. Le infezioni causate da Aspergillus spp non devono essere trattate con fluconazolo. Occasionalmente sono stati riportati casi di Candida albicans resistente a fluconazolo in pazienti affetti da AIDS sottoposti ad un prolungato trattamento con fluconazolo.
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Assorbimento
Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili con la somministrazione sia endovenosa sia orale. Dopo somministrazione orale il fluconazolo è ben assorbito, i livelli plasmatici (e la biodisponibilità) sono superiori al 90% se comparati con una somministrazione endovenosa.
Il picco delle concentrazioni plasmatiche si raggiunge tra le 0,5 e le 1,5 ore dopo una dose somministrata a digiuno.
Dopo dosi ripetute di 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg e 400 mg i picchi di concentrazione plasmatica ottenuti sono rispettivamente 2,2 mcg/ml, 4,8 mg/ml, 10,1 mcg/ml, 16,0 mcg/ml e 18,9 mg/ml.
L’assorbimento orale non è modificato dalla contemporanea assunzione di cibo.
Distribuzione
L’emivita media di eliminazione plasmatica è circa di 30 ore. Dall’inizio della somministrazione unica giornaliera ripetuta i livelli plasmatici raggiungono il 90% dei livelli plasmatici allo stato stazionario entro 4-5 giorni di somministrazione.
Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose. Il volume di distribuzione si avvicina all’acqua corporea totale. Il legame alle proteine plasmatiche è basso (12%). La somministrazione di una dose di carico (il 1° giorno) pari al doppio della dose giornaliera normale consente ai livelli plasmatici di raggiungere il 90% dei livelli stabili dal 2° giorno.
Il fluconazolo ha una buona penetrazione in tutti i fluidi organici studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’escreato sono simili ai livelli plasmatici. Nei pazienti affetti da meningite criptococcica, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale si avvicinano all’80% dei corrispondenti livelli plasmatici.
Elevate concentrazioni di fluconazolo, superiori ai livelli sierici, si raggiungono nello strato corneo della pelle, nell’epidermide-derma e nelle ghiandole sesocrine. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. A seguito dell’impiego di una dose di 50 mg/die dopo 12 giorni si è rilevata una concentrazione di fluconazolo pari a 73 mcg/g e 7 giorni dopo l’interruzione della terapia la concentrazione era ancora di 5,8 mcg/g. In seguito a somministrazione di una dose settimanale di 150 mg, la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo al 7° giorno era di 23,4 mcg/g e 7 giorni dopo la somministrazione della seconda dose era ancora di 7,1 mcg/g.
Metabolismo
Il fluconazolo viene scarsamente metabolizzato. Solo l’11% di una dose radioattiva viene secreta nelle urine sotto forma di metaboliti.
Eliminazione
La via principale di eliminazione è quella renale. Circa l’80% della dose somministrata si ritrova immodificata nelle urine.
La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina.L’emivita media di eliminazioneplasmaticaè approssimativamente di 30 ore.
La lunga emivita di eliminazione plasmatica offre la base per la terapia con dose singola per la candidosi vaginale e con una somministrazione al giorno per tutte le altre indicazioni.
Farmacocinetica nei bambini
L’emivita di eliminazione plasmatica del fluconazolo nei bambini (dopo la fase neonatale) è di circa 20 ore, e il volume di distribuzione è di circa 1 l/kg. All’inizio dell’adolescenza questi valori sono simili a quelli degli adulti. Al contrario, i bambini prematuri presentano un’emivita di eliminazione plasmatica più lunga (circa 70 ore) ed un maggiore volume di distribuzione (1,2 – 2,3 l/kg) rispetto ai bambini nati a termine. Nelle prime settimane dopo la nascita e durante il periodo neonatale, la clearance plasmatica del fluconazolo aumenta (e l’emivita di eliminazione plasmatici diminuisce).
I dati preclinici ottenuti in studi convenzionali sulla tossicità dopo dose ripetuta/generale, sulla genotossicità e sulla carcinogenicità non indicano nessun altro particolare rischio per l’uomo se non quelli già considerati in altre sezioni dell’RCP.
Negli studi sulla tossicità nella riproduzione nei ratti sono state riportate una maggiore incidenza di idronefrosi e di estensione della pelvis renale nonché un aumento della mortalità embrionale. È stato osservato un aumento delle variazioni anatomiche ed una ritardata ossificazione nonché un allungamento del parto e distocia. Effetti correlati ad una diminuita secrezione estrogenica nei ratti. Negli studi sulla tossicità nella riproduzione nei conigli sono stati riportati degli aborti. Effetti notati solo ad esposizioni significativamente maggiori della massima esposizionr dell’uomo.
Il nucleo della capsula in gelatina rigida è costituito dai seguenti eccipienti:
lattosio monoidrato, amido di mais, silice colloidale anidra, magnesio stearato e sodio laurilsolfato.
La capsula di gelatina rigida è costituita da: titanio diossido (E 171) e (solo per Fluconazolo Sandoz 50, 100 e 200 mg) blu brillante FCF (E 133).
Nessuna incompatibilità nota.
3 anni.
Non conservare al di sopra dei 30°C.
Blister in PVC/PVDC-alluminio.
Confezioni:
Fluconazolo Sandoz 50, 100 e 200 mg: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60 e 100 capsule.
Fluconazolo Sandoz 150 mg: 1, 2, 4, 6 e 12 capsule.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione speciale.
Sandoz S.p.A. – Largo U. Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)
50 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380019/M
50 mg capsule rigide 10 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380021/M
50 mg capsule rigide 14 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380033/M
50 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380045/M
50 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380058/M
50 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380060/M
50 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380072/M
50 mg capsule rigide 60 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380084/M
50 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380096/M
100 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380108/M
100 mg capsule rigide 10 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380110/M
100 mg capsule rigide 14 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380122/M
100 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380134/M
100 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380146/M
100 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380159/M
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100 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380185/M
150 mg capsule rigide 1 capsula in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380286/M
150 mg capsule rigide 2 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380298/M
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150 mg capsule rigide 6 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380312/M
150 mg capsule rigide 12 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380324/M
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200 mg capsule rigide 14 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380211/M
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200 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380235/M
200 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380247/M
200 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/PVDC/AL - AIC n. 037380250/M
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11 maggio 2007
Luglio 2009