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FLUCONAZOLO SANDOZ GmbH
1 ml di soluzione per infusione endovenosa contiene 2 mg di fluconazolo.
1 flaconcino da 50 ml di soluzione per infusione endovenosa contiene 100 mg di fluconazolo.
1 flaconcino da 100 ml di soluzione per infusione endovenosa contiene 200 mg di fluconazolo.
1 flaconcino da 200 ml di soluzione per infusione endovenosa contiene 400 mg di fluconazolo.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione per infusione.
Liquido trasparente, incolore, privo di particelle visibili
Trattamento di micosi causate da funghi lievitiformi (Candida e criptococchi), in particolare di:
Candidosi sistemiche comprese candidemia, candiduria, altre infezioni da candida disseminate e invasive, potenzialmente pericolose per la vita specialmente in pazienti a rischio, quali le infezioni del peritoneo, dei polmoni e delle vie urinarie. FLUCONAZOLO SANDOZ GmbH 2 mg/ml soluzione per infusione può essere impiegato in pazienti affetti da neoplasie maligne, in pazienti ricoverati presso i reparti di terapia intensiva, in pazienti in terapia citostatica o immunosoppressiva.
Candidosi orofaringea ed esofagea recidivante
Candidosi broncopolmonare non invasiva
Prevenzione delle infezioni da candida profonde (invasive) (in particolare, la Candida albicans), in relazione a trapianti di midollo osseo
Meningite criptococcica
Possono essere sottoposti al trattamento pazienti con e senza AIDS, pazienti sottoposti a trapianto di organi o pazienti con altre cause di immunodepressione.
FLUCONAZOLO SANDOZ GmbH 2 mg/ml soluzione per infusione è altresì indicato come tentativo terapeutico per prevenire l’insorgenza di meningite criptococcica (profilassi delle recidive) in pazienti con AIDS.
E’ opportuno attenersi ad un uso appropriato degli agenti antimicotici.
L’uso di fluconazolo per via endovenosa deve essere limitato ai pazienti che necessitino di trattamento parenterale.
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La dose giornaliera di fluconazolo deve essere basata sulla natura e sulla gravità dell’infezione fungina. Il trattamento dei tipi di infezione che richiedono somministrazioni ripetute deve essere proseguito fino a quando i parametri clinici e i test di laboratorio non indicano una recessione dell’infezione fungina attiva. Una durata inadeguata del trattamento può condurre al riacutizzarsi dell’infezione attiva.
Sono disponibili per la terapia forme farmaceutiche orali e soluzioni per infusione. I pazienti devono passare dalla somministrazione per via endovenosa a quella per via orale il più presto possibile. Il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella per via orale, o viceversa, non richiede alcuna modifica del dosaggio giornaliero.
Adulti:
Candidosi sistemica
Generalmente si inizia la terapia con la somministrazione di 400 mg di fluconazolo una volta al giorno il primo giorno di trattamento, poi si prosegue la terapia con la somministrazione di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a 400 mg di fluconazolo una volta al giorno per tutta la durata del trattamento. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica.
Gravi episodi di candiduria: 100 mg di fluconazolo una volta al giorno per 14-30 giorni
Candidosi orofaringea recidivante
50 mg al giorno, anche in pazienti immunodepressi. Somministrazione in dose unica per una durata da 7 a 14 giorni. In alcuni casi può rendersi necessaria la somministrazione di una dose di 100 mg. Se necessario, il trattamento può essere proseguito per un periodo più lungo in pazienti con risposta immunitaria gravemente compromessa.
Candidosi esofagea recidivante
50 mg al giorno; in alcuni casi, può essere necessaria la somministrazione di una dose più elevata, fino a un massimo di 100 mg. La durata del trattamento è di 14-30 giorni.
Candidosi broncopolmonare non invasiva
50 mg di fluconazolo una volta al giorno. Negli episodi gravi della malattia, la dose può essere aumentata fino a 100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14-30 giorni.
Per la profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia conseguente a trapianto di midollo osseo, la dose è di 400 mg/die. La profilassi con fluconazolo deve iniziare tempestivamente, prima dell’insorgenza della prevista neutropenia. Il trattamento deve essere proseguito per 7 giorni, dopo che i valori relativi alla conta dei neutrofili siano saliti a > 1x109/ l.
Meningite criptococcica
Per il trattamento della meningite criptococcica, la dose usuale è di 400 mg il primo giorno, seguita da 200-400 mg al giorno, somministrati una volta al giorno. La durata del trattamento della meningite criptococcica dipende dalla risposta clinica e micologica, ma di solito è di almeno 6-8 settimane.
FLUCONAZOLO SANDOZ GmbH 2 mg/ml soluzione per infusione è indicato altresì come tentativo terapeutico per prevenire l’insorgenza di meningite criptococcica (profilassi delle recidive) in pazienti con AIDS
Una volta che il trattamento della meningite criptococcica nei pazienti con AIDS (cfr. precedente) sia terminato, può rendersi necessario un tentativo terapeutico di prevenzione (profilassi delle recidive) con una dose di 100-200 mg di fluconazolo una volta al giorno, tenendo sotto controllo i valori di laboratorio (cfr. anche al paragrafo 4.8 "Effetti indesiderati"). L’esperienza di cui si dispone a tutt’oggi deriva da periodi terapeutici protratti fino a 25 mesi. La durata della terapia di mantenimento in pazienti con AIDS deve essere attentamente giustificata, dato l’aumentato rischio di resistenza al fluconazolo.
Uso pediatrico
Come per le infezioni dello stesso tipo negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. Nei bambini non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg. Il fluconazolo viene somministrato quotidianamente, in dose unica giornaliera.
Infezioni sistemiche da candida/criptococchi
La dose raccomandata è di 6-12 mg/kg al giorno, a seconda della gravità dell’infezione.
Candidosi delle membrane mucose
La dose raccomandata di fluconazolo è di 3 mg/kg al giorno. Può essere impiegata una dose di carico di 6 mg/kg il primo giorno per raggiungere con maggiore rapidità i livelli dello stato stazionario.
Prevenzione delle infezioni da candida nei bambini con neutropenia
3-12 mg/kg al giorno, a seconda dell’entità e della durata della neutropenia (cfr. il dosaggio per gli adulti)
Nei bambini con compromissione della funzionalità renale, la dose deve essere aggiustata conformemente alle linee guida fornite per gli adulti (cfr. avanti), a seconda del grado di compromissione della funzionalità renale.
Neonati (dalla nascita a un mese di vita)
Nei neonati l’escrezione di fluconazolo avviene lentamente. Durante le prime due settimane di vita, deve essere somministrata la stessa dose in mg/kg somministrata ai bambini di età maggiore (dose massima,12 mg/kg), ma in questo caso deve essere somministrata ogni 72 ore. Nella 3a e 4a settimana di vita, viene somministrata la medesima dose, ma ogni 48 ore.
Pazienti anziani
Se non vi è evidenza di insufficienza renale, ci si deve attenere alla somministrazione delle dosi normalmente consigliate.
Pazienti (adulti e in età pediatrica) con compromissione renale
I pazienti con compromissione renale cui siano somministrate dosi ripetute devono inizialmente assumere da 50 a 400 mg/die il primo giorno di trattamento. Successivamente, gli intervalli fra le somministrazioni o la dose giornaliera per la relativa indicazione terapeutica devono essere aggiustati in base alla clearance della creatinina come segue:
| Clearance della creatinina (ml/min) | Percentuale di dose raccomandata |
| > 50 | 100 % |
| 11-50 (in assenza di dialisi) | 50 % o 100 % in 48 ore |
| Dialisi regolare | 100 % dopo ogni dialisi |
Somministrazione
Esclusivamente per uso endovenoso come infusione.
Il fluconazolo può essere somministrato per infusione endovenosa a una velocità che non superi i 10 ml/min. Nei bambini, la velocità di infusione non deve superare i 5 ml/min. Nei nati prematuri, la durata dell’ infusione deve essere di almeno 15 minuti.
Il fluconazolo può essere somministrato utilizzando una preesistente linea di infusione insieme a una delle soluzioni di cui al paragrafo 6.6 “Istruzioni per l’impiego e la manipolazione”. Benché non siano state osservate particolari incompatibilità, si sconsiglia di mescolare il farmaco con un altro medicinale prima della somministrazione.
Il fluconazolo non deve essere utilizzato in pazienti con ipersensibilità nota al fluconazolo, ad altri derivati azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Il fluconazolo non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci di cui sia nota la capacità di prolungare l’intervallo QT e che siano metabolizzati dal CYP3A4, quali cisapride, astemizolo, terfenadina, pimozide e chinidina.
(vedere anche la paragrafo 4.5 “Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione”).
In rari casi è stata riportata una grave epatotossicità, anche fatale, principalmente in pazienti con gravi patologie sottostanti. Non è stata osservata nessuna relazione evidente fra epatotossicità e dose totale giornaliera di fluconazolo, durata della terapia, sesso o età dei pazienti. I pazienti che nel corso del trattamento fanno rilevare valori anomali nei test di funzionalità epatica o significativi aumenti di livelli originariamente anormali, devono essere tenuti attentamente sotto controllo. In pazienti nei quali si verifica un innalzamento dei valori degli enzimi epatici durante il trattamento con fluconazolo, deve essere effettuata una valutazione dei benefici del trattamento e dei rischi di grave danno epatico qualora la terapia venga proseguita. Nella maggior parte dei casi, l’epatotossicità si è dimostrata reversibile con l’interruzione del trattamento.
Alcuni azoli sono stati associati con un prolungamento dell’intervallo QT. Sono stati riportati rari casi di torsioni di punta durante il trattamento con fluconazolo. Benché l’associazione fra somministrazione di fluconazolo e prolungamento dell’intervallo QT non sia stata stabilita formalmente, il fluconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti in condizioni potenzialmente proaritmiche, quali:
• Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QT.
• Cardiomiopatia, in particolare quando è presente insufficienza cardiaca
• Bradicardia sinusale
• Preesistenti aritmie sintomatiche
• Concomitante somministrazione di medicinali non metabolizzati dal CYP3A4 ma di cui sia nota la capacità di prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”).
Alterazioni elettrolitiche quali ipopotassiemia, ipomagnesiemia ed ipocalcemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con fluconazolo.
Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) ed un moderato inibitore del CYP3A4. I pazienti cui viene somministrato il fluconazolo in concomitanza con un altro medicinale che possieda un intervallo terapeutico ristretto (per esempio, warfarin e fenitoina) e che venga metabolizzato attraverso il CYP2C9 o il CYP3A4 devono essere attentamente sorvegliati (vedere paragrafi 4.3 “Controindicazioni” e 4.5 “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”).
E’ stato dimostrato che alla dose terapeutica raccomandata l’alofantrina prolunga l’intervallo QTc ed è un substrato del CYP3A4. Si sconsiglia pertanto l’uso concomitante di fluconazolo e di alofantrina.
Durante il trattamento con fluconazolo, i pazienti raramente hanno sviluppato reazioni cutanee esfoliative, quali la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono maggiormente inclini a sviluppare gravi reazioni cutanee in seguito all’assunzione di molti medicinali. Qualora in un paziente trattato per un’infezione fungina superficiale si verifichi un’eruzione attribuibile al fluconazolo, la terapia con questo agente deve essere interrotta. Se i pazienti con infezioni fungine invasive/sistemiche sviluppano eruzioni cutanee, questi devono essere attentamente sorvegliati, ed il fluconazolo deve essere sospeso qualora compaiano lesioni bollose o eritema multiforme.
In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”).
La dose di fluconazolo deve essere ridotta quando la clearance della creatinina è al di sotto di 50 ml/min (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).
Nelle donne in età fertile, nel caso in cui sia indicato un trattamento a lungo termine, devono essere prese in considerazione appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6. “Gravidanza ed allattamento”).
I dati sull’efficacia e sulla sicurezza del fluconazolo nei bambini e negli adolescenti sotto i 16 anni d’età sono ancora limitati. Pertanto l’ impiego di fluconazolo nei pazienti in età pediatrica deve essere effettuato solo dopo un’attenta valutazione del beneficio atteso verso ogni potenziale rischio per i pazienti.
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Sono controindicate le seguenti associazioni:
Cisapride (substrato del CYP3A4): sono state riportate torsioni di punta in pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e cisapride. Il trattamento concomitante con fluconazolo e cisapride è pertanto controindicato.
Terfenadina (con dosi di fluconazolo da 400 mg o più elevate; substrato del CYP3A4): a causa della comparsa di gravi aritmie cardiache secondarie al prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti in trattamento con azoli in concomitanza con terfenadina, sono stati condotti studi di interazione farmacologica. Uno studio condotto con la somministrazione di 200 mg di fluconazolo al giorno non ha evidenziato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio condotto con la somministrazione di 400 mg e 800 mg di fluconazolo al giorno ha mostrato che una dose di fluconazolo di 400 mg o più al giorno aumenta significativamente il livello plasmatico di terfenadina, se i due medicinali vengono assunti contemporaneamente. Il trattamento concomitante con terfenadina e dosi da 400 mg o più di fluconazolo è pertanto controindicato. A dosi di fluconazolo al di sotto di 400 mg, il paziente deve essere tenuto attentamente sotto controllo.
Astemizolo (substrato del CYP3A4): sovradosaggi di astemizolo hanno condotto ad un prolungamento dell’intervallo QT e ad aritmie ventricolari gravi, torsioni di punta e arresto cardiaco. Il trattamento concomitante con fluconazolo e astemizolo è controindicato a causa della possibilità che si verifichino effetti cardiaci gravi, anche fatali.
Medicinali che influiscono sul metabolismo del fluconazolo :
Idroclorotiazide: in uno studio sull’interazione farmacocinetica condotto su volontari sani che assumevano fluconazolo in concomitanza con dosi ripetute di idroclorotiazide, le concentrazioni plasmatiche di fluconazolo sono aumentate del 40%. Un effetto di questa entità non dovrebbe necessitare di modifiche nella dose di fluconazolo in pazienti trattati contemporaneamente con diuretici, tuttavia il medico dovrà tener conto di tale associazione.
Rifampicina (induttore del CYP450): l’assunzione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha dato come risultato una riduzione del 25% dell’AUC e del 20% dell’emivita del fluconazolo. Deve essere considerato un eventuale aumento del dosaggio in pazienti cui sia somministrata contemporaneamente rifampicina.
Effetto del fluconazolo sul metabolismo di altri medicinali :
il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore del CYP3A4. Accanto alle interazioni osservate/documentate sotto elencate, esiste il rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri medicinali metabolizzati dal CYP2C9 o dal CYP3A4 (per esempio, alcaloidi della segale cornuta, chinidina), quando somministrati insieme al fluconazolo. Pertanto, si deve sempre prestare la massima attenzione quando si fa ricorso a tali combinazioni e i pazienti devono essere tenuti attentamente sotto controllo. L’effetto di inibizione enzimatica prodotto dal fluconazolo può persistere per 4-5 giorni dopo il termine del trattamento con fluconazolo a causa dell’emivita prolungata del farmaco.
Alfentanil (substrato del CYP3A4): l’assunzione concomitante di 400 mg di fluconazolo e di 20 µg/kg di alfentanil per via endovenosa in volontari sani ha prodotto un aumento dell’AUC 10 dell’alfentanil di circa due volte e una diminuzione della clearance del 55%, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4. Quando si somministrano queste associazioni, può essere necessario effettuare un aggiustamento della dose.
Amitriptilina: numerosi case report hanno descritto l’insorgenza di un aumento delle concentrazioni di amitriptilina e la comparsa di segni di tossicità da triciclici quando l’amitriptilina è stata utilizzata in combinazione con il fluconazolo. E’ stato riportato che la somministrazione concomitante di fluconazolo e di nortriptilina, il metabolita attivo della amitriptilina, ha prodotto un incremento dei livelli di nortriptilina. A causa del rischio di tossicità da amitriptilina, si devono tenere attentamente sotto controllo i livelli di amitriptilina e effettuare aggiustamenti della dose, se necessario.
Anticoagulanti (substrato del CYP2C9): è stato dimostrato che l’assunzione concomitante di fluconazolo durante il trattamento con warfarin prolunga il tempo di protrombina fino a due volte. Ciò è dovuto probabilmente ad una inibizione del metabolismo del warfarin attraverso il CYP2C9. Il tempo di protrombina deve essere controllato molto attentamente nei pazienti sottoposti a trattamento con derivati cumarinici.
Benzodiazepine (substrato del CYP3A4): l’assunzione concomitante di fluconazolo 400 mg e di midazolam 7,5 mg per via orale ha comportato un incremento dell’AUC e dell’emivita del midazolam di 3,7 e di 2,2 volte, rispettivamente. Fluconazolo 100 mg somministrato giornalmente contemporaneamente al triazolam 0,25 mg per via orale ha comportato un incremento dell’AUC e dell’emivita del triazolam di 2,5 volte e di 1,8 volte, rispettivamente. Sono stati osservati effetti potenziati e prolungati del triazolam quando associato al trattamento concomitante col fluconazolo. Qualora sia necessario trattare i pazienti con una benzodiazepina in concomitanza col fluconazolo, deve essere valutata una riduzione della dose della benzodiazepina e i pazienti devono essere tenuti attentamente sotto controllo.
Antagonisti dei canali del calcio (substrati del CYP3A4): taluni antagonisti diidropiridinici dei canali del calcio, comprese la nifedipina, la isradipina, la nicardipina, l’amlodipina e la felodipina, vengono metabolizzati attraverso il CYP3A4. Studi riportati in letteratura hanno documentato la presenza di evidente edema periferico e/o di elevate concentrazioni sieriche di calcioantagonisti durante l’impiego concomitante di itraconazolo e felodipina, isradipina o nifedipina. Può verificarsi interazione anche in presenza di fluconazolo.
Carbamazepina (substrato di CYP3A4)
A causa dell’effetto inibitore del CYP3A4 di fluconazolo, il trattamento concomitante con carbamazepina può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di carbamazepina. La letteratura riporta casi che documentano un aumento degli effetti indesiderati descritti per carbamazepina per es. vertigini, passo malfermo e diplopia. Per questa ragione, se si verificano tali sintomi, la concentrazione plasmatica di carbamazepina deve essere controllata e la dose deve essere ridotta se necessario.
Celecoxib (substrato del CYP2C9): in uno studio clinico, il trattamento concomitante con fluconazolo 200 mg al dì e con celecoxib 200 mg ha provocato un aumento del 68% e del 134%, rispettivamente, della Cmax e dell’AUC del celecoxib. Si pensa che l’interazione sia dovuta all’inibizione del metabolismo del celecoxib attraverso il citocromo P450 2C9. Per i pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo, si raccomanda il dimezzamento della dose di celecoxib.
Ciclosporina (substrato del CYP 3A4): sono state dimostrate interazioni clinicamente significative con la ciclosporina a dosi di fluconazolo di 200 mg o più. In uno studio relativo alla farmacocinetica, condotto su pazienti sottoposti a trapianto renale ai quali venivano somministrati giornalmente fluconazolo 200 mg e ciclosporina 2,7 mg/kg/die, si sono verificati un aumento di 1,8 volte dell’AUC della ciclosporina e una diminuzione del 55% della clearance. Si raccomanda di controllare le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina in pazienti in trattamento con fluconazolo.
Didanosina: l’associazione di didanosina e fluconazolo sembra sicura e ha scarso effetto sulla farmacocinetica o sull’efficacia della didanosina. Tuttavia, è importante controllare la risposta del fluconazolo. Può essere vantaggioso sfalsare nel tempo la dose di fluconazolo, somministrandolo prima della somministrazione di didanosina.
Alofantrina (substrato del CYP3A4): i farmaci che inibiscono il CYP3A4 inducono l’inibizione del metabolismo dell’alofantrina.
Inibitori della HMG-CoA riduttasi (substrati del CYP2C9 o del CYP3A4): il rischio di miopatia aumenta quando si somministra il fluconazolo in concomitanza di inibitori della HMG-CoA riduttasi che sono metabolizzati attraverso il CYP3A4, quali l’atorvastatina e la simvastatina, o attraverso il CYP2C9, come la fluvastatina. Quale risultato dell’interazione fra fluvastatina e fluconazolo, possono verificarsi aumenti individuali fino al 200% dell’area sotto la curva (AUC) della fluvastatina. E’ fondamentale usare cautela se si ritiene necessario somministrare contemporaneamente fluconazolo e inibitori della HMG-CoA riduttasi. Tale combinazione può richiedere una riduzione della dose degli inibitori della HMG-CoA riduttasi. I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale comparsa di segni e sintomi relativi a miopatia o rabdomiolisi e devono essere controllati i livelli di creatina chinasi (CK). La terapia con HMG-CoA deve essere interrotta se i livelli di CK mostrano un marcato incremento, o in caso di sospetta o accertata miopatia o rabdomiolisi.
Losartan (substrato del CYP2C9): il fluconazolo inibisce la conversione del losartan nel suo metabolita attivo (E-3174), responsabile di gran parte dell’antagonismo del recettore dell’angiotensina II che si verifica nella terapia con il losartan. Il trattamento concomitante con fluconazolo può causare un aumento delle concentrazioni di losartan e una diminuzione delle concentrazioni del metabolita attivo. Si raccomanda di assicurare il controllo continuo dell’ipertensione nei pazienti che ricevono tale combinazione.
Nevirapina: l’impiego concomitante di fluconazolo e di nevirapina ha prodotto un aumento del 100% dei livelli plasmatici di nevirapina, rispetto ai livelli plasmatici riscontrati dopo la somministrazione di sola nevirapina. Pertanto, i pazienti trattati con fluconazolo e nevirapina devono essere tenuti attentamente sotto controllo.
Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi sulla farmacocinetica con una terapia combinata a base di un contraccettivo orale e di dosi ripetute di fluconazolo. 50 mg di fluconazolo non hanno influenzato le concentrazioni di nessun ormone, ma la somministrazione giornaliera di 200 mg ha aumentato l’AUC di etinilestradiolo e levonorgestrel del 40 e del 24%, rispettivamente. Pertanto, è molto difficile che somministrazioni ripetute di fluconazolo a queste dosi abbiano una influenza sull’effetto del contraccettivo orale somministrato in concomitanza con tale farmaco.
Fenitoina (substrato del CYP2C9): l’assunzione di 200 mg di fluconazolo contemporaneamente a fenitoina 250 mg per via endovenosa induce un aumento dell’AUC della fenitoina del 75% e della Cmin del 128 %. Se è necessario somministrare entrambi i farmaci contemporaneamente, si devono controllare le concentrazioni di fenitoina, e si deve aggiustare la dose di fenitoina, in modo da evitare concentrazioni tossiche.
Prednisone (substrato del CYP3A4): un paziente sottoposto a trapianto di fegato in trattamento con prednisone ha manifestato una crisi Addisoniana quando è stato sospeso un trattamento con fluconazolo durato tre mesi. Probabilmente, la sospensione del fluconazolo ha causato un incremento dell’attività del CYP3A4, producendo un aumento della degradazione del prednisone. I pazienti che ricevono una terapia a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente sorvegliati per l’eventuale comparsa di segni di insufficienza corticosurrenalica una volta sospeso il fluconazolo.
Inibitori delle proteasi (per esempio, ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir): Sono state riportate modificazioni nella farmacocinetica di questi farmaci, metabolizzati attraverso il citocromo P 450, quando impiegati contemporaneamente al fluconazolo. Tuttavia, non è stato necessario alcun aggiustamento della dose.
I pazienti devono essere attentamente sorvegliati.
Rifabutina (substrato del CYP3A4): sono stati identificati casi di interazione fra fluconazolo e rifabutina somministrati contemporaneamente, con conseguente aumento dei livelli sierici di rifabutina. E’ stata altresì riportata uveite nei pazienti trattati con fluconazolo in concomitanza con la rifabutina. I pazienti trattati contemporaneamente con rifabutina e con fluconazolo devono essere seguiti con grande attenzione.
Sulfaniluree (substrato del CYP2C9): è stato dimostrato che il fluconazolo prolunga l’emivita plasmatica delle sulfaniluree somministrate contemporaneamente (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) in volontari sani. Il fluconazolo e i derivati delle sulfaniluree per uso orale possono essere impiegati contemporaneamente nei pazienti diabetici, ma non va dimenticata la possibilità che insorga ipoglicemia e vanno pertanto controllati attentamente i livelli di glucosio nel sangue.
Tacrolimus e sirolimus (substrati del CYP3A4): la concomitante assunzione di fluconazolo e di tacrolimus 0,15 mg/kg b.i.d. ha fatto aumentare la Cmin del tacrolimus di 1,4 e di 3,1 volte con somministrazioni di fluconazolo di 100 mg e 200 mg, rispettivamente. E’ stata riportata tossicità renale in pazienti cui veniva somministrato fluconazolo in concomitanza con tacrolimus. Benché non sia stato condotto nessuno studio di interazione tra fluconazolo e sirolimus, è possibile attendersi una interazione analoga a quella riscontrata con il tacrolimus. Pazienti sottoposti a trattamento con tacrolimus o sirolimus contemporaneamente a fluconazolo devono essere sorvegliati attentamente per i livelli plasmatici di tacrolimus/sirolimus e per la tossicità.
Teofillina: l’assunzione di fluconazolo da 200 mg per 14 giorni ha causato un decremento del 18% nella clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in trattamento con dosi elevate di teofillina o a rischio aumentato di tossicità da teofillina per altri motivi devono essere sottoposti ad attenta osservazione durante la terapia con fluconazolo e se necessario la dose di teofillina deve essere aggiustata.
Trimetrexato: il fluconazolo può inibire il metabolismo del trimetrexato, inducendo un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tale farmaco. Se questa associazione non può essere evitata, devono essere controllati attentamente i livelli sierici di trimetrexato e la tossicità.
Zidovudina: studi di interazione hanno evidenziato un incremento dell’AUC della zidovudina di circa il 20% e 70%, quando somministrata in concomitanza a fluconazolo da 200 mg o da 400 mg al giorno rispettivamente, probabilmente a causa dell’inibizione della glucuronidazione. I pazienti cui viene somministrata questa combinazione devono essere controllati relativamente alla comparsa di effetti collaterali da zidovudina.
Interazioni farmacodinamiche
Medicinali in grado di prolungare l’intervallo QT: case report indicano che il fluconazolo può avere le potenzialità di indurre un prolungamento dell’intervallo QT, causando così aritmie cardiache gravi. I pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo ed altri farmaci in grado di prolungare l’intervallo QT devono essere sottoposti a stretto controllo, poiché non si può escludere il verificarsi di un effetto additivo.
Amfotericina B: studi condotti in vitro ed in vivo sugli animali hanno rilevato antagonismo fra l’amfotericina B ed i derivati azolici. Il meccanismo d’azione degli imidazoli consiste nell’inibire la sintesi dell’ergosterolo nelle membrane cellulari fungine. L’amfotericina B agisce legandosi agli steroli nella membrana cellulare e modificando la permeabilità della membrana. Gli effetti clinici di tale antagonismo sono a tutt’oggi ignoti, e un effetto analogo può verificarsi con il complesso amfotericina B-colesteril-solfato.
Studi sulle interazioni hanno rilevato che non si verifica alcuna modificazione clinicamente significativa nell’assorbimento del fluconazolo quando quest’ultimo viene somministrato per via orale insieme a cibo, cimetidina, antiacidi o in seguito a terapia radiante su tutto il corpo in conseguenza di un trapianto del midollo osseo.
I dati relativi a parecchie centinaia di donne in gravidanza trattate con dosi standard di fluconazolo (al di sotto dei 200 mg/die), somministrato in dose singola o ripetuta durante il primo trimestre, non indicano effetti indesiderati sul feto.
Sono stati riportati casi di anomalie congenite multiple (comprese brachicefalia, displasia dell’orecchio, fontanella anteriore gigante, incurvatura femorale e sinostosi radio-omerale) in bambini le cui madri erano state in trattamento per 3 mesi o più con dosi elevate di fluconazolo (400-800 mg/die) per una coccidioidomicosi. La relazione tra tali effetti ed il fluconazolo non è chiara.
Studi condotti sugli animali hanno dimostrato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3. “Dati preclinici di sicurezza”).
Il fluconazolo in dosi standard e il trattamento a breve termine non devono essere impiegati in gravidanza se non strettamente necessari. Il fluconazolo in dosi elevate e/o a regimi protratti nel tempo non deve essere somministrato in gravidanza, salvo in caso di infezioni pericolose per la vita.
Il fluconazolo passa nel latte materno, dove raggiunge concentrazioni inferiori a quelle raggiunte nel plasma. E’ possibile continuare l’allattamento al seno dopo un’unica somministrazione di una dose standard da 200 mg di fluconazolo o di una dose più bassa. Si sconsiglia l’allattamento al seno in seguito all’uso ripetuto o alla somministrazione di una dose elevata di fluconazolo.
Fluconazolo ha effetti minimi o nulli sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
Tuttavia, durante la guida di veicoli o l’utilizzo di macchinari, si deve valutare il fatto che occasionalmente possono verificarsi capogiri o crisi epilettiche.
I seguenti effetti indesiderati correlati con il trattamento sono stati riportati in 4.048 pazienti cui era stato somministrato fluconazolo per 7 o più giorni nel corso di studi clinici
| Sistemi di organi | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥1/100, <1/10 | Non comune ≥1/1,000, <1/100 | Raro ≥1/10,000, <1/1,000 | Molto raro <1/10,000 |
| Patologie sistemiche | | | affaticamento, malessere, astenia, febbre | | |
| Patologie del sistema nervoso centrale e periferico | | cefalea | convulsioni, capogiri, parestesia, tremore, vertigini | | |
| Patologie della cute | | Eruzione cutanea | prurito | Reazioni cutanee esfoliative (Sindrome di Stevens-Johnson) | |
| Patologie gastrointestinali | | nausea e vomito, dolore addominale, diarrea | anoressia, stipsi, dispepsia, flatulenza | | |
| Patologie del sistema muscolo- scheletrico | | | Mialgia | | |
| Patologie del sistema nervoso autonomo | | | secchezza delle fauci, aumento della sudorazione | | |
| Disturbi psichiatrici | | | insonnia, sonnolenza | | |
| Patologie epato-biliari | | Aumento clinicamente significativo di AST, ALT e della fosfatasi alcalina | colestasi, danno epatocellulare, ittero, aumento clinicamente significativo della bilirubina totale, | Necrosi epatica | |
| Organi di senso | | | alterazioni del gusto | | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | Anemia | | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | | anafilassi | |
Gli eventi clinici avversi sono stati riportati più frequentemente nei pazienti con infezione da HIV (21%) che non in quelli non affetti da HIV (13%). Tuttavia, il tipo di reazioni sfavorevoli nei pazienti con e senza infezione da HIV erano simili.
Inoltre sono state osservate le seguenti reazioni avverse in circostanze in cui non è stata confermata alcuna chiara relazione con il trattamento (per esempio, nell’ambito di studi aperti dopo l’ottenimento dell’autorizzazione all’immissione in commercio):
aritmia ventricolare (prolungamento del QT, torsioni di punta) angioedema, edema facciale, alopecia, necrolisi epidermica tossica, rash cutaneo da farmaco, orticaria, pustolosi esantematica acuta e generalizzata, leucopenia, incluse neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia, insufficienza epatica, epatite, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipopotassiemia.
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In caso di sovradosaggio il trattamento è sintomatico con misure di supporto e, se necessario, con effettuazione di lavanda gastrica. Il fluconazolo viene escreto prevalentemente nelle urine. Una diuresi a volume forzato probabilmente aumenta il tasso di eliminazione. Una seduta di emodialisi di 3 ore riduce i livelli plasmatici di circa il 50%.
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici
Codice ATC: J02AC01
Il fluconazolo è un derivato triazolico con effetto micostatico, in grado di inibire specificamente la sintesi dell’ergosterolo del fungo, il che si crede causi difetti nella membrana cellulare. Il fluconazolo è altamente specifico verso gli enzimi del citocromo P-450 fungino. Dosi di fluconazolo di 50mg/die somministrate per 28 giorni non è stato dimostrato abbiano influenza sui livelli sierici di testosterone nell’uomo o sulla concentrazione di steroidi nelle donne in età fertile.
Lo spettro di applicazione include una serie di agenti patogeni, comprese le specie Candida albicans e non-Candida albicans, Cryptococcus spp ed i dermatofiti. La Candida krusei è resistente al fluconazolo. Il quaranta per cento delle specie di Candida glabrata mostra una resistenza primaria al fluconazolo. Le infezioni causate dalle specie Aspergillus non devono essere trattate con fluconazolo.
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Assorbimento
Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo restano le medesime in seguito a somministrazione endovenosa e orale. Il fluconazolo viene ben assorbito dopo somministrazione orale, i livelli plasmatici (e la biodisponibilità) sono superiori al 90% dei valori raggiunti mediante la somministrazione per via endovenosa. I picchi dei livelli sierici ottenuti dopo la somministrazione di dosi ripetute da 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg e 400 mg sono 2,2 mg/ml, 4,8 mg/ml, 10,1 mg/ml, 16,0 mg/ml e18,9 mg/ml, rispettivamente.
Distribuzione
Il valore medio dell’emivita di eliminazione plasmatica del farmaco è di circa 30 ore. Il 90% dei livelli dello stato stazionario viene raggiunto verso il 4o-5o giorno, mediante ripetuta somministrazione una volta al dì. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose ingerita. Il volume di distribuzione è quasi pari al fluido corporeo totale. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (12%). Quale risultato della somministrazione di una dose di carico (il primo giorno) pari al doppio della dose giornaliera normale, viene raggiunto il secondo giorno il 90% dei livelli ematici allo stato stazionario. Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi tissutali esaminati. I livelli di fluconazolo presenti nella saliva e nell’espettorato corrispondono ai livelli plasmatici. In pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquor sono pari a circa l’80% dei livelli plasmatici corrispondenti.
Nello strato corneo della pelle, nell’epidermide-derma e nel sudore prodotto dalle ghiandole esocrine si raggiungono elevate concentrazioni di fluconazolo, superiori alla concentrazione sierica. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. A una dose di 50 mg al giorno, la concentrazione di fluconazolo è risultata 73 mcg/g dopo 12 giorni e ancora di 5,8 mcg/g 7 giorni dopo il termine del trattamento. Ad un dosaggio di 150 mg somministrati una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo è risultata 23,4 mcg /g il settimo giorno e ancora 7,1 mcg/g 7 giorni dopo la seconda somministrazione.
Metabolismo
Il fluconazolo è metabolizzato solo in piccola parte. Solo l’11% di una dose radiomarcata è escreto con le urine in forma modificata.
Escrezione
La principale via di eliminazione è la via renale. Circa l’80% della dose somministrata raggiunge l’urina in forma immodificata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. La lunga emivita plasmatica crea la base per la somministrazione unica giornaliera nel trattamento di alcune indicazioni.
Farmacocinetica nei bambini
L’emivita di eliminazione plasmatica del fluconazolo nei bambini (dopo il periodo neonatale) è di circa 20 ore e il volume di distribuzione è di circa 1 l/Kg .
All’inizio della pubertà, questi valori sono sovrapponibili a quelli degli adulti.
I bambini nati prematuri, tuttavia, hanno una emivita di eliminazione plasmatica del fluconazolo più lunga (circa 70 ore) e un maggior volume di distribuzione (1.2-2.3 l/Kg) rispetto ai bambini nati a termine.
Durante le prime settimane dopo la nascita e durante il periodo neonatale, la clearance plasmatica del fluconazolo aumenta (e l’emivita di eliminazione plasmatica si riduce)
I dati preclinici derivanti da studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e di tossicità generale, di genotossicità o cancerogenicità non indicano particolari rischi per l’uomo che non siano già stati considerati in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Negli studi di tossicità riproduttiva nel ratto è stata riportata una maggior incidenza di idronefrosi e di dilatazione della pelvi renale, nonché un aumento di mortalità embrionale. Sono anche stati osservati un aumento delle variazioni anatomiche e un ritardo nell’ossificazione, nonché parto travagliato e distocia. Negli studi di tossicità riproduttiva nei conigli, sono stati registrati aborti.
Sodio cloruro
Acido cloridrico per la correzione del pH
Acqua per preparazioni iniettabili
La soluzione per infusione non deve essere miscelata con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6. Istruzioni per l’uso e la manipolazione.
Flaconcino chiuso: 4 anni
Per la soluzione ricostituita, vedere paragrafo 6.4.
Flaconcino chiuso: Non conservare in frigorifero. Non congelare.
Prodotto ricostituito: dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono mai superare le 24 ore quando conservato a temperatura inferiore a 25° C o tra 2° e 8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni controllate e riconosciute asettiche.
Per la soluzione Ringer si raccomanda la conservazione a una temperatura inferiore ai 25°C (vedere paragrafo 6.6. ). Diluizioni con soluzione Ringer non devono essere conservate in frigorifero
1, 5, 7, 14 e 20 flaconcini in vetro per iniezione (flaconcini in vetro incolore Tipo I Ph. Eur.) contenenti 50 ml, 100 ml o 200 ml di soluzione, chiusi con un tappo di gomma (gomma in bromobutile) e un chiusura in alluminio a strappo in una confezione di cartone.
E’ possibile che non tutte la confezioni siano commercializzate.
Solo per uso endovenoso
Solo per uso singolo.
La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
Utilizzare solo soluzioni limpide effettivamente libere da particelle.
FLUCONAZOLO SANDOZ GmbH 2 mg/ml soluzione per infusione può essere miscelato con le seguenti soluzioni per infusione:
- glucosio al 20%
- soluzione Ringer
- soluzione Hartmann
- potassio cloruro in glucosio
- bicarbonato di sodio 4,2%
- soluzione salina
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse, 10
6250 Kundl (Austria)
Rappresentante per l’Italia:
Sandoz Spa
Largo U. Boccioni, 1
21040 Origgio (VA)
2 mg/ml soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 50 ml
AIC n. 037387014/M
2 mg/ml soluzione per infusione 5 flaconcini in vetro da 50 ml
AIC n. 037387026/M
2 mg/ml soluzione per infusione 7 flaconcini in vetro da 50 ml
AIC n. 037387038/M
2 mg/ml soluzione per infusione 14 flaconcini in vetro da 50 ml
AIC n. 037387040/M
2 mg/ml soluzione per infusione 20 flaconcini in vetro da 50 ml
AIC n. 037387053/M
2 mg/ml soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 100 ml
AIC n. 037387065/M
2 mg/ml soluzione per infusione 5 flaconcini in vetro da 100 ml
AIC n. 037387077/M
2 mg/ml soluzione per infusione 7 flaconcini in vetro da 100 ml
AIC n. 037387089/M
2 mg/ml soluzione per infusione 14 flaconcini in vetro da 100 ml
AIC n. 037387091/M
2 mg/ml soluzione per infusione 20 flaconcini in vetro da 100 ml
AIC n. 037387103/M
2 mg/ml soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 200 ml
AIC n. 037387115/M (in base 10) 13NYVC (in base 32)
2 mg/ml soluzione per infusione 5 flaconcini in vetro da 200 ml
AIC n. 037387127/M
2 mg/ml soluzione per infusione 7 flaconcini in vetro da 200 ml
AIC n. 037387139/M
2 mg/ml soluzione per infusione 14 flaconcini in vetro da 200 ml
AIC n. 037387141/M
2 mg/ml soluzione per infusione 20 flaconcini in vetro da 200 ml
AIC n. 037387154/M
11 maggio 2007
Ottobre 2008