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FLUDARA
Ogni flaconcino contiene 50 mg fludarabina fosfato.
1 ml di soluzione ricostituita contiene 25 mg di fludarabina fosfato
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per soluzione iniettabile o per infusione endovenosa.
Liofilizzato bianco per la ricostituzione.
Trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) della linea B in pazienti con sufficiente riserva midollare.
Il trattamento di prima linea con Fludara deve essere iniziato solo in pazienti con patologia avanzata, stadio Rai III/IV (stadio Binet C), o stadio RAI I/II (stadio Binet A/B), dove il paziente mostra i sintomi relativi alla malattia o è evidente la progressione della malattia.
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Fludara deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell'uso di farmaci antitumorali.
Si raccomanda fortemente di somministrare Fludara esclusivamente per via endovenosa. Non sono mai stati segnalati casi nei quali la somministrazione paravenosa abbia determinato gravi reazioni avverse locali. Tuttavia, la somministrazione accidentale al di fuori della vena deve essere evitata.
Adulti
La dose consigliata di Fludara è di 25 mg di fludarabina fosfato per m² di superficie corporea somministrata quotidianamente per via endovenosa per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. Ogni flacone deve essere ricostituito con 2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Ogni ml della soluzione preparata conterrà 25 mg di fludarabina fosfato (vedere anche paragrafo 6.6).
La dose richiesta (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) di soluzione ricostituita viene raccolta con una siringa. In caso di iniezione endovenosa in bolo, la suddetta dose deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di soluzione a base di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). In alternativa, la dose richiesta, raccolta nella siringa, può essere diluita in 100 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e infusa in circa 30 minuti.
La durata del trattamento dipende dal suo successo e dalla tollerabilità del farmaco.
Nei pazienti con LLC si raccomanda di somministrare Fludara sino al raggiungimento della risposta migliore (remissione completa o parziale, generalmente 6 cicli) e poi il trattamento dovrebbe essere sospeso.
Pazienti con funzionalità renale ridotta
Il dosaggio deve essere adattato per pazienti con riduzione della funzionalità renale. Qualora la clearance della creatinina sia compresa tra 30 e 70 ml/min., la dose deve essere ridottta fino al 50% e il quadro ematologico deve essere accuratamente monitorato per valutare la tossicità (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Fludara è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti con riduzione della funzionalità epatica
Non ci sono dati disponibili sull’uso di Fludara in pazienti con insufficienza epatica. In tale gruppo di pazienti Fludara dovrebbe essere usato con cautela.
Bambini
L'efficacia e la sicurezza di Fludara nei bambini non sono ancora state stabilite. Perciò l’uso di Fludara non è raccomandato nei bambini.
Pazienti anziani
Poiché i dati sull’uso di Fludara in pazienti anziani (> 75 anni) sono limitati, si deve usare cautela nella somministrazione di Fludara a questi pazienti.
In pazienti con età superiore ai 70 anni, la clearance della creatinina deve essere misurata (vedere pazienti con “Riduzione della funzionalità renale” e paragrafo 4.4)
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti,
Compromessa funzionalità renale con una clearance della creatinina < 30 ml/min,
Anemia emolitica scompensata,.
Gravidanza e allattamento.
Mielosoppressione
Grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia, sono state riscontrate in pazienti trattati con Fludara. In uno studio di fase I con somministrazione intravenosa condotto su pazienti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir è stato di 13 giorni (intervallo 3-25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (intervallo 2-32) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive.
Può essere osservata soppressione midollare cumulativa. Anche se la soppressione midollare indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un accurato monitoraggio ematologico.
La fludarabina fosfato è un potente farmaco antineoplastico con effetti collaterali tossici potenzialmente gravi. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare segni di tossicità ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l'insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia.
Sono stati osservati in pazienti adulti numerosi casi di ipoplasia o aplasia delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi riportati la durata della citopenia clinicamente rilevante ha un intervallo che va da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non trattati precedentemente.
Come per altri citotossici, la fludarabina fosfato deve essere utilizzata con cautela quando si prevede una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche.
Disturbi autoimmuni
Indipendentemente dalla presenza nell’anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, si sono verificati nel corso o successivamente al trattamento con Fludara fenomeni di autoimmunità (vedere paragrafo 4.8) che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti che hanno sofferto di anemia emolitica, hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico quando trattati nuovamente con Fludara. Pertanto, i pazienti in trattamento con Fludara devono essere attentamente monitorati per i fenomeni emolitici.
In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia con Fludara. Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedi più avanti) e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano i trattamenti più comuni per l’anemia emolitica autoimmune.
Neurotossicità
Non è conosciuto l'effetto della somministrazione cronica di Fludara sul sistema nervoso centrale. Comunque, nell’ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose consigliata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia.
I pazienti devono essere attentamente sorvegliati in relazione all'eventuale comparsa di sintomi da effetti secondari neurologici.
Nel corso di studi clinici di determinazione della dose nei quali Fludara è stato somministrato ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecità, coma e morte. Tali sintomi sono apparsi tra il 21° ed il 60° giorno dopo l’ultima sommnistrazione. Questa grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale è stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori (96 mg/m²/die per 5-7 giorni) di quelle consigliate per il trattamento della LLC. In pazienti trattati alle dosi raccomandate per il trattamento della LLC sono stati osservati episodi di grave tossicità neurologica rari (coma, spasmi e agitazione) o non comuni (confusione).
Nell’esperienza successiva alla commercializzazione casi di neurotossicità si sono riscontrati sia più precocemente che più tardivamente rispetto agli studi clinici.
Sindrome da lisi tumorale
La sindrome da lisi tumorale si è manifestata in pazienti con LLC con grossa massa tumorale. Poiché Fludara può indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentano il rischio di sviluppare questa complicazione.
Malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione
Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con Fludara è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione (reazione verso l’ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L’esito di tale malattia è stato fatale in molti casi. Pertanto, per minimizzare il rischio di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione, i pazienti che richiedono trasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con Fludara dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato.
Tumore della cute
In alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento o riacutizzazione di preesistenti lesioni tumorali della cute o comparsa di nuove lesioni tumorali durante o successivamente alla terapia con Fludara.
Stato di salute deteriorato.
Nei pazienti con un deteriorato stato di salute, Fludara deve essere somministrato con precauzione e dopo un attenta valutazione del rischio/beneficio. Ciò riguarda in particolare i pazienti con grave danno della funzione midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche.
Riduzione della funzionalità renale
La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2-F-ara-A mostra una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l’importanza dell’escrezione renale per l’eliminazione del prodotto. Pazienti con ridotta funzionalità renale hanno dimostrato un’aumentata esposizione corporea totale (AUC di 2-F-ara-A). Sono disponibili limitati dati clinici in pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min).
Fludara deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con riduzione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min.) la dose deve essere ridottta fino al 50% e il paziente deve essere accuratamente monitorato (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con Fludara è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3)
Pazienti anziani
Poiché i dati relativi all’uso di Fludara in soggetti anziani (> 75 anni) sono limitati, deve essere usata prudenza nella somministrazione di Fludara in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Contraccezione
Le donne in età fertile, così come gli uomini, dovranno adottare metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso.
Vaccinazione
Durante e dopo trattamento con Fludara devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi.
Possibilità di nuovi trattamenti dopo un trattamento iniziale con Fludara
Il passaggio al trattamento con clorambucile di pazienti non rispondenti ad un iniziale trattamento con Fludara deve essere evitato, in quanto la maggior parte dei pazienti resistenti a Fludara è risultata resistente anche al clorambucile.
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In uno studio clinico condotto con Fludara per somministrazione intravenosa,associato a pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento di leucemie linfatiche croniche refrattarie (LLC), si è evidenziata un’inaccettabile alta incidenza di tossicità polmonare con esito mortale. Si sconsiglia quindi l'uso di Fludara associato a pentostatina.
L'efficacia terapeutica di Fludara può essere ridotta dall'uso di dipiridamolo e altri inibitori dell'uptake dell’adenosina.
Studi clinici ed esperimenti in vitro hanno dimostrato che, durante l’uso di Fludara in combinazione con citarabina, il picco di concentrazione intracellulare di Ara-CTP (metabolita attivo della citarabina), così come la sua esposizione intracellulare (AUC), aumentavano nelle cellule leucemiche.. Le concentrazioni plasmatiche dell'Ara-C e la quota di eliminazione dell'Ara-CTP non sono state coinvolte.
Gravidanza
Fludara non deve essere usato in gravidanza perché può causare danni al feto.
È necessario raccomandare alle donne in età fertile di evitare gravidanze e di informare immediatamente il medico curante se dovesse verificarsi una gravidanza.
Una esperienza limitatissima sull’uomo avvalora i dati di studi di embriotossicità negli animali che hanno dimostrato un potenziale effetto embriotossico e/o teratogeno alle dosi terapeutiche che rappresenta un rischio rilevante per gli esseri umani. Le esperienze precliniche nel ratto hanno dimostrato un passaggio della fludarabina fosfato e/o dei suoi metaboliti attraverso la barriera feto-placentare.
Allattamento:
Non è stato accertato se il farmaco sia escreto nel latte umano.
Vi è comunque evidenza dai dati preclinici che la fludarabina fosfato e/o i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte.
Perciò l’allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con Fludara.
Fludara può ridurre la capacità di guidare veicoli o usare macchine, poiché sono stati osservati fatica, debolezza, confusione, convulsioni, agitazione e disturbi visivi.
Sulla base dell’esperienza nell’uso di Fludara, i più comuni effetti indesiderati comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni compresa la polmonite, tosse, febbre, affaticamento, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente riportati sono: brividi, edema, malessere generale, neuropatia periferica, disturbi visivi, anoressia, mucositi, stomatiti e rash cutanei. Gravi infezioni opportunistiche sono comparse in pazienti trattati con Fludara. Sono stati riferiti anche esiti letali di gravi eventi avversi.
La tabella seguente riporta le reazioni avverse in accordo con la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento alla relazione causale con Fludara.
Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dall’esperienza successiva all’immissione in commercio.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥ 1/100 a <1/10 | Non comune ≥ 1/1.000 a <1/100 | Raro ≥1/10.000 a <1/1.000 |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni/ Infezioni opportunistiche (come Riattivazione virale latente, es. Leucoencefalopatia progressiva multifocale, Herpes zoster virus, Epstein-Barr-virus), Polmonite | | | Disturbo linfoproliferativo (EBV-associato) |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | | | | Sindrome mielodisplastica e Leucemia mieloide acuta (associata a trattamento precedente, concomitante o seguente con agente alchilante o irradiazione)* |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia, Anemia, Trombocitopenia | Mielosoppressione | | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | Disturbi autoimmuni (compresi Anemia emolitica autoimmune, Sindrome di Evan, Porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, Pemfigo) | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Anoressia | Sindrome da lisi tumorale (inclusi Insufficienza renale, Acidosi metabolica, Iperkaliemia, Ipocalcemia, Iperuricemia, Ematuria, Cristalluria di acido urico, Iperfosfatemia | |
| Patologie del sistema nervoso | | Neuropatia periferica | Confusione | Coma, Convulsioni, Agitazione |
| Patologie dell’occhio | | Disturbi visivi | | Cecità, Neurite ottica, Neuropatia ottica |
| Patologie cardiache | | | | Insufficienza cardiaca, Aritmia |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | | Tossicità polmonare (incluse Fibrosi polmonare, Polmonite, Dispnea) | |
| Patologie gastrointestinali | Vomito, Diarrea, Nausea | Stomatiti | Emorragie gastrointestinali, Alterazione degli enzimi pancreatici | |
| Patologie epatobiliari | | | Alterazione degli enzimi epatici | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Rash | | Tumore della pelle, Necrolisi epidermica tossica (tipo di Lyell), Sindrome di Stevens- Johnson |
| Patologie renali ed urinarie | | | | Cistite emorragica |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Febbre, Fatica, Debolezza | Edema, Mucositi, Brividi, Malessere generale | | |
| * La monoterapia con Fludara non è stata associata con un aumento di rischio per lo sviluppo di Sindrome mielodisplastica e Leucemia mieloide acuta. |
È elencato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una certa reazione. Sinonimi o condizioni correlate non sono elencate, ma devono comunque essere tenute in considerazione.
All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
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Elevate dosi di Fludara sono state associate a tossicità irreversibile a carico del SNC caratterizzata da cecità ritardata, coma e morte. Dosi elevate sono inoltre associate a grave trombocitopenia e neutropenia dovute a mielosoppressione. Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Fludara. In tale evenienza si consiglia di interrompere la somministrazione del farmaco e di instaurare una terapia di sostegno.
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici, analoghi della purina.
Codice ATC: L01BB05
Fludara contiene fludarabina fosfato, nucleotide fluorurato idrosolubile analogo dell'agente antivirale vidarabina, 9-b-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), che è relativamente resistente alla deaminazione operata dall'adenosindeaminasi.
Fludarabina fosfato viene rapidamente defosforilata a 2F-ara-A che, una volta penetrata all'interno della cellula, viene successivamente fosforilata ad opera della deossicitidin-kinasi nella forma attiva trifosfato, 2-F-ara-ATP. Questo metabolita inibisce la ribonucleotide reduttasi, la DNA polimerasi a/d ed e, la DNA primasi e la DNA ligasi, inibendo così la sintesi del DNA. Inoltre, inibisce parzialmente la RNA polimerasi II con conseguente riduzione della sintesi proteica.
Sebbene alcuni aspetti del meccanismo d'azione della 2-F-ara-ATP non siano ancora stati chiariti, si può ritenere che le azioni sul DNA, RNA e sulla sintesi proteica complessivamente contribuiscano all'inibizione della crescita cellulare, essendo l'inibizione della sintesi del DNA il fattore dominante. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che l’esposizione di linfociti di pazienti con LLC alla 2F-ara-A scatena un estesa frammentazione del DNA e morte cellulare caratteristica dell’apoptosi.
Uno studio di fase III in pazienti affetti da B-LLC non precedentemente trattati, che confrontava il trattamento con Fludara verso clorambucile (40 mg/m² per 4 settimane) rispettivamente su 195 e 199 pazienti, ha evidenziato i seguenti risultati: percentuali di risposte globali e risposte complete più elevate nel gruppo di pazienti trattati che hanno ricevuto come 1a linea di trattamento Fludara rispetto a clorambucile (differenza statisticamente significativa: 61,1% vs 37,6% e 14,9% vs. 3.4%); una differenza statisticamente significativa è stata evidenziata anche per la durata della risposta (19 vs 12,2 mesi) e il tempo alla progressione (17 vs 13,2 mesi), più protratte nei pazienti trattati con Fludara. La mediana della sopravvivenza nei due gruppi di pazienti è stata di 56,1 mesi per Fludara e di 55,1 mesi per il clorambucile; è risultata non significativa anche la differenza del performance status. La percentuale di pazienti che ha evidenziato manifestazioni tossiche era paragonabile nel gruppo di pazienti trattati con Fludara (89,7%) e quelli trattati con clorambucile (89,9%). Mentre la differenza di incidenza globale di tossicità ematologica tra i due gruppi di trattamento non è stata significativa, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con Fludara ha evidenziato tossicità sui leucociti (p=0,0054) e linfociti (p=0,0240) rispetto a quelli trattati con clorambucile.
La percentuale di pazienti che ha manifestato nausea, vomito e diarrea è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con Fludara (rispettivamente p< 0,0001, p< 0,0001 e p=0,0489) in confronto a quello trattato con clorambucile. Tossicità a livello epatico sono state anche riportate per percentuali di pazienti significativamente inferiori (p=0,0487) nel gruppo Fludara rispetto a quello clorambucile.
I pazienti che inizialmente hanno risposto al trattamento con Fludara hanno una una buona probabilità di rispondere ad un ritrattamento con Fludara in monoterapia.
Uno studio randomizzato su Fludara vs. ciclofosfamide, adriamicina e prednisone (CAP) su 208 pazienti con LLC, stadio B o C secondo Binet, ha rilevato i seguenti risultati nel sottogruppo di 103 pazienti trattati precedentemente: la percentuale di risposta complessiva e di risposta completa era superiore con Fludara rispetto al CAP (rispettivamente del 45% contro il 26% e del 13% contro il 6%); la durata della risposta e il tempo di sopravvivenza complessiva erano simili con Fludara e CAP. Entro il periodo di trattamento previsto di 6 mesi, il numero di decessi era di 9 (Fludara) contro 4 (CAP).
L’analisi “post-hoc” usando solo i dati a 6 mesi dall’inizio del trattamento ha rilevato una differenza tra le curve di sopravvivenza di Fludara e CAP in favore del CAP nel sottogruppo dei pazienti pretrattati allo stadio C secondo Binet.
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Farmacocinetica plasmatica ed urinaria di fludarabina (2F-ara-A)
La farmacocinetica di fludarabina (2F-ara-A) è stata studiata dopo somministrazione endovenosa attraverso l’iniezione rapida di un bolo e infusione di breve durata così come a seguito di infusione continua di fludarabina fosfato (Fludara, 2F-ara-AMP).
Non è stata trovata una chiara correlazione tra la farmacocinetica della 2F-ara-AMP e l’efficacia del trattamento su pazienti con tumori.
Comunque, la presenza di neutropenia e di cambiamenti nell’ematocrito indicavano che la citotossicità della fludarabina fosfato deprime l’ematopoiesi con una correlazione dose-dipendente.
Distribuzione e metabolismo
La 2F-ara-AMP è un profarmaco idrosolubile della fludarabina (2F-ara-A) che nell’organismo umano viene rapidamente e completamente defosforilato al nucleoside fludarabina (2F-ara-A).
Un altro metabolita, la 2F-ara-ipoxantina, che nel cane rappresenta il metabolita principale, è stato osservato nell’uomo solo a dosi minori.
Dopo infusione di una dose singola di 25 mg/m² di 2F-ara-AMP protratta per 30 minuti in pazienti con LLCi la concentrazione plasmatica massima di 2F-ara-A ha raggiunto il valore medio di 3,5 - 3,7 mcM al termine dell'infusione. I corrispondenti livelli di 2F-ara-A dopo la quinta dose hanno evidenziato un modesto accumulo con livelli massimi medi di 4,4 - 4,8 mcM al termine dell’infusione. Nel corso di un trattamento di 5 giorni consecutivi i livelli plasmatici sono aumentati di un fattore 2. Un accumulo di 2F-ara-A dopo parecchi cicli di trattamento può essere escluso. Dopo il picco i livelli plasmatici si sono ridotti con un andamento trifasico con una emivita iniziale di circa 5 minuti, intermedia di 1-2 ore e terminale di circa 20 ore.
Un confronto tra studi sulla farmacocinetica della 2F-ara-A ha mostrato un valore medio della clearance plasmatica totale (CL) di 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) ed un volume medio di distribuzione (Vss) di 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). I dati hanno evidenziato un’elevata variabilità interindividuale. I livelli plasmatici di 2F-ara-A e le aree sotto le curve delle concentrazioni plasmatiche nel tempo aumentavano in modo lineare con la dose; mentre le emivite, la clearance plasmatica e i volumi di distribuzione rimanevano costanti indipendentemente dalla dose dimostrando un comportamento lineare con la dose.
Eliminazione
La 2F-ara-A è in gran parte escreta per via renale. Dopo somministrazione endovenosa il 40 - 60% della dose è escreta nelle urine. In studi di bilancio della massa su animali da laboratorio condotti con ³H-2F-ara-AMP le sostanze radiomarcate sono state totalmente ritrovate nelle urine.
Caratteristiche nei pazienti
Soggetti con compromessa funzionalità renale presentano una ridotta clearance totale, ciò indica la necessità di diminuire la dose di farmaco in tali pazienti. Sperimentazioni in vitro con proteine plasmatiche umane non hanno evidenziato alcuna tendenza rilevante al legame proteico per la 2F-ara-A.
Farmacocinetica cellulare della fludarabina trifosfato
La 2F-ara-A entra con meccanismo di trasporto attivo nelle cellule leucemiche, dove è rifosforilata a monofosfato e poi a di- e trifosfato. Il trifosfato 2F-ara-ATP è il maggior metabolita intracellulare ed il solo metabolita del quale sia nota l'attività citotossica. I livelli massimi di 2F-ara-ATP nei linfociti leucemici di pazienti con LLC sono stati osservati ad un tempo mediano di 4 ore ed hanno mostrato notevoli variazioni con un picco mediano di concentrazione di circa 20 mcM. I livelli di 2F-ara-ATP nelle cellule leucemiche sono sempre stati notevolmente più elevati dei livelli massimi di 2F-ara-A nel plasma; ciò indica un accumulo a livello dei siti bersaglio. L’incubazione in vitro di linfociti leucemici ha evidenziato una correlazione lineare tra l’esposizione extracellulare alla 2F-ara-A (prodotto della concentrazione della 2F-ara-A e della durata dell’incubazione) e l’arricchimento intracellulare del 2F-ara-ATP. L’eliminazione del 2F-ara-ATP dalle cellule bersaglio ha mostrato valori di emivita mediana di 15 e 23 ore.
Non è stata trovata una chiara correlazione tra la farmacocinetica della 2F-ara-A e l’efficacia del trattamento nei pazienti oncologici.
Tossicità sistemica
Negli studi di tossicità acuta, singole dosi di fludarabina fosfato hanno causato gravi sintomi di intossicazione o morte, a dosaggi circa due ordini di grandezza superiori alla dose terapeutica. In conformità con la natura citotossica del farmaco sono stati influenzati il midollo osseo, il sistema linfatico, la mucosa gastrointestinale, il rene e le gonadi maschili. Sono stati osservati nei pazienti gravi effetti collaterali a dosi più vicine alla dose terapeutica (fattore 3-4) e hanno compreso grave neurotossicità a volte con esito letale (vedere paragrafo 4.9).
Studi di tossicità sistemica dopo somministrazione ripetuta di fludarabina fosfato hanno evidenziato la comparsa degli effetti previsti sui tessuti in rapida proliferazione al di sopra di una dose soglia. La gravità delle manifestazioni morfologiche aumentava in rapporto alla dose ed alla durata del trattamento e le modificazioni osservate sono state in genere considerate reversibili. Per lo più, l'esperienza acquisita dall'uso terapeutico di Fludara depone per un profilo tossicologico comparabile nell'uomo, sebbene nei pazienti siano stati osservati ulteriori effetti indesiderati come ad es. la neurotossicità (vedere paragrafo 4.8).
Embriotossicità
I risultati degli studi di embriotossicità animale hanno indicato per fludarabina fosfato una potenziale teratogenicità. In considerazione dell'esiguo margine di sicurezza tra dosi teratogene negli animali e la dose terapeutica nell'uomo, così come per analogia con altri antimetaboliti che si ritiene interferiscano con il processo di differenziazione, l'uso terapeutico di Fludara è associato nell'uomo con un rischio teratogeno rilevante (vedere paragrafo 4.6).
Potenziale genotossico e cancerogeno
La fludarabina fosfato induce aberrazioni cromosomiche in un test citogenetico in vitro, danni al DNA in un test di scambio di cromatidi fratelli e aumenta la frequenza di micronuclei nel test dei micronuclei di topo in vivo, ma i test di mutazione genica e dei dominanti letali nei topi maschi sono risultati negativi. Pertanto, il potenziale mutageno è stato dimostrato nelle cellule somatiche ma non è stato osservato nelle cellule germinali.
Un sospetto di potenziale effetto neoplastico può derivare dalla nota attività della fludarabina fosfato a livello del DNA e dai risultati del test di mutagenicità. Non sono stati condotti studi specifici sulla possibilità di Fludara di indurre tumori negli animali poiché solo dati epidemiologici possono costituire verifica al sospetto di un aumentato rischio di insorgenza di un secondo tumore, a seguito di trattamento con fludarabina.
Tollerabilità locale
Sulla base dei risultati sperimentali nell’animale in seguito a somministrazione di fludarabina fosfato per via endovenosa, non è prevedibile la comparsa di irritazioni locali degne di nota nel sito di iniezione. Anche in caso di erronea somministrazione per via paravenosa, endoarteriosa e intramuscolare di una soluzione acquosa contenente 7,5 mg di fludarabina fosfato/ml, non è stata osservata irritazione locale rilevante.
La similarietà in natura delle lesioni osservate nel tratto gastrointestinale dopo dosaggio endovenoso o intragastrico in esperimenti nell’animale supporta l’assunto che l’enterite indotta da fludarabina fosfato sia un effetto sistemico.
Mannitolo, Sodio idrossido (per portare il pH a 7,7 ).
In assenza di studi di compatibilità, non miscelare con altri farmaci.
La stabilità di Fludara nel suo confezionamento intatto è di 3 anni.
La stabilità chimico-fisica dopo ricostituzione è stata dimostrata per 7 giorni a 4°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono eccedere le 24 ore da 2 a 8°C o le 8 ore a temperatura ambiente.
Non è richiesta alcuna particolare condizione di conservazione.
Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito o diluito, vedere paragrafo 6.3
Flaconcini in vetro incolore di Tipo I da 10 ml contenenti ciascuno 50 mg di fludarabina fosfato.
Ogni scatola contiene 5 flaconcini.
Ricostituzione
Fludara deve essere preparato per l'uso parenterale, aggiungendo acqua sterile per preparazioni iniettabili in condizioni di sterilità. Una volta ricostituito con 2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili la polvere si dissolverà completamente entro 15 secondi. Ogni ml della soluzione preparata conterrà 25 mg di fludarabina fosfato, 25 mg di mannitolo e idrossido di sodio (per portare il pH a 7,7). Il valore di pH del prodotto finale è di 7,2 - 8,2.
Diluizione
La dose richiesta (calcolata sulla base della superficie corporea del paziente) è raccolta in una siringa.
Per iniezione endovenosa in bolo questa dose viene successivamente diluita in 10 ml di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Alternativamente, per infusione, la dose richiesta può essere diluita in 100 ml di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) e infusa in circa 30 minuti.
Negli studi clinici il prodotto è stato diluito in 100 ml o 125 ml di destrosio al 5% o di soluzione di cloruro di sodio 0,9%.
Ispezione prima dell’uso
La soluzione ricostituita è chiara e incolore. Deve essere controllata visivamente prima dell’uso.
Devono essere utilizzate solo soluzioni chiare e incolori senza corpuscoli.
Fludara non deve essere usato in caso di confezionamento difettoso.
Manipolazione ed eliminazione:
Fludara non deve essere maneggiato da personale in stato di gravidanza.
Devono essere osservate le procedure per la corretta manipolazione e eliminazione, in accordo alle linee guida usate per i farmaci citotossici.
Si raccomanda comunque cautela nella preparazione e manipolazione della soluzione di Fludara.
È consigliato l'uso di guanti di lattice e occhiali di protezione per evitare il contatto diretto in caso di rottura del flacone o di schizzi accidentali. In caso di contatto con pelle o mucose, lavare accuratamente con acqua e sapone. In caso di contatto della soluzione con gli occhi, risciacquarli abbondantemente con acqua. Evitare l'esposizione per inalazione.
Il prodotto è monodose. Qualunque residuo di prodotto o materiale di scarto venuto a contatto con Fludara deve essere distrutto in conformità alla normativa locale vigente.
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01.03.1995/11 agosto 2004
12 gennaio 2009