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FLUDARABINA EBEWE
Un flaconcino da 2 ml contiene 50 mg di fludarabina fosfato.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Concentrato per soluzione iniettabile o per infusione.
Soluzione limpida incolore o quasi incolore.
Trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) a cellule B in pazienti con sufficiente funzione midollare.
La terapia di prima linea con Fludarabina Ebewe deve essere iniziata solamente in pazienti con malattia avanzata, stadio Rai III/IV (Stadio C di Binet) o stadio Rai I/II (stadio A/B di Binet) in cui il paziente manifesta sintomi legati alla malattia o evidenze di progressione della stessa.
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La Fludarabina Ebewe deve essere assunta unicamente sotto la supervisione di un medico specialista esperto nell'uso di terapia antineoplastica.
Si raccomanda vivamente di somministrare Fludarabina Ebewe esclusivamente per via endovenosa.
Dopo somministrazione paravenosa di Fludarabina Ebewe non sono stati riportati casi di irritazione locale di grado severo. Tuttavia, la somministrazione paravenosa involontaria di Fludarabina Ebewe va evitata.
· Adulti
La dose raccomandata di Fludarabina Ebewe è di 25 mg/m² di superficie corporea al giorno, somministrati per via endovenosa per 5 giorni consecutivi (= un ciclo) ogni 28 giorni.
La dose necessaria (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene preparata in una siringa. Per l’iniezione endovenosa in bolo, questa dose viene ulteriormente diluita in 10 ml di soluzione per iniezioni di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%.) In alternativa, la dose necessaria può essere diluita in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%) e somministrata per infusione endovenosa in circa 30 minuti (vedere anche il paragrafo 6.1).
La durata ottimale del trattamento non è stata chiaramente stabilita. Essa dipende dal successo del trattamento e dalla tollerabilità del farmaco.
Si raccomanda di somministrare Fludarabina Ebewe sino al raggiungimento della risposta (generalmente 6 cicli); successivamente il trattamento deve essere sospeso.
· Insufficienza epatica
Non sono disponibili dati riguardo all’uso della Fludarabina Ebewe in pazienti con compromissione epatica. In questo gruppo di pazienti, la Fludarabina Ebewe va usata con cautela e somministrata soltanto se i benefici attesi sono superiori ai possibili rischi. Tali pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di una tossicità eccessiva, modificando il dosaggio o sospendendo il farmaco se ritenuto opportuno in base alle circostanze.
Vedere paragrafo 4.4.
· Insufficienza renale
La clearance corporea totale del principale metabolita plasmatico 2F-ara-A mostra una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l'importanza dell'escrezione renale per l'eliminazione del composto. In pazienti con ridotta funzione renale, è stata osservata un'aumentata esposizione totale (AUC di 2F-ara-A). Sono disponibili dati limitati per quanto riguarda i pazienti con funzione renale compromessa (clearance della creatinina < 70 ml/min).
Pertanto, in caso di sospetto clinico di una compromissione della funzione renale, o nei pazienti d'età superiore a 70 anni, va misurata la clearance della creatinina. Se questa è compresa tra 30 e 70 ml/min, la dose deve essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico accuratamente monitorato per valutare la tossicità. Il trattamento con Fludarabina Ebewe è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min.
· Bambini e adolescenti
La Fludarabina Ebewe non ha indicazione per l'uso nei bambini e negli adolescenti a causa della insufficienza di dati sulla sicurezza e/o efficacia.
· Anziani
Poiché i dati disponibili sull'impiego della fludarabina fosfato negli anziani (> 75 anni) sono limitati, quando si usa il farmaco in questi pazienti deve essere esercitata particolare cautela (vedere paragrafo 4.4).
La fludarabina fosfato è controindicata nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
- nei pazienti con ridotta funzione renale e clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min,
- nei pazienti con anemia emolitica scompensata,
- durante la gravidanza e l’allattamento.
Neurotossicità
In studi clinici di determinazione della dose nei quali la fludarabina fosfato è stata usata ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, si sono verificati gravi effetti neurologici, tra cui cecità, coma, e morte.
Questa grave tossicità per il sistema nervoso centrale è stata osservata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte superiori a quelle raccomandate per il trattamento della LLC (96 mg/m²/die per 5-7 giorni). Nei pazienti trattati con dosi nell’intervallo di quelle raccomandate per la LLC, tossicità gravi per il sistema nervoso centrale si sono verificate raramente (coma, convulsioni, e agitazione) o occasionalmente (confusione). I pazienti vanno sottoposti a uno stretto monitoraggio dei segni di effetti collaterali neurologici.
Gli effetti della somministrazione cronica di fludarabina fosfato sul sistema nervoso centrale non sono noti. Comunque, nell'ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose consigliata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia.
Scarso performance status
In pazienti in cattivo stato di salute, la fludarabina fosfato deve essere somministrata con cautela e dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Ciò vale soprattutto per i pazienti con grave depressione midollare (piastrinopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza, o storia di infezioni opportunistiche.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica, la fludarabina fosfato deve essere impiegata con cautela in quanto può causare tossicità epatica. La fludarabina fosfato deve essere somministrata solamente se si prevede che i benefici attesi superino i potenziali rischi. Tali pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di una tossicità eccessiva, modificando il dosaggio o sospendendo il farmaco se ritenuto opportuno in base alle circostanze. Vedere paragrafo 4.2.
Soppressione midollare
In pazienti trattati con fludarabina fosfato è stata segnalata grave depressione midollare e in particolare anemia, piastrinopenia e neutropenia. In uno studio di Fase I in pazienti con tumori solidi, il tempo mediano al nadir è stato di 13 giorni (intervallo: 3-25 giorni) per i granulociti e di 16 giorni (intervallo: 2-32 giorni) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentavano compromissione del quadro ematologico al basale, quale risultato di malattie pregresse o di una precedente terapia immunosoppressiva. Si può osservare mielosoppressione cumulativa. Anche se la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un attento monitoraggio ematologico.
La fludarabina fosfato è un potente agente antitumorale che può avere effetti collaterali importanti. I pazienti sottoposti a questa terapia vanno osservati attentamente per quanto riguarda i segni di tossicità ematologica e non-ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l'insorgenza di anemia, neutropenia e piastrinopenia.
Come con altri farmaci citotossici, è necessario usare cautela nell'impiego della fludarabina fosfato qualora si consideri la possibilità di effettuare una raccolta di cellule staminali ematopoietiche.
Malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione
Dopo trasfusione di sangue non irradiato in pazienti trattati con fludarabina fosfato è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione (reazione verso l'ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L'esito di tale malattia è stato fatale in un alto numero di casi. Pertanto, i pazienti che richiedono trasfusioni prima o dopo il trattamento con fludarabina fosfato dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato.
Tumori della pelle
In alcuni pazienti sono stati descritti casi di peggioramento reversibile o di riacutizzazione di lesioni cancerose cutanee preesistenti durante o dopo il trattamento con fludarabina fosfato.
Sindrome da lisi tumorale
La sindrome da lisi tumorale associata al trattamento con fludarabina fosfato è stata osservata in pazienti con LLC con voluminose masse tumorali. Poiché la fludarabina fosfato può indurre una risposta già entro la prima settimana di trattamento, occorre prendere precauzioni in quei pazienti che sono a rischio di sviluppo di questa complicanza.
Processi autoimmuni
Indipendentemente dalla presenza nell'anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, durante o dopo il trattamento con fludarabina fosfato si sono verificati fenomeni di autoimmunità (ad es. anemia emolitica autoimmune, piastrinopenia autoimmune, porpora trombocitopenica, pemfigo, sindrome di Evans) che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggioranza dei pazienti con anemia emolitica hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico dopo la risomministrazione della fludarabina fosfato.
Pertanto, i pazienti in trattamento con fludarabina fosfato devono essere attentamente monitorati per i fenomeni emolitici.
I pazienti sottoposti a trattamento con fludarabina fosfato devono essere strettamente monitorati riguardo ai segni di anemia emolitica autoimmune (diminuzione dell’emoglobina associata ad emolisi e test di Coombs positivo). In caso di emolisi, si raccomanda l’interruzione della terapia con fludarabina fosfato. Le misure terapeutiche più comuni dell’anemia emolitica autoimmune sono le trasfusioni di sangue (irradiato, vedi sopra) e la somministrazione di steroidi surrenalici.
Anziani
Poiché i dati disponibili sull’impiego della fludarabina fosfato negli anziani (> 75 anni) sono limitati, quando si usa il farmaco in questi pazienti deve essere esercitata particolare cautela.
Bambini e adolescenti
Non c’è esperienza sull’uso della fludarabina fosfato nei bambini e negli adolescenti. Pertanto il trattamento con fludarabina fosfato nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.
Donne in età fertile/contraccezione
Gli uomini e le donne sessualmente attivi devono impiegare efficaci misure contraccettive durante (e fino a 6 mesi dopo) il trattamento (vedere paragrafo 4.6)-
Vaccinazione
Durante e dopo il trattamento con fludarabina fosfato deve essere evitata la vaccinazione con vaccini vivi.
Nei pazienti non responsivi alla fludarabina, deve inoltre essere evitato un cross-over dal trattamento iniziale con fludarabina a clorambucile poiché la maggioranza dei soggetti che hanno mostrato resistenza a Fludara hanno mostrato ugualmente resistenza al clorambucile.
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In uno studio clinico condotto con fludarabina fosfato associata a pentostatina (desossicoformicina) per il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) refrattaria si è evidenziata un'inaccettabile alta incidenza di tossicità polmonare con esito mortale. Si sconsiglia quindi l'uso di fludarabina fosfato associata alla pentostatina,.
L’efficacia terapeutica della fludarabina fosfato può essere diminuita dal dipiridamolo e dagli altri inibitori della captazione di adenosina.
È stata osservata una interazione farmacocinetica in pazienti con LLC e LMA (leucemia mieloide acuta) durante il trattamento combinato con fludarabina fosfato e Ara-C. Studi clinici e ricerche in vitro su linee cellulari di tumori hanno dimostrato nelle cellule leucemiche, dopo somministrazione di fludarabina fosfato e successivo trattamento con Ara-C, livelli intracellulari elevati di Ara-CTP (Aracitarabina trifosfato), e ciò per quanto riguarda sia le concentrazioni massime che l’esposizione intracellulare totale (AUC). Le concentrazioni plasmatiche di Ara-C e la velocità di eliminazione dell’Ara-CTP non risultavano influenzate.
Gravidanza
L'uso della fludarabina è controindicato in gravidanza (vedere capitolo 4.3).
Non sono disponibili dati sull'uso della fludarabina nelle pazienti in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base delle sue proprietà farmacodinamiche, si ritiene che la fludarabina possa causare gravi danni al feto se somministrata durante la gravidanza. La fludarabina non deve essere usata durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se la fludarabina sia escreta nel latte materno umano. A causa dei potenziali gravi eventi avversi nei neonati allattati al seno, l'allattamento è controindicato durante il trattamento con fludarabina (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Non sono disponibili dati sull'uomo relativi agli effetti della fludarabina sulla fertilità. Negli animali, la fludarabina ha dimostrato effetti negativi sull'apparato riproduttivo maschile (vedere paragrafo 5.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
La frequenza degli eventi avversi è determinata utilizzando le seguenti definizioni
convenzionali:
· Molto comuni (≥ 1/10)
· Comuni (≥ 1/100, < 1/10)
· Non comuni (≥ 1/1000, < 1/100)
· Rari (≥ 1/10000, < 1/1000)
· Molto rari (< 1/10000), non noti (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Patologie cardiache
Rari: in rari casi, in pazienti trattati con fludarabina fosfato sono state riportate insufficienza cardiaca e aritmie.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comuni: nella maggior parte dei pazienti trattati con fludarabina fosfato sono stati riportati eventi ematologici (neutropenia, piastrinopenia e anemia). La mielodepressione può essere grave e cumulativa. La riduzione a lungo termine dei livelli dei linfociti T causata dalla fludarabina fosfato può portare ad un aumento del rischio di infezioni opportunistiche, incluse quelle dovute alla riattivazione di virus latenti, ad es. Herpes zoster (HZV), Epstein-Barr (EBV), e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (vedere paragrafo 4.4). In pazienti immunocompromessi è stata osservata la progressione dell' infezione/riattivazione di EBV a malattie linfoproliferative associate a EBV.
Non comuni: fenomeni autoimmuni clinicamente significativi (ad es. anemia emolitica autoimmune, piastrinopenia autoimmune, porpora trombocitopenica, sindrome di Evans)
Rari: in pazienti trattati con fludarabina fosfato sono state descritte sindromi mielodisplastiche (MDS). La maggior parte di questi pazienti avevano ricevuto anche, precedentemente, contemporaneamente o successivamente, un trattamento con agenti alchilanti o radioterapia. La monoterapia con fludarabina fosfato non è stata associata ad un rischio aumentato di sviluppo di MDS.
Patologie del sistema nervoso
Comuni: è stata osservata neuropatia periferica.
Non comuni: si può osservare confusione.
Rari: si sono manifestati casi di coma, agitazione e convulsioni.
Patologie dell'occhio
Comuni: nei pazienti trattati con fludarabina fosfato sono state segnalate alterazioni della vista.
Rari: si sono manifestati casi di neurite ottica, neuropatia ottica e cecità.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni: occasionalmente sono state osservate reazioni d'ipersensibilità polmonare alla fludarabina fosfato (infiltrati polmonari/polmonite/fibrosi), associate a dispnea e tosse.
Patologie gastrointestinali
Comuni: disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito, diarrea, stomatite e perdita dell’appetito.
Non comuni: in pazienti trattati con fludarabina fosfato è stata talora riscontrata emorragia gastrointestinale, principalmente in rapporto con la piastrinopenia. Alterazione dei livelli degli enzimi pancreatici.
Patologie renali e urinarie
Rari: sono stati riportati rari casi di cistite emorragica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comuni: in pazienti trattati con fludarabina fosfato sono stati segnalati casi di rash cutaneo.
Non comuni: pemfigo
Rari: possono svilupparsi una sindrome di Stevens-Johnson o una necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comuni: gonfiore
Non comuni: in pazienti trattati con fludarabina fosfato è stata osservata la sindrome da lisi tumorale. Questa complicanza può includere iperuricemia, iperfosfatemia, ipocalcemia, acidosi metabolica, iperpotassiemia, ematuria, cristalluria e insufficienza renale. La comparsa di questa sindrome può essere preannunciata da dolori alle anche e ai fianchi e da ematuria.
Infezioni e infestazioni
Comuni: in associazione con il trattamento con fludarabina fosfato si verificano infezioni e polmonite.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni: sono stati riportati febbre, senso di affaticamento, debolezza, malessere e brividi.
Patologie epatobiliari
Non comuni: alterazione dei livelli degli enzimi epatici.
Gli effetti indesiderati più comuni includono mielodepressione (neutropenia, piastrinopenia e anemia), infezioni, tra cui polmonite; febbre, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti collaterali frequentemente riportati sono affaticamento, debolezza, stomatite, malessere, anoressia, edemi, brividi, neuropatia periferica, disturbi visivi e rash cutanei. In pazienti trattati con fludarabina fosfato si sono verificate infezioni opportunistiche gravi . Sono stati riportati decessi in seguito ad eventi avversi gravi.
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Dosi elevate di fludarabina fosfato sono ritenute associate a tossicità irreversibile per il sistema nervoso centrale, caratterizzata da cecità ritardata, coma e morte. Queste dosi possono provocare anche neutropenia e piastrinopenia gravi dovute a depressione midollare. Non si conosce alcun antidoto specifico contro il sovradosaggio da fludarabina fosfato. Il trattamento consiste nell'interruzione del farmaco e nell’instaurare una terapia di sostegno.
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, codice ATC: L01BB05
La fludarabina fosfato contiene fludarabina fosfato (2F-Ara-AMP), un nucleotide fluorurato idrosolubile, analogo dell’agente antivirale vidarabina (Ara-A, 9-β-D-arabinofuranosiladenina) che è relativamente resistente alla deaminazione operata dalla adenosina deaminasi.
La fludarabina fosfato viene rapidamente defosforilata a 2F-ara-A, che viene captata dalle cellule e all’interno di queste rapidamente fosforilata dalla desossicitidina chinasi a trifosfato attivo, 2F-ara-ATP. Questo metabolita inibisce la ribonucleotide reduttasi, la DNA polimerasi α/β and ε, la DNA primasi e la DNA ligasi, inibendo in tal modo la sintesi del DNA. Inoltre, si verifica inibizione parziale della RNA polimerasi II, con conseguente riduzione della sintesi proteica.
Sebbene alcuni aspetti del meccanismo di azione del 2F-ara-ATP non siano stati ancora completamente chiariti, si ritiene che gli effetti su DNA, RNA e sintesi proteica contribuiscano tutti alla inibizione della crescita cellulare, in particolare l’inibizione della sintesi del DNA. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che l'esposizione di linfociti LLC alla 2F-ara-A scatena l’apoptosi con estesa frammentazione del DNA.
Uno studio di fase III in pazienti affetti da LLC a cellule B non precedentemente trattati, che confrontava il trattamento con fludarabina fosfato verso clorambucile (40 mg/m² ogni 4 settimane), su 195 e 199 pazienti rispettivamente, ha evidenziato i seguenti risultati:
le percentuali di remissione complessiva e di remissione completa sono state più elevate nel gruppo di pazienti trattati con fludarabina fosfato in prima linea, rispetto a clorambucile (differenza statisticamente significativa: Una differenza statisticamente significativa è stata evidenziata anche per la durata della risposta (19 vs 12,2 mesi) e il tempo alla progressione (17 vs 13,2 mesi), più protratte nei pazienti trattati con fludarabina fosfato rispetto a clorambucile. La sopravvivenza mediana nei due gruppi di pazienti è stata di 56,1 mesi per la fludarabina fosfato e di 55,1 mesi per il clorambucile; è risultata non significativa anche la differenza riguardante il performance status. La percentuale di pazienti che hanno presentato manifestazioni tossiche è stata paragonabile nei gruppi di pazienti trattati con fludarabina fosfato (89,7%) e con clorambucile (89,9%). Mentre la differenza di incidenza globale di tossicità ematologica tra i due gruppi di trattamento non è stata significativa, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con fludarabina fosfato hanno evidenziato tossicità a carico dei leucociti (P=0,0054) e dei linfociti (P=0,0240), rispetto a quelli trattati con clorambucile. La percentuale di pazienti che hanno manifestato nausea, vomito e diarrea è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con fludarabina fosfato (rispettivamente, P <0,0001, P <0,0001, e P=0,0489), in confronto al clorambucile.
Anche per quanto riguarda la tossicità a livello epatico sono state riportate percentuali di pazienti significativamente inferiori (P=0,0487) nel gruppo fludarabina fosfato rispetto al clorambucile.
I pazienti che inizialmente rispondono alla fludarabina fosfato hanno una buona probabilità di rispondere di nuovo al farmaco in monoterapia.
Uno studio randomizzato di confronto tra fludarabina fosfato e una combinazione di ciclofosfamide più adriamicina e prednisolone (CAP) in 208 pazienti con LLC (stadi B e C di Binet) ha fornito, in un sottogruppo di 103 pazienti precedentemente trattati, i seguenti risultati: la percentuale di risposte complessive e il numero di remissioni complete sono state maggiori con la fludarabina fosfato rispetto al CAP (45% vs 26%, e 13% vs 6%, rispettivamente); la durata della risposta e la sopravvivenza globale sono state simili con la fludarabina fosfato e il CAP. Nel periodo di trattamento stabilito della durata di 6 mesi, il numero di morti è stato pari a 9 (con la fludarabina fosfato) rispetto a 4 (con il CAP).
L’analisi post-hoc che ha utilizzato solo i dati a 6 mesi dall’inizio del trattamento, ha rivelato una differenza tra le curve di sopravvivenza di fludarabina fosfato e CAP in favore del CAP, nel sottogruppo di pazienti pretrattati allo stadio C di Binet.
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Farmacocinetica plasmatica e urinaria della fludarabina (2F-ara-A)
La farmacocinetica della fludarabina fosfato è stata studiata dopo somministrazione endovenosa mediante iniezione rapida in bolo e infusione di breve durata, come pure dopo infusione continua di fludarabina fosfato (2F-ara-AMP) in soggetti con neoplasie maligne.
Il 2F-ara-AMP è un profarmaco idrosolubile, che nell’organismo è rapidamente e completamente defosforilato al nucleoside fludarabina (2F-ara-A). Dopo infusione di una dose singola di 25 mg/m² di 2F-ara-A della durata di 30 minuti in pazienti oncologici, le concentrazioni plasmatiche massime hanno raggiunto in media, al termine dell’infusione, il valore di 3,5-3,7 mcM. I corrispondenti livelli di 2T-ara-A dopo la quinta dose hanno evidenziato un modesto accumulo, con livelli massimi medi, al termine dell’infusione, di 4,4-4,8 mcM. Nel corso di un periodo di trattamento di 5 giorni, i livelli plasmatici minimi di 2F-ara-A sono aumentati di un fattore di circa 2. L’accumulo di 2F-ara-A dopo parecchi cicli di trattamento può essere escluso. Dopo il picco, i livelli massimi di 2F-ara-A si sono ridotti con andamento trifasico, con un'emivita iniziale di circa 5 minuti, intermedia di 1-2 ore e terminale di circa 20 ore.
Un confronto tra studi sulla farmacocinetica del 2F-ara-A ha evidenziato un valore medio della clearance plasmatica totale (CL) di 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg), e un volume medio di distribuzione (Vss) di 83 ± 55 L/m² (2,4 ± 1,6 L/kg). I dati hanno evidenziato una elevata variabilità interindividuale. I livelli plasmatici di 2F-ara-A e le aree sotto le curve delle concentrazioni plasmatiche nel tempo aumentavano in modo lineare con la dose, mentre le emivite, la clearance plasmatica e i volumi di distribuzione rimanevano costanti indipendentemente dal dosaggio, mostrando un comportamento lineare.
La comparsa di neutropenia e di modificazioni dell’ematocrito indicavano che la citotossicità della fludarabina fosfato provoca una inibizione dose-dipendente dell’ematopoiesi.
La principale via di eliminazione del 2F-ara-A è quella renale. Il 40-60% della dose somministrata endovena viene escreta con le urine. Studi sull’equilibrio delle masse condotti in animali di laboratorio con 3H-2F-ara-AMP hanno dimostrato che le sostanze radiomarcate venivano eliminate completamente con le urine. La 2F-ara-ipoxantina, che nei cani è il principale metabolita, è stata ritrovata nell’uomo solo in piccole quantità. Poiché i pazienti con compromissione della funzione renale hanno una ridotta clearance totale della 2F-ara A, in questi casi è necessario diminuire il dosaggio. Studi in vitro con proteine plasmatiche umane non hanno evidenziato alcuna particolare tendenza della 2F-ara-A al legame proteico.
Farmacocinetica cellulare della fludarabina trifosfato
La 2F-ara-A entra con meccanismo di trasporto attivo nelle cellule leucemiche, dove è rifosforilata a monofosfato e poi a di- e trifosfato. La fludarabina trifosfato 2F-ara-ATP è il principale metabolita intracellulare e il solo metabolita del quale sia nota l'attività citotossica. I livelli massimi di 2F-ara-ATP nei linfociti leucemici di pazienti con LLC sono stati osservati a un tempo mediano di 4 ore e hanno mostrato notevoli variazioni, con un picco mediano di concentrazione di circa 20 mcM. I livelli di 2F-ara-ATP nelle cellule leucemiche sono sempre stati notevolmente più elevati dei livelli massimi di 2F-ara-A nel plasma; ciò indica un accumulo a livello dei siti bersaglio. L'incubazione in vitro di linfociti leucemici ha evidenziato una correlazione lineare tra l'esposizione extracellulare alla 2F-ara-A (prodotto della concentrazione della 2F-ara-A e della durata dell'incubazione) e l'arricchimento intracellulare del 2F-ara-ATP. L'eliminazione del 2F-ara-ATP dalle cellule bersaglio ha mostrato valori mediani di emivita di 15 e 23 ore.
Non è stata evidenziata alcuna chiara correlazione tra farmacocinetica del 2F-ara-A ed efficacia del trattamento nei pazienti oncologici.
Studi condotti sugli animali sulla tossicità acuta e a dosi ripetute, hanno evidenziato che il midollo osseo, la mucosa gastrointestinale e l'apparato riproduttivo nel maschio sono stati i principali organi interessati dagli effetti tossici. La neurotossicità è stata rilevata in associazione con la somministrazione di dosaggi elevati.
La fludarabina fosfato si è rivelata teratogena negli animali e ha causato malformazioni scheletriche e deformità esterne a dosaggi simili o inferiori alla dose terapeutica.
Gli studi di genotossicità della fludarabina fosfato nei test di mutazione genica e dei dominanti letali in topi maschi hanno dato esito negativo, ma ha indotto effetti clastogeni nel test di aberrazione cromosomica non attivata su cellule CHO (Chinese Hamster Ovary) e nel test del micronucleo condotto in vivo su topi.
Tuttavia, sulla base del meccanismo d'azione e dei risultati dei test di mutagenicità, si ipotizza un potenziale tumorigenico della fludarabina fosfato.
Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità.
Disodio fosfato diidrato,
sodio idrossido,
acqua per iniezioni
Il farmaco non deve essere miscelato con altri medicinali eccetto quelli indicati nel paragrafo 6.6.
Medicinale confezionato per la vendita:
3 anni
Periodo di validità dopo la diluizione:
Le soluzioni per infusione indicate nel paragrafo 6.6 sono fisicamente e chimicamente stabili per almeno 28 giorni, quando conservate in frigorifero (2–8 °C) al riparo dalla luce o a temperatura ambiente compresa tra 20 °C e 25 °C, con o senza protezione dalla luce.
Da un punto di vista microbiologico, è necessario che il prodotto sia utilizzato immediatamente, se non è utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utente e di norma non superano le 24 ore ad una temperatura compresa tra 2 e 8° C, a meno che la diluizione non abbia avuto luogo in condizioni di asepsi controllate e validate.
Medicinale confezionato per la vendita:
Conservare in frigorifero (2–8 °C).
Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito, vedere paragrafo 6.3.
Flaconcini in vetro chiaro di tipo I, con tappo in gomma di clorobutile di colore grigio, rivestito di fluoropolimero, con o senza contenitore protettivo in plastica (ONCO-SAFE).
Dimensioni delle confezioni: 1 flaconcino, 5 flaconcini, 10 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Diluizione
La fludarabina fosfato deve essere preparata per la somministrazione parenterale in condizioni di asepsi, aggiungendo acqua sterile per preparazioni iniettabili.
La dose necessaria (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene preparata in una siringa.
Per l’iniezione endovenosa in bolo, questa dose viene ulteriormente diluita in 10 ml di soluzione per iniezioni di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%.) In alternativa, la dose necessaria può essere diluita in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%) e infusa endovena in circa 30 minuti.
Ispezione prima dell'uso
Utilizzare solamente le soluzioni limpide e incolori prive di particelle visibili. In caso di danni al contenitore, il prodotto non deve essere utilizzato.
Manipolazione e smaltimento
Le donne in stato di gravidanza non devono manipolare la fludarabina fosfato. Devono essere osservate le normative relative alla manipolazione e allo smaltimento appropriati, seguendo al riguardo le linee guida concernenti i farmaci citotossici. Qualsiasi materiale versato o non utilizzato deve essere distrutto mediante incenerimento.
Va esercitata cautela nella manipolazione e nella preparazione della soluzione di fludarabina fosfato. È consigliato l’uso di guanti e di occhiali protettivi, onde evitare l’esposizione in caso di rottura del flacone o di altre perdite accidentali. Se la soluzione viene in contatto con la cute o le mucose, l’area interessata deve essere lavata accuratamente con acqua e sapone.
Ebewe Italia Srl
Via Viggiano 90
00178 Roma
Fludarabina Ebewe - "25 Mg/Ml Concentrato Per Soluzione Iniettabile O Per Infusione"
1 Flaconcino Di Vetro Da 2 Ml: 038746018;
Fludarabina Ebewe - "25 Mg/Ml Concentrato Per Soluzione Iniettabile O Per Infusione"
5 Flaconcini Di Vetro Da 2 Ml: 038746020;
Fludarabina Ebewe - "25 Mg/Ml Concentrato Per Soluzione Iniettabile O Per Infusione"
10 Flaconcini Di Vetro Da 2 Ml: 038746032.
Febbraio 2009
Gennaio 2009