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FLUDARABINA TEVA 25 MG/ML
Fludarabina fosfato 25 mg/ml
Un flaconcino per iniezione da 2 ml contiene 50 mg di fludarabina fosfato
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Concentrato per soluzione iniettabile o per infusione.
Fludarabina fosfato 25 mg/ml è una soluzione limpida, incolore o dal colore leggermente bruno-giallo, essenzialmente priva di particelle.
Trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) a carico dei linfociti B, con sufficiente riserva midollare.
Il trattamento di prima linea con fludarabina deve essere iniziato solo in pazienti che presentano una patologia avanzata, stadio Rai III/IV (stadio Binet C), oppure stadio Rai I/II (stadio Binet A/B) in cui il paziente presenti sintomi correlati alla malattia o segni di progressione della malattia stessa.
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La fludarabina deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato ed esperto nell'uso di farmaci antitumorali.
Si raccomanda di somministrare fludarabina esclusivamente per via endovenosa. Non sono stati segnalati casi nei quali la somministrazione paravenosa abbia determinato gravi reazioni avverse locali. Tuttavia la somministrazione accidentale al di fuori della vena deve essere evitata.
Adulti
La dose raccomandata di fludarabina fosfato è di 25 mg/m² di superficie corporea, somministrata per via endovenosa per 5 giorni consecutivi, ogni 28 giorni. La dose richiesta (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene aspirata con una siringa. In caso di iniezione endovenosa in bolo, tale dose deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. In alternativa, se somministrata per infusione, la dose richiesta può essere ulteriormente diluita in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e infusa in un periodo di circa 30 minuti (vedere anche paragrafo 6.6).
La durata ottimale del trattamento non è stata chiaramente stabilita. La durata del trattamento dipende dal suo successo e dalla tollerabilità del farmaco.
La somministrazione di fludarabina è raccomandata sino al raggiungimento della risposta (generalmente 6 cicli). In seguito il trattamento deve essere sospeso.
Popolazioni particolari
Pazienti con compromissione della funzione epatica
Non vi sono dati disponibili relativi all’uso di fludarabina in pazienti che presentino compromissione della funzione epatica. In questo gruppo di pazienti, la fludarabina deve essere utilizzata con cautela e va somministrata solo se il beneficio atteso supera ogni potenziale rischio. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per evidenziare eventuali segni di eccessiva tossicità, in tal caso dovrà essere modificato il dosaggio o interrotto il trattamento. Vedere paragrafo 4.4.
Pazienti con compromissione della funzione renale
La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2F-ara-A presenta una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l'importanza della via di escrezione renale per l'eliminazione del prodotto. Pazienti con ridotta funzionalità renale hanno mostrato un'aumentata esposizione corporea totale (AUC della 2F-ara-A). In pazienti con compromissione della funzionalità renale è disponibile un limitato numero di dati clinici (clearance della creatinina < 70 ml/min). Pertanto, se le condizioni cliniche facciano sospettare una compromissione renale, o nei pazienti di età superiore a 70 anni, dovrà essere determinata la clearance della creatinina. Se la clearance della creatinina fosse compresa tra 30 e 70 ml/min, la dose dovrà essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico dovrà essere mantenuto sotto controllo per poter valutare l'insorgenza di tossicità. Il trattamento con fludarabina è controindicato se la clearance della creatinina fosse < 30 ml/min.
Bambini
L’uso di fludarabina nei bambini è sconsigliato, in quanto mancano dati di sicurezza ed efficacia in questo gruppo di pazienti.
La fludarabina è controindicata in pazienti:
con ipersensibilità alla fludarabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
con compromissione della funzione renale e clearance della creatinina < 30 ml/min
con anemia emolitica scompensata
in gravidanza (vedere paragrafo 4.6)
che allattano durante il trattamento con fludarabina (vedere paragrafo 4.6).
La fludarabina, somministrata ad alte dosi nel corso di studi clinici di dose-risposta in pazienti con leucemia acuta, è stata associata a gravi effetti neurologici, che includevano cecità, coma e morte. Questa grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale è stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati con dosi circa quattro volte superiori (96 mg/m²/die per 5-7 giorni) a quelle consigliate per il trattamento della LLC. Segni di grave tossicità a livello del sistema nevoso centrale si sono manifestati raramente (coma, convulsioni, agitazione) o occasionalmente (confusione) in pazienti trattati con dosi comprese nell’intervallo consigliato per la LLC. I pazienti devono essere mantenuti sotto attenta sorveglianza per evidenziare la comparsa di sintomi dovuti ad effetti collaterali di tipo neurologico.
L'effetto della somministrazione cronica di fludarabina sul sistema nervoso centrale non è noto. Tuttavia, in alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose consigliata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia.
La fludarabina deve essere somministrata con cautela e dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio, in pazienti con uno stato di salute deteriorato. Ciò riguarda in particolare i pazienti con compromissione della funzione midollare di grado severo (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche.
La fludarabina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica in quanto può causare tossicità epatica. La fludarabina deve essere somministrata solo qualora i benefici attesi siano maggiori dei potenziali rischi. Eventuali segni di elevata tossicità devono essere attentamente monitorati in questi pazienti; in tal caso dovrà essere modificato il dosaggio o interrotto il trattamento. Si veda il paragrafo 4.2.
In pazienti trattati con fludarabina, è stata riportata l’insorgenza di una grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia. In uno studio di fase I, condotto su pazienti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir è stato di 13 giorni (intervallo 3-25 giorni) per i granulociti e di 16 giorni (intervallo 2-32) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava una compromissione del quadro ematologico ad inizio studio (basale) a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive. Può essere osservata mielosoppressione cumulativa. Anche se la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, è necessario un accurato controllo ematologico durante la somministrazione di fludarabina fosfato.
La fludarabina è un potente farmaco antineoplastico che può determinare effetti collaterali potenzialmente importanti. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare i segni di tossicità ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico periferico allo scopo di identificare l'insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia.
Durante l’uso di fludarabina fosfato, come durante l’uso di altri farmaci citotossici, deve essere adottata particolare cautela se è previsto il prelievo di campioni di cellule staminali ematopoietiche.
In pazienti trattati con fludarabina, in seguito a trasfusione con sangue non irradiato, è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l'ospite dovuta alla trasfusione stessa (reazione verso l'ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L'esito di tale malattia è risultato fatale con frequenza elevata. Pertanto i pazienti che necessitino di trasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con fludarabina dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato.
Durante o dopo la terapia con fludarabina in alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento o una riacutizzazione reversibile di preesistenti lesioni tumorali della pelle.
La sindrome da lisi tumorale, associata al trattamento con fludarabina, è stata segnalata in pazienti con LLC che presentavano una grossa massa tumorale. Poiché la fludarabina può indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, è necessario adottare particolari precauzioni in quei pazienti che presentino il rischio di sviluppare questa complicanza.
Nel corso o dopo il trattamento con fludarabina, indipendentemente dalla presenza nell'anamnesi del paziente di fenomeni autoimmuni o della risposta al test di Coombs, sono stati riferiti fenomeni di autoimmunità (ad es. anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, porpora trombocitopenica, pemfigo, sindrome di Evans) che hanno messo in pericolo la vita del paziente e che in qualche caso si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato anemia emolitica, ha manifestato una ricomparsa del fenomeno emolitico quando sono stati nuovamente trattati con fludarabina. Pertanto i pazienti trattati con fludarabina devono essere strettamente monitorati per evidenziare la comparsa di fenomeni emolitici.
I pazienti in trattamento con fludarabina devono essere attentamente monitorati per evidenziare i segni di anemia emolitica autoimmune (riduzione dell’emoglobina associata ad emolisi e positività al test Coombs). In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia con fludarabina. L’emotrasfusione (con sangue irradiato, vedi paragrafo precedente) e la somministrazione di corticosteroidi, sono i trattamenti più comuni per l'anemia emolitica autoimmune.
Dal momento che i dati disponibili sull’uso della fludarabina negli anziani (> 75 anni) sono limitati, è necessario somministrare con cautela fludarabina in questi pazienti.
Non sono disponibili dati in merito all’uso di fludarabina nei bambini. Pertanto non è raccomandato l'uso di fludarabina nei bambini.
Gli uomini e le donne sessualmente attivi devono adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (e fino a 6 mesi dopo lo stesso) (vedere paragrafo 4.6).
Durante e dopo trattamento con fludarabina devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi.
Nei pazienti che non rispondono alla fludarabina, deve essere evitato di passare dal trattamento iniziale con fludarabina al trattamento con clorambucil, poiché la maggior parte dei pazienti resistenti alla fludarabina ha mostrato resistenza anche al clorambucil.
Questo farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.
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In uno studio clinico che ha utilizzato fludarabina associata a pentostatina (deossicoformicina), per il trattamento della leucemia linfatica cronica refrattaria (LLC), è stata evidenziata un'elevata e inaccettabile incidenza di tossicità polmonare con esito fatale. Pertanto l'uso di fludarabina associato a pentostatina è sconsigliato.
La somministrazione contemporanea di dipiridamolo o di altri inibitori della captazione dell'adenosina può ridurre l'efficacia terapeutica della fludarabina.
In pazienti con LLC e LMA la terapia combinata con fludarabina fosfato e Ara-C, ha mostrato un’interazione tra farmaci di tipo farmacocinetico. Studi clinici ed esperimenti condotti in vitro su linee cellulari tumorali hanno dimostrato la presenza di elevati livelli intracellulari di Ara-CTP in cellule leucemiche, sia come concentrazione intracellulare massima che come esposizione intracellulare (AUC), associati all’uso di fludarabina e al successivo trattamento con Ara-C. Le concentrazioni plasmatiche di Ara-C e la velocità di eliminazione di Ara-CTP non sono state modificate.
Donne in età fertile/Contraccezione
Gli uomini e le donne sessualmente attivi devono adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (e fino a 6 mesi dopo lo stesso) (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza
Non sono disponibili dati sufficienti relativi all’uso della fludarabina nelle donne in gravidanza. I risultati degli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Date le sue proprietà farmacodinamiche, la fludarabina potrebbe causare gravi difetti alla nascita se somministrata durante la gravidanza. La fludarabina fosfato non dovrebbe essere usata in gravidanza.
Allattamento
Non è noto se la fludarabina venga escreta nel latte umano. Data la possibilità di gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, l’allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con fludarabina fosfato 25 mg/ml (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Non esistono dati sugli effetti della fludarabina sulla fertilità umana. Negli animali è stato dimostrato che la fludarabina causa eventi avversi sul sistema riproduttivo maschile (vedere paragrafo 5.3).
Non sono stati condotti studi sugli effetti del farmaco sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
I più comuni effetti collaterali comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni compresa la polmonite, febbre, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente riportati includono: senso di fatica, debolezza, stomatite, malessere generale, anoressia, edema, brividi, neuropatia periferica, disturbi visivi e rash cutanei. In pazienti trattati con fludarabina si sono verificate gravi infezioni opportunistiche. Sono stati segnalati esiti letali a seguito di gravi eventi avversi.
Di seguito sono elencati gli effetti collaterali più frequentemente riportati e le reazioni più probabilmente correlate all'assunzione del farmaco; tali eventi sono suddivisi in base al distretto corporeo interessato, indipendentemente dalla loro gravità. Le loro frequenze (comune ≥ 1%, non comune ≥ 0,1% e <1%) sono basate sui dati degli studi clinici indipendentemente dalla correlazione causale con fludarabina. Gli eventi rari (<0,1%) sono stati rilevati principalmente nell'esperienza successiva all'immissione in commercio.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comuni:
Nella maggior parte dei pazienti trattati con fludarabina sono stati riscontrati eventi ematologici (neutropenia, trombocitopenia e anemia). La mielosoppressione può essere di grado severo e cumulativa. L'effetto prolungato della fludarabina sulla riduzione del numero dei linfociti T può causare un aumento del rischio di infezioni opportunistiche, comprese quelle da riattivazione di un virus latente, come ad esempio l’Herpes zoster, il virus di Epstein-Barr (EBV) o la leucoencefalopatia multifocale progressiva (vedere 4.4. "Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). In pazienti immunocompromessi è stata osservata l'evoluzione/riattivazione dell’infezione da EBV, responsabile di malattie linfoproliferative associate all’EBV stesso.
In casi rari è stata descritta l’insorgenza della sindrome mielodisplastica (MDS) nei pazienti trattati con fludarabina. La maggior parte di questi pazienti era stato sottoposto in precedenza, contemporaneamente o successivamente, a trattamento con agenti alchilanti o a radioterapia. La monoterapia con fludarabina non è risultata associata ad un aumentato rischio di sviluppare MDS.
Nei pazienti trattati con fludarabina sono stati riscontrati occasionalmente fenomeni autoimmuni clinicamente significativi (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
In pazienti trattati con fludarabina è stata osservata occasionalmente la sindrome da lisi tumorale. Questa complicanza può includere iperuricemia, iperfosfatemia, ipocalcemia, acidosi metabolica, iperkaliemia, ematuria, presenza di cristalli di acido urico nelle urine e insufficienza renale. L'insorgenza di questa sindrome può essere preannunciata da dolore al fianco ed ematuria.
L’edema è stato riscontrato comunemente.
Patologie del sistema nervoso
Comunemente si osserva neuropatia periferica. Occasionalmente è stato riscontrato uno stato confusionale. Coma, agitazione e convulsioni si manifestano raramente.
Patologie dell’occhio
I disturbi visivi sono eventi comunemente riportati nei pazienti trattati con fludarabina. In casi rari sono comparse neurite ottica, neuropatia ottica e cecità.
Patologie cardiache
In rari casi sono state riportate insufficienza cardiaca e aritmia in pazienti che assumevano fludarabina.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
La polmonite si è manifestata comunemente in associazione al trattamento con fludarabina. Si sono inoltre occasionalmente osservate reazioni di ipersensibilità polmonare verso la fludarabina (infiltrati polmonari/polmoniti/fibrosi) associate a dispnea e tosse.
Patologie gastrointestinali
Disturbi gastrointestinali come nausea e vomito, diarrea, stomatite e anoressia sono eventi comuni. Emorragia gastrointestinale, principalmente correlata alla trombocitopenia, è stata occasionalmente riscontrata in pazienti trattati con fludarabina. Occasionalmente, si osservano anche variazioni dei livelli degli enzimi pancreatici.
Patologie epato-biliari
Occasionalmente si osservano variazioni dei livelli degli enzimi epatici.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash cutanei sono stati riportati comunemente in pazienti trattati con fludarabina.
In rari casi può svilupparsi la sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica (Sindrome di Lyell).
Patologie renali e urinari
Rari casi di cistite emorragica sono stati riportati in pazienti trattati con fludarabina.
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione
Sono stati comunemente osservati infezioni, febbre, sensazione di fatica, debolezza, malessere generale, brividi.
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Elevate dosi di fludarabina sono state associate a tossicità irreversibile a carico del sistema nervoso centrale caratterizzata da cecità ritardata, coma e morte. Dosi elevate sono inoltre associate a trombocitopenia e neutropenia di grado severo dovute a mielosoppressione. Non si conosce alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da fludarabina. In tale evenienza, il trattamento consiste nell’interrompere la somministrazione del farmaco e nell’instaurare una terapia di sostegno.
Gruppo farmacoterapeutico: agenti antitumorali.
Codice ATC: L01B B05
Fludarabina contiene fludarabina fosfato, un nucleotide fluorurato idrosolubile analogo dell'agente antivirale vidarabina, 9-β-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), relativamente resistente alla deaminazione da parte della adenosina-deaminasi.
La fludarabina fosfato viene rapidamente defosforilata a 2F-ara-A che, una volta penetrata all'interno della cellula, viene successivamente fosforilata ad opera della deossicitidina chinasi nella forma attiva trifosfato, 2F-ara-ATP. è stato dimostrato che questo metabolita inibisce la ribonucleotide reduttasi, la DNA polimerasi α/δ ed ε, la DNA primasi e la DNA ligasi, inibendo così la sintesi del DNA. Inoltre, inibisce parzialmente la RNA polimerasi II con conseguente riduzione della sintesi proteica.
Sebbene alcuni aspetti del meccanismo d'azione della 2F-ara-ATP non siano ancora chiari, si ritiene che gli effetti su DNA, RNA e sintesi proteica, contribuiscano nel loro insieme all'inibizione della crescita cellulare, principalmente attraverso l'inibizione della sintesi del DNA. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che l'esposizione di linfociti di pazienti con LLC alla 2F-ara-A scatena un’estesa frammentazione del DNA e una morte cellulare caratteristiche dell'apoptosi.
Uno studio clinico di fase III, che confrontava il trattamento con fludarabina a quello con clorambucil (40mg/m²q4 settimane), rispettivamente in 195 e 199 pazienti con leucemia linfatica cronica a cellule B non trattati in precedenza, ha rilevato i seguenti risultati: i tassi di risposta complessiva e tassi di risposta completa sono stati significativamente più alti dopo trattamento di prima linea con fludarabina rispetto a clorambucil (rispettivamente 61,1% vs. 37,6% e 14,6% vs. 3,4%); la durata della risposta (19 vs. 12,2 mesi) e il tempo alla progressione (17 vs. 13,2 mesi) sono stati significativamente più lunghi nei pazienti del gruppo trattato con fludarabina. Il tempo di sopravvivenza mediano nei due gruppi di pazienti era di 56,1 mesi nei pazienti trattati con fludarabina e di 55,1 mesi in quelli trattati con clorambucil; è stata inoltre osservata una differenza non significativa nel performance status. La percentuale di pazienti in cui è stata riportata tossicità era paragonabile nei due gruppi di pazienti trattati con fludarabina (89,7%) o con clorambucil (89,9%). Mentre la differenza nell’incidenza complessiva della tossicità ematologica tra i due gruppi di trattamento non risultava statisticamente significativa, una percentuale significativamente più alta di pazienti trattati con fludarabina ha manifestato tossicità leucocitaria (p=0,0054) e linfocitaria (p=0,0240) rispetto ai pazienti trattati con clorambucil. La percentuale di pazienti che ha manifestato nausea, vomito e diarrea era significativamente più bassa nel gruppo di pazienti trattati con fludarabina (rispettivamente p<0,0001, p<0,0001, e p=0,0489) rispetto al gruppo di pazienti trattati con clorambucil. Anche l’epatotossicità è stata osservata in una percentuale significativamente inferiore (p=0,0487) di pazienti nel gruppo trattato con fludarabina rispetto al gruppo trattato con clorambucil.
I pazienti che inizialmente hanno già risposto al trattamento con fludarabina possono ancora rispondere alla fludarabina in monoterapia.
Da uno studio randomizzato, condotto su 208 pazienti con LLC, stadio Binet B o C ed in cui la fludarabina era posta in confronto a ciclofosfamide, adriamicina (doxorubicina) o prednisone (CAP), nel sottogruppo di 103 pazienti trattati precedentemente è emerso che: la percentuale di risposta complessiva e di risposta completa era superiore con la fludarabina rispetto a CAP (rispettivamente del 45% contro il 26% e del 13% contro il 6%); la durata della risposta e il tempo di sopravvivenza complessiva erano simili con fludarabina e CAP. Entro il periodo di trattamento previsto di 6 mesi, il numero di decessi è stato di 9 (fludarabina) contro 4 (CAP).
L'analisi "post-hoc", usando solo i dati a 6 mesi dall'inizio del trattamento, ha rilevato una differenza tra le curve di sopravvivenza della fludarabina e CAP in favore del CAP nel sottogruppo dei pazienti pretrattati allo stadio Binet C.
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Farmacocinetica plasmatica ed urinaria della fludarabina (2F-ara-A)
La farmacocinetica della fludarabina (2F-ara-A) è stata studiata dopo somministrazione endovenosa per iniezione rapida in bolo o infusione di breve durata, oppure dopo infusione continua di fludarabina fosfato (fludarabina, 2F-ara-AMP).
La 2F-ara-AMP è un profarmaco idrosolubile che nell'organismo umano viene rapidamente e completamente defosforilato al nucleoside fludarabina (2F-ara-A). In pazienti oncologici, al termine di un’infusione, della durata di 30 minuti, di una dose singola di 25 mg/m²di 2F-ara-AMP, la massima concentrazione plasmatica di 2F-ara-A aveva un valore medio di 3,5 - 3,7 mcM. Dopo la somministrazione della quinta dose, i corrispondenti livelli plasmatici di 2F-ara-A hanno evidenziato un modesto accumulo, con livelli massimi medi di 4,4 - 4,8 mcM al termine dell'infusione. Nel corso di un trattamento consecutivo per 5 giorni, i livelli plasmatici minimi di 2F-ara-A sono aumentati di un fattore 2. L’accumulo di 2F-ara-A, dopo parecchi cicli di trattamento, può essere escluso. Dopo il raggiungimento del picco, i livelli plasmatici si riducono con un andamento trifasico, con una emivita iniziale di circa 5 minuti, intermedia di 1-2 ore e terminale di circa 20 ore.
Il confronto tra diversi studi di farmacocinetica di 2F-ara-A ha indicato un valore medio della clearance plasmatica totale (CL) di 79 ± 40 ml/min/m²(2,2 ± 1,2 ml/min/kg) ed un volume medio di distribuzione (Vss) di 83 ± 55 l/m²(2,4 ± 1,6 l/kg). I dati hanno dimostrato un'elevata variabilità interindividuale. I livelli plasmatici di 2F-ara-A e le aree sotto le curve delle concentrazioni plasmatiche nel tempo aumentavano in modo lineare con la dose; invece le emivite, la clearance plasmatica e i volumi di distribuzione rimanevano costanti indipendentemente dalla dose, dimostrando una corrispondenza lineare con la dose stessa.
La comparsa di neutropenia e di variazioni dell'ematocrito indicano che la citotossicità della fludarabina fosfato causa depressione dell'ematopoiesi dose-dipendente.
La 2F-ara-A è in gran parte escreta per via renale. La dose somministrata per via endovenosa viene escreta per il 40-60% con le urine. In studi di “mass balance”, condotti su animali da laboratorio trattati con ³H-2F-ara-AMP, le sostanze marcate sono state totalmente ritrovate nelle urine. Un altro metabolita, la 2F-ara-ipoxantina, che nel cane è il metabolita principale, è stato osservato nell'uomo solo in minima parte. Soggetti con compromessa funzionalità renale presentano una ridotta clearance totale, il che indica la necessità di ridurre la dose di farmaco. Le sperimentazioni in vitro, con proteine plasmatiche umane, non hanno evidenziato alcuna tendenza rilevante di 2F-ara-A al legame proteico.
Farmacocinetica cellulare della fludarabina trifosfato
La 2F-ara-A entra, con un meccanismo di trasporto attivo, nelle cellule leucemiche, dove è rifosforilata a monofosfato e poi a di- e trifosfato. Il trifosfato 2F-ara-ATP è il maggior metabolita intracellulare ed il solo metabolita con attività citotossica nota. Nei linfociti leucemici di pazienti con LLC, i livelli massimi di 2F-ara-ATP sono stati osservati ad un tempo mediano di 4 ore ed hanno mostrato notevoli variazioni con un picco mediano di concentrazione di circa 20 mcM. I livelli di 2F-ara-ATP, nelle cellule leucemiche, sono sempre stati notevolmente più elevati dei livelli massimi di 2F-ara-A nel plasma, indicando un accumulo a livello delle cellule bersaglio. L'incubazione in vitro di linfociti leucemici ha evidenziato una correlazione lineare tra l'esposizione extracellulare alla 2F-ara-A (prodotto della concentrazione di 2F-ara-A e della durata dell'incubazione) e l'arricchimento intracellulare del 2F-ara-ATP. L'eliminazione del 2F-ara-ATP dalle cellule bersaglio ha mostrato valori mediani di emivita di 15 e 23 ore.
Nei pazienti oncologici, non è stata trovata una chiara correlazione tra la cinetica della 2F-ara-A e l'efficacia del trattamento.
Studi di tossicità acuta ed a dose ripetuta, condotti su animali, indicano che il midollo osseo, il sistema linfatico, la mucosa gastrointestinale, i reni e gli organi riproduttivi maschili sono gli organi principalmente colpiti. Ad alti dosaggi è stata osservata neurotossicità.
La fludarabina fosfato ha evidenziato effetti teratogeni negli animali e, a dosi simili o inferiori alla dose terapeutica, ha causato malformazioni scheletriche e deformità esteriori.
Studi di genotossicità hanno dimostrato che la fludarabina fosfato ha dato risultati negativi nei test di mutazione genetica e nei test dei dominanti letali nei topi maschi, ma ha indotto effetti clastogeni nei test di aberrazione cromosomica non attivati sulle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) e nei test in vivo dei micronuclei di topo.
Mannitolo (E421)
Sodio idrossido (per la regolazione del pH)
Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di compatibilità il prodotto non deve essere miscelato con specialità medicinali diverse da quelle specificate al paragrafo 6.6.
Prima dell’apertura del falconcino
36 mesi
Dopo la diluizione
La stabilità chimico-fisica durante l’uso della soluzione preparata per iniezione o infusione è di 5 giorni a 25°C ed a 2-8°C se diluita in una soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) oppure in una soluzione per infusione di glucosio al 5% (50 mg/ml).
Dal punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere utilizzato immediatamente. Qualora non venisse utilizzato subito, l’utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di stoccaggio della soluzione prima dell’utilizzo, che in genere non deve superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.
Conservare in frigorifero (2-8°C).
Non congelare.
Un flaconcino di vetro di tipo I dotato di tappo di gomma bromobutilica, sigillo in alluminio e cappuccio a strappo in polipropilene, contenente 2 ml di soluzione.
Diluizione
La dose richiesta (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene aspirata con una siringa.
In caso di iniezione endovenosa in bolo, tale dose deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. In alternativa, se somministrata per infusione, la dose richiesta può essere diluita in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e infusa in circa 30 minuti.
Gli studi clinici sono stati condotti con fludarabina diluita in 100 ml o in 125 ml di soluzione per iniezione di destrosio al 5% o in una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%.
Ispezione prima dell’utilizzo
Si devono utilizzare solo soluzioni trasparenti, incolori e prive di particelle. Questo prodotto non deve essere usato se la confezione risulta danneggiata.
Manipolazione ed eliminazione
La fludarabina non deve essere maneggiata da personale in stato di gravidanza.
Devono essere osservate le procedure per la corretta manipolazione e eliminazione, in accordo alle normativa locale per i farmaci citotossici.
Si raccomanda cautela nella manipolazione della soluzione di fludarabina. È consigliato l'uso di guanti di lattice e occhiali di protezione per evitare il contatto diretto in caso di rottura del flaconcino o di schizzi accidentali. In caso di contatto con pelle o mucose, lavare accuratamente con acqua e sapone. In caso di contatto della soluzione con gli occhi, risciacquarli abbondantemente con acqua. È necessario evitare l’inalazione.
Il medicinale è per uso singolo. La parte di prodotto non utilizzata o il materiale di scarto devono essere smaltiti conformemente alle normative locali.
Teva Italia S.r.l. – Via Messina, 38 - 20154 Milano
25/ml concentrato per soluzione iniettabile o per infusione 1 flaconcino da 2 ml – AIC 038033015/M.
5 aprile 2008
Marzo 2008