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FLUMAZENIL HAMELN
Ogni ml contiene 0,1 mg di flumazenil.
1 fiala da 5 ml contiene 0,5 mg di flumazenil.
1 fiala da 10 ml contiene 1 mg di flumazenil.
Per un elenco completo degli eccipienti, vedi paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile.
Concentrato per soluzione per infusione.
Soluzione trasparente e incolore.
Flumazenil è indicato per la completa o parziale neutralizzazione degli effetti sedativi centrali delle benzodiazepine. Trova quindi utilizzo in anestesia e in terapia intensiva nelle seguenti condizioni:
Anestesia:
interruzione degli effetti ipnotico-sedativi dell’anestesia generale indotta e/o mantenuta con benzodiazepine in pazienti ospedalizzati;
neutralizzazione della sedazione da benzodiazepine in procedure diagnostiche e terapeutiche di breve durata in pazienti ospedalizzati e ambulatoriali.
Terapia intensiva:
per la neutralizzazione specifica degli effetti centrali delle benzodiazepine in modo da ripristinare la respirazione spontanea;
per la diagnosi ed il trattamento di intossicazioni o sovradosaggi dovuti unicamente o maggiormente a benzodiazepine.
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Flumazenil deve essere somministrato per via endovenosa da un anestesista o da un medico esperto.
Flumazenil può essere somministrato per infusione (vedi paragrafo 6.6)
Flumazenil può essere usato in concomitanza con altre procedure di rianimazione.
Adulti:
Anestesia
La dose iniziale consigliata è di 0,2 mg somministrati endovena in 15 secondi. Se non è raggiunto il grado desiderato di coscienza entro 60 secondi, può essere iniettata una dose aggiuntiva di 0,1 mg che può essere ripetuta ogni 60 secondi fino ad una dose massima di 1,0 mg. La dose utile è generalmente compresa fra 0,3 e 0,6 mg, ma può variare in base alle caratteristiche del paziente e alla benzodiazepina usata.
Terapia intensiva:
La dose iniziale consigliata è di 0,2 mg somministrati endovena in 15 secondi. Se non è raggiunto il grado desiderato di coscienza entro 60 secondi, può essere iniettata una dose aggiuntiva di 0,1 mg che può essere ripetuta ogni 60 secondi fino ad una dose totale di 2,0 mg o fino al risveglio del paziente.
Se si ripresenta sonnolenza può essere utile un’infusione endovenosa di 0,1-0,4 mg/h. La velocità di infusione dovrà essere aggiustata individualmente fino al raggiungimento del grado di risveglio desiderato.
Se dopo dosi ripetute non si presentano chiari effetti sullo stato di coscienza e sulla funzione respiratoria, sarà opportuno prendere in considerazione che l’intossicazione non sia di origine benzodiazepinica.
L’infusione deve essere interrotta ogni 6 ore per verificare se lo stato sedativo si ripresenta.
Nelle unità di terapia intensiva, per evitare sintomi da astinenza in pazienti trattati per lunghi periodi con dosi elevate di benzodiazepine, il dosaggio di flumazenil deve essere determinato individualmente e la somministrazione deve essere lenta (vedi paragrafo 4.4).
Anziani:
In assenza di dati sull’uso di flumazenil in pazienti anziani, deve essere considerato che questa categoria è generalmente più sensibile agli effetti dei farmaci e che deve essere trattata con le dovute cautele.
Bambini e adolescenti (da 1 a 17 anni):
Per la neutralizzazione della sedazione cosciente indotta con benzodiazepine in bambini con più di 1 anno di età, la dose iniziale raccomandata è di 0,01 mg/kg (fino a 0,2 mg) somministrata endovena in 15 secondi. Se, dopo un’attesa di 45 secondi, non si è ottenuto il livello di coscienza desiderato, possono essere somministrate iniezioni successive di 0,01 mg/kg (fino a 0,2 mg) e dove necessario possono essere ripetute ad intervalli di 60 secondi (fino ad un massimo di 4 volte) fino ad una dose massima di 0,05 mg/kg o 1 mg, a seconda di quale sia la dose minore. Il dosaggio deve essere adeguato alla risposta del paziente. Non esistono dati sulla sicurezza e sull’efficacia di somministrazioni ripetute di flumazenil in bambini in caso di risedazione.
Bambini con meno di 1 anno:
Non esistono dati sufficienti sull’uso di flumazenil in bambini con meno di 1 anno.
Pertanto flumazenil deve essere somministrato in bambini con meno di 1 anno solo se i potenziali benefici superano i possibili rischi.
Pazienti con alterazioni renali o epatiche:
In pazienti con ridotta funzionalità epatica, l’eliminazione di flumazenil può essere ritardata (vedi paragrafo 5.2) e quindi è raccomandata una attenta determinazione del dosaggio. Non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio in pazienti con alterazioni della funzionalità renale.
Ipersensibilità verso flumazenil o uno qualsiasi degli eccipienti;
pazienti trattati con benzodiazepine per il controllo di una condizione che potenzialmente pone in pericolo di vita (per esempio il controllo della pressione intracranica o degli stati epilettici);
nelle intossicazioni miste da benzodiazepine e antidepressivi triciclici o tetraciclici, la tossicità degli antidepressivi può essere mascherata da effetti protettivi delle benzodiazepine. Flumazenil non deve essere usato per neutralizzare l’effetto delle benzodiazepine in presenza di sintomi autonomi (anticolinergici), neurologici (anomalie motorie) o cardiovascolari dovuti a gravi intossicazioni da tricicline/tetracicline.
Poiché non sono disponibili studi controllati, non è raccomandato l’uso in bambini per indicazioni diverse da quelle per la neutralizzazione della sedazione cosciente. Ugualmente, tale raccomandazione, deve essere applicata ai bambini con meno di 1 anno di età.
Il paziente deve essere monitorato per un adeguato periodo di tempo (ECG, pulsossimetria, stato di vigilanza del paziente ed altri segni vitali come la frequenza cardiaco, la velocità respiratoria e la pressione sanguigna).
Flumazenil neutralizza specificatamente le benzodiazepine. Pertanto se il paziente non si risveglia, deve essere presa in considerazione un’altra eziologia.
Quando utilizzato in anestesiologia al termine di un intervento chirurgico, flumazenil non deve essere somministrato prima della completa scomparsa dell’effetto miorilassante a carico della muscolatura periferica.
Dato che l’azione di flumazenil è generalmente più breve di quella della benzodiazepine e la sedazione può ricomparire, il paziente deve essere strettamente monitorato, preferibilmente in un’unità di terapia intensiva, finché l’effetto di flumazenil è presumibilmente terminato.
In pazienti ad aumentato rischio, i vantaggi di una sedazione con benzodiazepine devono essere valutati in rapporto agli svantaggi di un rapido risveglio. Ad esempio in pazienti con problemi cardiaci, il mantenimento di certi livelli di sedazione può essere preferibile ad un completo risveglio.
Un’iniezione rapida di dosi elevate (maggiori di 1 mg) di flumazenil deve essere evitata in pazienti che ricevono un trattamento cronico con benzodiazepine perché questo può provocare sintomi da astinenza.
In pazienti sofferenti d’ansia preoperatoria o aventi precedenti d’ansia episodica o cronica, il dosaggio di flumazenil deve essere adeguatamente aggiustato.
Deve essere tenuto presente il dolore postoperatorio.
In pazienti trattati per lunghi periodi con dosi elevate di banzodiazepine, i vantaggi dell’utilizzo di flumazenil devono essere valutati contro il rischio di sintomi da astinenza. Se si presentano sintomi da astinenza nonostante un attento dosaggio, una dose determinata individualmente di 5 mg di diazepam o di 5 mg di midazolam deve essere somministrata endovena con una iniezione lenta.
A causa di una potenziale risedazione e di una depressione respiratoria, bambini precedentemente sedati con midazolam devono essere monitorati per almeno 2 ore dopo la somministrazione di flumazenil. Nel caso di sedazione da altre benzodiazepine, il tempo di monitoraggio deve essere adeguato conformemente alla durata d’azione prevista.
Fino a quando non saranno disponibili dati sufficienti, flumazenil non deve essere usato in bambini di un anno di età o più piccoli a meno che i rischi per il paziente (specialmente in caso di sovradosaggio accidentale) non siano valutati rispetto ai vantaggi della terapia.
L’uso dell’antagonista non è raccomandato in pazienti epilettici che sono stati trattati con benzodiazepine per periodi prolungati. Nonostante flumazenil presenti alcuni effetti anti-epilettici intrinseci, in pazienti epilettici, improvvisi effetti antagonisti possono causare convulsioni.
In pazienti con gravi disturbi celebrali (e/o pressione intracranica instabile), la somministrazione di flumazenil – per annullare gli effetti delle benzodiazepine – si potrebbe sviluppare un aumento della pressione intracranica.
Flumazenil non è raccomandato per il trattamento della dipendenza da benzodiazepine o per il trattamento di sindromi di astinenza da benzodiazepine di lunga durata.
Dopo l’utilizzo di flumazenil sono stati riportati attacchi di panico in pazienti con precedenti di disturbi da panico.
A causa dell’aumentata frequenza della tolleranza e della dipendenza alle benzodiazepine in pazienti alcolisti e con dipendenza da altri farmaci, flumazenil deve essere usato con cautela in questi soggetti.
Questo medicinale contiene approssimativamente 3,7 mg di sodio per ml di flumazenil soluzione iniettabile. Questo deve essere considerato in pazienti in dieta controllata di sodio.
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Flumazenil neutralizza l’effetto centrale delle benzodiazepine per interazione competitiva a livello di recettori: anche l’effetto di agonisti non benzodiazepinici che agiscono su recettori benzodiazepinici, quali zopiclone, triazolopiridazine ed altri, è contrastato da flumazenil. In ogni caso, flumazenil non blocca l’effetto di farmaci che non agiscono tramite questa via. Non si sono osservate interazioni con altri farmaci ad effetto depressivo sul sistema nervoso centrale. Particolare cautela si rende necessaria durante l’utilizzo di flumazenil in caso di sovradosaggio accidentale, poiché con la diminuzione dell’effetto delle benzodiazepine può aumentare l’effetto tossico dovuto ad altri farmaci psicotropi (in particolare antidepressivi triciclici) assunti in concomitanza e.
Non è stata osservata alcuna modifica nella farmacocinetica di flumazenil se in combinazione con benzodiazepine come midazolam, flunitrazepam e lormetazepam. Flumazenil non influenza la farmacocinetica di queste benzodizepine.
Nonostante gli studi condotti sugli animali non abbiano mostrato evidenza di embrio-tossicità o di teratogenicità, il possibile rischio sull’essere umano dovuto a flumazenil durante la gravidanza non è stato determinato (vedi paragrafo 5.3). Pertanto, flumazenil deve essere usato durante la gravidanza solo se il possibile beneficio per la paziente supera il potenziale rischio per il feto.
Non si sa se flumazenil viene escreto nel latte materno. Per questa ragione, l’allattamento deve essere interrotto per 24 ore quando flumazenil è utilizzato durante l’allattamento. L’utilizzo di flumazenil durante la gravidanza e l’allattamento non è controindicato in casi di emergenza.
Pazienti che hanno ricevuto flumazenil per contrastare gli effetti sedativi delle benzodiazepine devono essere avvertiti di non guidare, di non utilizzare macchinari o di intraprendere altre attività che richiedono prontezza fisica e mentale per le successive 24 ore, perché l’effetto delle benzodiazepine potrebbe ripresentarsi.
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni allergiche | Comune (≥1%, <10%) |
| Disturbi psichiatrici | Ansia*, labilità emozionale, insonnia, sonnolenza | Comune (≥1%, <10%) |
| Patologie del sistema nervoso | Vertigini, cefalea, agitazione*, tremore, secchezza delle fauci, iperventilazione, disturbi del linguaggio, parestesia | Comune (≥1%, <10%) |
| Convulsioni (in pazienti epilettici o con grave insufficienza epatica, principalmente dopo trattamento a lungo termine con benzodiazepine o abuso di più farmaci). | Non comune (≥0,1%, <1%) |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Udito anormale | Non comune (≥0,1%, <1%) |
| Patologie dell’occhio | Diplopia, strabismo, aumentata lacrimazione. | Comune (≥1%, <10%) |
| Patologie cardiache | Palpitazioni* | Comune (≥1%, <10%) |
| Tachicardia o bradicardia, extrasistole | Non comune (≥0,1%, <1%) |
| Patologie vascolari | Arrossamento, ipotensione, ipotensione ortostatica, aumento transitorio della pressione sanguigna (al risveglio). | Comune (≥1%, <10%) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, tosse, congestione nasale, dolore al petto | Non comune (≥0,1%, <1%) |
| Patologie gastrointestinali | Nausea (durante l’anestesia) | Molto comune (≥ 10%) |
| Vomito (durante l’anestesia), singhiozzo | Comune (≥1%, <10%) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Sudorazione | Comune (≥1%, <10%) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento, dolore al sito di iniezione | Comune (≥1%, <10%) |
| Brividi | Non comune (≥0,1%, <1%) |
*: dopo iniezione rapida, non richiede trattamento.
Flumazenil può indurre sintomi da astinenza in pazienti trattati per lunghi periodi con benzodiazepine. I sintomi sono: tensione, agitazione, ansia, confusione, allucinazioni, tremore e convulsioni.
In generale il profilo degli effetti indesiderati nei bambini non si discosta molto da quello degli adulti. Quando flumazenil è utilizzato per annullare la sedazione cosciente, possono comparire pianti anormali, agitazione e reazioni aggressive.
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Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio attribuibili a flumazenil anche se somministrato per via endovenosa ad un dosaggio di 100 mg.
Gruppo farmacoterapeutico: antidoti.
ATC: V03AB25
Flumazenil, una imidazobenzodiazepina, è un antagonista delle benzodiazepine che, tramite interazione competitiva, blocca gli effetti delle sostanze che agiscono attraverso i recettori delle benzodiazepine.
È stata riportata la neutralizzazione di reazioni paradossali dovute all’assunzione di benzodiazepine. Conformemente a quanto mostrato dagli esperimenti sugli animali, gli effetti delle sostanze che non agiscono attraverso i recettori delle benzodiazepine (come barbiturici, GABA-mimetici e agonisti dei recettori delle adenosine), non sono bloccati da flumazenil. Sono bloccati da flumazenil gli agonisti non benzodiazepinici, come ciclopirroloni (zopiclon) e triazopiridazine. Dopo somministrazione endovenosa gli effetti ipnotico-sedativi delle benzodiazepine sono rapidamente interrotti (entro 1-2 minuti). L’effetto potrebbe ripresentarsi dopo molte ore a causa della differenza nel tempo di eliminazione tra agonisti ed antagonisti. Flumazenil può avere un trascurabile effetto agonista anticonvulsivo. Si sono riscontrati sintomi da astinenza e convulsioni in animali trattati a lungo termine con flumazenil.
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Distribuzione
Flumazenil è una base lipofila debole. Flumazenil è legato per circa il 50% alle proteine plasmatiche tra cui per i 2/3 legate all’albumina. Flumazenil è estensivamente distribuito nello spazio extravascolare. Durante la fase di distribuzione la concentrazione plasmatica di flumazenil diminuisce con un’emivita di 4-15 minuti. Il volume di distribuzione in condizioni di stato stazionario (Vss) è di 0,9-1,1 l/kg.
Metabolismo
Flumazenil è eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico. Il metabolita carbossilico è stato mostrato essere il più importante metabolita nel plasma (in forma libera) e nelle urine (in forma libera e coniugata). In test farmacologici è stato dimostrato che questo metabolita è inattivo come agonista o antagonista delle benzodiazepine.
Eliminazione
Solo una bassissima quota di flumazenil immodificato è escreto nelle urine. Questo indica una completa degradazione metabolica della sostanza attiva nel corpo. Il farmaco radiomarcatoè completamente eliminato entro 72 ore, con il 90-95% della radioattività presente nelle urine e il 5-10% nelle feci. L’eliminazione è rapida, come mostrato dalla breve emivita di 40-80 minuti. La clearance totale di flumazenil nel plasma è di 0,8-1,0 l/ora/kg e può essere quasi completamente attribuita al metabolismo epatico.
La farmacocinetica di flumazenil è proporzionale alla dose entro l’intervallo del dosaggio terapeutico fino a 100 mg.
L’introduzione nell’organismo di cibo durante l’infusione endovenosa di flumazenil comporta un aumento del 50% della clearance probabilmente dovuto all’aumento postprandiale della perfusione epatica.
Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti
Anziani
La farmacocinetica di flumazenil negli anziani non si differenzia da quella dei giovani adulti.
Pazienti con funzioni epatiche alterate
In pazienti con moderata o grave disfunzione epatica l’emivita di flumazenil è aumentata (un aumento del 70-210%) e la clearance totale è minore (circa 57-74%) in confronto a quella di volontari con un normale stato di salute.
Pazienti con funzioni renali alterate
La farmacocinetica di flumazenil non è diversa nei pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti sottoposti a emodialisi in confronto a quella di volontari con un normale stato di salute.
Bambini
L’emivita di flumazenil nei bambini con età maggiore ad un anno è leggermente più breve e variabile che negli adulti e è quantificata in una media di 40 minuti (in genere varia dai 20 ai 75 minuti). La clearance ed il volume di distribuzione, corretto per il peso corporeo, è lo stesso che negli adulti.
L’esposizione a flumazenil nell’ultimo periodo prenatale come in quello peri- e postatale ha provocato nei cuccioli di ratto sia alterazioni del comportamento che un aumento della densità del recettore delle benzodiazepine a livello dell’ippocampo. L’effetto di queste evidenze non è considerato rilevante se il prodotto è usato secondo istruzioni per un breve periodo di tempo.
Edetato bisodico;
acido acetico glaciale;
sodio cloruro;
sodio idrossido per aggiustare il pH;
acqua per preparazioni iniettabili.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
3 anni.
Validità dopo la prima apertura:
Dopo la prima apertura, il medicinale deve essere usato immediatamente.
Validità dopo diluizione:
è stata dimostrata una stabilità chimico-fisica di 24 ore a 25°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.
Conservare a temperatura non superiore ai 25°C.
Scatola con 5 o 10 fiale (vetro tipo I) contenenti 5 ml di soluzione iniettabile.
Scatola con 5 o 10 fiale (vetro tipo I) contenenti 10 ml di soluzione iniettabile.
Questo medicinale deve essere usato per un’unica somministrazione ed ogni residuo di soluzione deve essere scartato.
Il medicinale deve essere ispezionato visivamente. Deve essere usato solamente se la soluzione è chiara e priva di particelle visibili.
Quando flumazenil è utilizzato per infusione deve essere diluito prima dell’infusione.
Flumazenil deve essere diluito solo con soluzioni di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), soluzioni di glucosio 50 mg/ml (5%) o soluzioni di glucosio 25 mg/ml (2,5%) con sodio cloruro 4,5 mg/ml (0,45%) (10, 20, 50 ml di Flumazenil hameln 0,1 mg/ml in 500 ml di soluzione).
La compatibilità di flumazenil con altre soluzioni per iniezione non è stata dimostrata.
Le soluzioni per infusione endovenosa devono essere scartate dopo 24 ore.
hameln pharma plus gmbh
Langes Feld 13, 31789 Hameln, Germania
5 fiale vetro 5 ml A.I.C. n. 037498019/M
10 fiale vetro 5 ml A.I.C. n. 037498021/M
5 fiale vetro 10 ml A.I.C. n. 037498033/M
10 fiale vetro 10 ml A.I.C. n. 037498045/M
01/05/2007
01/05/2007