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FLUMAZENIL KABI
Ogni ml contiene 0,1 mg di flumazenil.
1 fiala da 5 ml contiene 0,5 mg di flumazenil.
1 fiala da 10 ml contiene 1 mg di flumazenil.
Per un elenco completo degli eccipienti, vedi paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile.
Concentrato per soluzione per infusione
Soluzione chiara e incolore.
Flumazenil è indicato per la completa o parziale neutralizzazione degli effetti sedativi centrali delle benzodiazepine. Trova quindi utilizzo in anestesia e in terapia intensiva nelle seguenti condizioni:
Anestesia:
interruzione degli effetti ipnotico-sedativi dell’anestesia generale indotta e/o mantenuta con benzodiazepine in pazienti ospedalizzati;
neutralizzazione della sedazione da benzodiazepine in procedure diagnostiche e terapeutiche di breve durata in pazienti ospedalizzati e ambulatoriali.
Terapia intensiva:
per la neutralizzazione specifica degli effetti centrali delle benzodiazepine in modo da ripristinare la respirazione spontanea;
per la diagnosi ed il trattamento di intossicazioni o sovradosaggi dovuti unicamente o maggiormente a benzodiazepine.
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Flumazenil deve essere somministrato per via endovenosa da un anestesista o da un medico esperto.
Flumazenil può essere somministrato per infusione (vedi paragrafo 6.6)
Flumazenil può essere usato in concomitanza di altre procedure di rianimazione.
Adulti:
Anestesia:
La dose iniziale raccomandata è di 0,2 mg somministrati endovena in 15 secondi. Se non è raggiunto il grado desiderato di coscienza entro 60 secondi, può essere iniettata una dose aggiuntiva di 0,1 mg che può essere ripetuta ogni 60 secondi fino ad una dose massima di 1,0 mg. La dose richiesta è generalmente compresa fra 0,3 e 0,6 mg, ma può variare in base alle caratteristiche del paziente e alla benzodiazepina usata.
Terapia intensiva:
La dose iniziale raccomandata è di 0,2 mg somministrati endovena in 15 secondi. Se non è raggiunto il grado desiderato di coscienza entro 60 secondi, può essere iniettata una dose aggiuntiva di 0,1 mg che può essere ripetuta ogni 60 secondi fino ad una dose totale di 2,0 mg o fino al risveglio del paziente.
Se si ripresenta sonnolenza può essere utile un’infusione endovenosa di 0,1-0,4 mg/h. La velocità di infusione deve essere aggiustata individualmente fino al raggiungimento del grado di coscienza desiderato.
Se dopo dosi ripetute non si presentano chiari effetti sullo stato di coscienza e nella funzione respiratoria, si deve considerare che l’intossicazione non è dovuta alle benzodiazepine
L’infusione deve essere interrotta ogni 6 ore per verificare se lo stato sedativo si ripresenta.
Nelle unità di terapia intensiva, per evitare sintomi da astinenza in pazienti trattati per lunghi periodi con dosi elevate di benzodiazepine, la dose di flumazenil deve essere determinata individualmente e la somministrazione deve essere lenta (vedi paragrafo 4.4).
Anziani:
In assenza di dati sull’uso di flumazenil in pazienti anziani, deve essere considerato che questa categoria è generalmente più sensibile agli effetti dei farmaci e che deve essere trattata con le dovute cautele.
Bambini e adolescenti (da 1 a 17 anni):
Per la neutralizzazione della sedazione cosciente indotta da benzodiazepine in bambini con più di 1 anno di età, la dose iniziale raccomandata è di 0,01 mg/kg (fino a 0,2 mg) somministrata endovena in 15 secondi. Se, dopo un’attesa di 45 secondi, non si è ottenuto il livello di coscienza desiderato, possono essere somministrate iniezioni successive di 0,01 mg/kg (fino a 0,2 mg) e dove necessario possono essere ripetute ad intervalli di 60 secondi (fino ad un massimo di 4 volte) fino ad una dose massima di 0,05 mg/kg o 1 mg, a seconda di quale sia la dose minore. La dose deve essere adeguata alla risposta del paziente. Non esistono dati sulla sicurezza e sull’efficacia di somministrazioni ripetute di flumazenil in bambini in caso di risedazione.
Bambini con meno di 1 anno:
Non esistono dati sufficienti sull’uso di flumazenil in bambini con meno di 1 anno.
Pertanto flumazenil deve essere somministrato in bambini con meno di 1 anno solo se i potenziali benefici superano i possibili rischi.
Pazienti con compromissione renale o epatica:
In pazienti con ridotta funzionalità epatica, l’eliminazione di flumazenil può essere ritardata (vedi paragrafo 5.2) e quindi è raccomandata una attenta determinazione della dose. Non sono richiesti aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione renale.
Ipersensibilità verso flumazenil o uno qualsiasi degli eccipienti;
pazienti trattati con benzodiazepine per il controllo di una potenziale condizione di rischio della vita (per esempio il controllo della pressione intracranica o degli stati epilettici);
nelle intossicazioni miste da benzodiazepine e antidepressivi triciclici e tetraciclici, la tossicità degli antidepressivi può essere mascherata da effetti protettivi delle benzodiazepine. Flumazenil non deve essere usato per neutralizzare l’effetto delle benzodiazepine in presenza di sintomi autonomi (anticolinergici), neurologici (anomalie motorie) o cardiovascolari dovuti a gravi intossicazioni da triciclici/tetraciclici.
Poiché non sono disponibili studi controllati, non è raccomandato l’uso in bambini per indicazioni diverse da quelle per la neutralizzazione della sedazione cosciente. Ugualmente, tale raccomandazione, deve essere applicata ai bambini con meno di 1 anno di età.
Il paziente deve essere monitorato per un adeguato periodo di tempo (ECG, battito, ossimetria, stato di vigilanza del paziente ed altri segni vitali come il ritmo cardiaco, la velocità respiratoria e la pressione sanguigna).
Flumazenil neutralizza specificatamente le benzodiazepine. Pertanto se il paziente non si risveglia, deve essere considerata un’altra eziologia.
Quando utilizzato in anestesiologia al termine di un intervento chirurgico, flumazenil non deve essere somministrato prima della completa scomparsa dell’effetto miorilassante a carico della muscolatura periferica.
Dato che l’azione di flumazenil è generalmente più breve di quella della benzodiazepine e la sedazione può ricomparire, il paziente deve essere strettamente monitorato, preferibilmente in un’unità di terapia intensiva, finché l’effetto di flumazenil è presumibilmente terminato.
In pazienti ad aumentato rischio, i vantaggi di una sedazione con benzodiazepine devono essere valutati in rapporto agli svantaggi di un rapido risveglio. In pazienti (ad esempio con problemi cardiaci) il mantenimento di certi livelli di sedazione può essere preferibile ad un completo risveglio.
Un’iniezione rapida di dosi elevate (maggiori a 1 mg) di Flumazenil deve essere evitata in pazienti che ricevono un trattamento cronico con benzodiazepine perché questo può provocare sintomi da astinenza.
In pazienti sofferenti d’ansia preoperatoria o aventi precedenti d’ansia episodica o cronica, la dose di flumazenil deve essere adeguatamente aggiustata.
Deve essere considerato il dolore postoperatorio.
In pazienti trattati per lunghi periodi con dosi elevate di benzodiazepine, i vantaggi dell’utilizzo di flumazenil devono essere valutati contro il rischio di sintomi da astinenza. Se si presentano sintomi da astinenza nonostante un attento dosaggio, una dose determinata individualmente di 5 mg di diazepam o di 5 mg di midazolam deve essere somministrata endovena con una iniezione lenta.
A causa di una potenziale risedazione e di una depressione respiratoria, bambini precedentemente sedati con midazolam devono essere monitorati per almeno 2 ore dopo la somministrazione di flumazenil. Nel caso di sedazione da altre benzodiazepine, il tempo di monitoraggio deve essere adeguato conformemente alla durata prevista.
Fino a quando non saranno disponibili dati sufficienti, flumazenil non deve essere usato in bambini di un anno di età o più piccoli a meno che i rischi per il paziente (specialmente in caso di sovradosaggio accidentale) non siano valutati rispetto ai vantaggi della terapia.
L’uso di antagonisti non è raccomandato in pazienti epilettici che sono stati trattati con benzodiazepine per periodi prolungati. Nonostante flumazenil presenti alcuni effetti anti-epilettici intrinseci, in pazienti epilettici, improvvisi effetti antagonisti possono causare convulsioni.
In pazienti con gravi danni cerebrali (e/o pressione intracranica instabile), assumendo flumazenil – per annullare gli effetti delle benzodiazepine – si può sviluppare un aumento della pressione intracranica.
Flumazenil non è raccomandato per il trattamento della dipendenza da benzodiazepine o per il trattamento di sindromi da astinenza da benzodiazepine di lunga durata.
Dopo l’utilizzo di flumazenil sono stati riportati attacchi di panico in pazienti con precedenti di disturbi da panico.
A causa dell’aumentata frequenza della tolleranza e della dipendenza verso le benzodiazepine in pazienti alcolisti e della dipendenza da altri farmaci, flumazenil deve essere usato con cautela in questi soggetti.
Questo medicinale contiene approssimativamente 3,7 mg di sodio per ml di flumazenil soluzione iniettabile. Questo deve essere considerato nei pazienti con dieta controllata di sodio.
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Flumazenil neutralizza l’effetto centrale delle benzodiazepine per interazione competitiva a livello di recettori: gli effetti di agonisti non benzodiazepinici attraverso recettori benzodiazepinici, quali zopiclone, triazolopiridazine ed altri, sono antagonizzati anche da flumazenil. In ogni caso, flumazenil non blocca l’effetto di farmaci che non agiscono secondo questa via. Non si sono osservate interazioni con altri farmaci ad effetto depressivo sul sistema nervoso centrale. Particolare cautela si rende necessaria durante l’utilizzo di flumazenil in caso di sovradosaggio accidentale poiché può aumentare gli effetti tossici dovuti ad altri farmaci psicotropi (in particolare antidepressivi triciclici) assunti in concomitanza e diminuire l’effetto delle benzodiazepine.
Non è stata osservata alcuna modifica nella farmacocinetica di Flumazenil se in combinazione con benzodiazepine come midazolam, flunitrazepam e lormetazepam. Flumazenil non influenza la farmacocinetica di queste benzodizepine.
Nonostante gli studi condotti sugli animali non abbiano mostrato evidenza di embrio-tossicità o di teratogenicità, il possibile rischio sull’essere umano dovuto a Flumazenil durante la gravidanza non è stato determinato (vedi paragrafo 5.3). Tuttavia, flumazenil deve essere usato durante la gravidanza solo se il possibile beneficio della paziente supera il potenziale rischio per il feto.
Non si sa se flumazenil viene escreto nel latte materno umano. Per questa ragione, l’allattamento deve essere interrotto per 24 ore quando flumazenil è utilizzato durante l’allattamento. L’utilizzo di flumazenil durante la gravidanza e l’allattamento non è controindicato in casi di emergenza.
Pazienti che hanno ricevuto flumazenil per contrastare gli effetti sedativi delle benzodiazepine devono essere avvertiti di non guidare, di non utilizzare macchinari o di intraprendere altre attività che richiedono attenzione fisica e mentale per le successive 24 ore, perché l’effetto delle benzodiazepine potrebbe ripresentarsi.
| Alterazioni del sistema immunitario | Reazioni allergiche | Comune (≥1%, <10%) |
| Disturbi psichiatrici | Ansia*, labilità emozionale, insonnia, sonnolenza | Comune (≥1%, <10%) |
| Alterazioni del sistema nervoso | Vertigine, cefalea, agitazione*, tremore, secchezza delle fauci, iperventilazione, disturbi del linguaggio, parestesia | Comune (≥1%, <10%) |
| Convulsioni (in pazienti epilettici o con grave insufficienza epatica, principalmente dopo trattamento a lungo termine con benzodiazepine o dopo abuso di più farmaci). | Non comune (≥0.1%, <1%) |
| Alterazioni dell’apparato uditivo | Udito anormale | Non comune (≥0.1%, <1%) |
| Disturbi oculari | Diplopia, strabismo, aumentata lacrimazione. | Comune (≥1%, <10%) |
| Alterazioni cardiache | Palpitazioni* | Comune (≥1%, <10%) |
| Tachicardia o bradicardia, extrasistole | Non comune (≥0.1%, <1%) |
| Alterazioni del sistema vascolare | Arrossamento, ipotensione, ipotensione ortostatica, aumento transitorio della pressione sanguigna (al risveglio). | Comune (≥1%, <10%) |
| Alterazioni dell’apparato respiratoro, del torace e del mediastino | Dispnea, tosse, congestione nasale, dolore al petto | Non comune (≥0.1%, <1%) |
| Alterazioni dell’apparato gastrointestinale | Nausea (durante l’anestesia) | Molto comune (≥ 10%) |
| Vomito (durante l’anestesia), singhiozzo | Comune (≥1%, <10%) |
| Alterazione della cute e del tessuto sottocutaneo | Sudorazione | Comune (≥1%, <10%) |
| Disordini generali e alterazionidel sito di somministrazione | Affaticamento, dolore al sito di iniezione | Comune (≥1%, <10%) |
| Brividi | Non comune (≥0.1%, <1%) |
*: dopo iniezione rapida, non richiede trattamento.
Flumazenil può indurre sintomi da astinenza in pazienti trattati per lunghi periodi con benzodiazepine. I sintomi sono: tensione, agitazione, ansia, confusione, allucinazioni, tremore e convulsioni.
In generale il profilo degli effetti indesiderati nei bambini non si discosta molto da quello degli adulti. Quando Flumazenil è utilizzato per annullare la sedazione cosciente, possono comparire pianti anormali, agitazione e reazioni aggressive.
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Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio attribuibili a flumazenil anche se somministrato per via endovenosa a dosi di 100 mg.
Gruppo farmacoterapeutico: antidoti.
ATC: V03AB25
Flumazenil, una imidazobenzodiazepina, è un antagonista delle benzodiazepine che, tramite interazione competitiva, blocca gli effetti delle sostanze che agiscono attraverso i recettori delle benzodiazepine.
È stata riportata la neutralizzazione di reazioni paradossali dovute all’assunzione di benzodiazepine. Conformemente a quanto mostrato dagli esperimenti sugli animali, gli effetti delle sostanze che non agiscono attraverso i recettori delle benzodiazepine (come barbiturici, GABA-mimetici e agonisti dei recettori delle adenosine), non sono bloccati da flumazenil. Sono bloccati da flumazenil gli agonisti non benzodiazepinici, come ciclopirroloni (zopiclone) e triazolopiridazine. Dopo somministrazione endovenosa gli effetti ipnotico-sedativi delle benzodiazepine sono rapidamente interrotti (entro 1-2 minuti). L’effetto può ripresentarsi dopo molte ore a causa della differenza nel tempo di eliminazione tra agonisti ed antagonisti. Flumazenil può avere un leggero effetto agonista anticonvulsivo. Si sono riscontrati sintomi da astinenza con convulsioni in animali trattati a lungo termine con flumazenil.
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Distribuzione:
Flumazenil è una base lipofila debole. Flumazenil è legato per circa il 50% alle proteine plasmatiche delle quali due terzi sono legate all’albumina. Flumazenil è distribuito in modo diffuso nello spazio extravascolare. Durante la fase di distribuzione la concentrazione plasmatica di flumazenil diminuisce con un’emivita di 4-15 minuti. Il volume di distribuzione in stato stazionario (Vss) è di 0,9-1,1 l/kg.
Metabolismo:
Flumazenil è eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico. Il metabolita dell’acido carbossilico è stato mostrato essere il più importante metabolita nel plasma (in forma libera) e nelle urine (in forma libera e coniugata). In test farmacologici è stato dimostrato che questo metabolita è inattivo come agonista o antagonista delle benzodiazepine.
Eliminazione:
Flumazenil pressoché invariato è escreto nelle urine. Questo indica una completa degradazione metabolica della sostanza attiva nel corpo. Un farmaco radiolocalizzatore è completamente eliminato entro 72 ore, con il 90-95% della radioattività presente nelle urine e il 5-10% nelle feci. L’eliminazione è rapida, come mostrato dalla breve emivita di 40-80 minuti. La clearance totale di flumazenil nel plasma è di 0,8-1,0 l/ora/kg e può essere quasi completamente attribuita al metabolismo epatico.
La farmacocinetica di flumazenil è proporzionale alla dose entro l’intervallo di dose terapeutico fino a 100 mg.
L’introduzione nell’organismo di cibo durante l’infusione endovenosa di Flumazenil comporta un aumento del 50% della clearance probabilmente dovuto all’aumento postprandiale nella perfusione del fegato.
Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti:
Anziani:
La farmacocinetica di flumazenil negli anziani non si differenzia da quella dei giovani adulti.
Pazienti con funzione epatica compromessa:
In pazienti con moderata o grave compromissione epatica l’emivita di flumazenil è aumentata (un aumento del 70-210%) e la clearance totale è minore (circa 57-74%) in confronto a quella di volontari sani
Pazienti con funzione renale compromessa:
La farmacocinetica di flumazenil non è diversa nei pazienti con ridotta funzionalità epatica o in pazienti sottoposti a emodialisi in confronto a quella di volontari sani.
Bambini:
L’emivita di flumazenil nei bambini con età maggiore ad un anno è leggermente più breve e variabile che negli adulti e viene quantificata con una media di 40 minuti (in genere varia dai 20 ai 75 minuti). La clearance ed il volume di distribuzione, corretto per il peso corporeo, è lo stesso che negli adulti.
L’esposizione a flumazenil nel tardo periodo prenatale come in quello per- e postnatale porta nei cuccioli di ratto sia ad alterazioni del comportamento che ad un aumento della densità del recettore delle benzodiazepine nell’ippocampo. L’effetto di queste evidenze non è considerato rilevante se il prodotto è usato secondo istruzioni per un breve periodo di tempo.
Edetato disodico;
acido acetico glaciale;
sodio cloruro;
sodio idrossido per aggiustare il pH;
acqua per preparazioni iniettabili.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
3 anni.
Validità dopo prima apertura:
Dopo prima apertura il medicinale deve essere usato immediatamente.
Validità dopo diluizione:
è stata dimostrata una stabilità chimico fisica di 24 ore a 25°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Scatola di cartone con 5 o 10 fiale (vetro tipo I) contenenti 5 ml di soluzione iniettabile.
Scatola di cartone con 5 o 10 fiale (vetro tipo I) contenenti 10 ml di soluzione iniettabile.
Questo medicinale deve essere usato solo per un’unica somministrazione ed ogni residuo di soluzione deve essere scartato.
Il medicinale deve essere ispezionato visivamente. Deve essere usato solamente se la soluzione è chiara e priva di particelle visibili.
Quando flumazenil è utilizzato per infusione deve essere diluito prima dell’infusione.
Flumazenil deve essere diluito solo con soluzioni di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), soluzioni di glucosio 50 mg/ml (5%) o soluzioni di glucosio 25 mg/ml (2,5%) con sodio cloruro 4,5 mg/ml (0,45%) (10, 20, 50 ml di Flumazenil Kabi 0.1 mg/ml in 500 ml di soluzione).
La compatibilità di flumazenil con altre soluzioni per iniezione non è stata dimostrata.
Le soluzioni per infusione endovenosa devono essere scartate dopo 24 ore.
Fresenius Kabi Italia S.r.l.
Via Camagre, 41 - 37063 Isola della Scala - Verona
5 fiale vetro 5 ml A.I.C. n. 037075013/M
10 fiale vetro 5 ml A.I.C. n. 037075025/M
5 fiale vetro 10 ml A.I.C. n. 037075037/M
10 fiale vetro 10 ml A.I.C. n. 037075049/M
01/03/2007
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