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FLUMAZENIL TEVA
Ogni ml contiene 0,1 mg di flumazenil.
1 fiala da 5 ml contiene 0,5 mg di flumazenil.
1 fiala da 10 ml contiene 1 mg di flumazenil.
Eccipienti: il medicinale contiene 9,3 mg di sodio per ml.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile
Concentrato per soluzione per infusione
Soluzione limpida, pressoché incolore, priva di corpi estranei.
Il pH della soluzione è 3,5 – 4,5 e l’osmolalità della soluzione è di circa 300 mOsmol/kg.
Flumazenil Teva è indicato per neutralizzare completamente o parzialmente gli effetti sedativi centrali delle benzodiazepine. Può quindi essere usato in anestesia e in rianimazione nelle seguenti situazioni:
In anestesia
Interruzione degli effetti ipnosedativi in anestesia generale indotta e/o mantenuta con benzodiazepine nei pazienti ospedalizzati.
Neutralizzazione della sedazione indotta da benzodiazepine nelle procedure diagnostiche e terapeutiche a breve termine nei pazienti ambulatoriali e ospedalizzati.
In situazioni di rianimazione
Per la neutralizzazione specifica degli effetti centrali delle benzodiazepine, al fine di ripristinare la respirazione spontanea.
Per la diagnosi e il trattamento di intossicazioni o sovradosaggi esclusivamente o principalmente da benzodiazepine.
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Flumazenil Teva deve essere somministrato per via endovenosa da un anestesista o da un medico esperto nell’uso di questo tipo di medicinali.
Flumazenil Teva può essere somministrato come iniezione o infusione (per le indicazioni sulla diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6).
Flumazenil Teva può essere utilizzato in concomitanza con altre pratiche di rianimazione.
Questo medicinale è esclusivamente monouso. Deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso e può essere usato solo se la soluzione è limpida, incolore e priva di particelle.
Adulti:
Anestesia
La dose iniziale consigliata è di 0,2 mg somministrata per via endovenosa in 15 secondi. Se non si ottiene il livello richiesto di coscienza entro 60 secondi, può essere iniettata un’ulteriore dose di 0,1 mg e ripetuta ad intervalli di 60 secondi, fino a una dose massima di 1,0 mg. La dose abituale è compresa tra 0,3 e 0,6 mg, ma può variare a seconda delle caratteristiche del paziente e della benzodiazepina impiegata.
Rianimazione
La dose iniziale raccomandata è di 0,2 mg somministrata per via endovenosa in 15 secondi. Se non si ottiene il livello richiesto di coscienza entro 60 secondi, può essere iniettata un’ulteriore dose di 0,1 mg e ripetuta ad intervalli di 60 secondi, fino a un totale di 2 mg.
Se ricompare sonnolenza, può essere utile un’infusione endovenosa di 0,1 – 0,4 mg/h.
La velocità di infusione deve essere regolata individualmente per ottenere il livello di coscienza desiderato.
In assenza di un effetto evidente sullo stato di coscienza e sulla respirazione dopo la somministrazione di dosi ripetute, si deve ipotizzare un’intossicazione non dovuta alle benzodiazepine.
L’infusione deve essere interrotta ogni 6 ore per verificare se lo stato sedativo si ripresenta.
Al fine di evitare i sintomi di astinenza nei pazienti trattati a lungo con dosi elevate di benzodiazepine nel reparto di rianimazione, la dose del flumazenil deve essere determinata individualmente e l’iniezione deve essere somministrata lentamente (vedere paragrafo 4.4).
Anziani
In assenza di dati sull’uso del flumazenil nei pazienti anziani, deve essere considerato che tale popolazione è generalmente più suscettibile agli effetti dei farmaci e deve essere trattata con la dovuta cautela.
Bambini e adolescenti (di età compresa tra 1 e 17 anni)
Il flumazenil viene usato per neutralizzare la sedazione cosciente indotta dalle benzodiazepine solo nei bambini con più di 1 anno (vedere paragrafo 4.4). La dose iniziale raccomandata è di 0,01 mg/kg (fino a 0,2 mg), somministrata per via endovenosa in 15 secondi. Se, dopo 45 secondi, non si ottiene il livello richiesto di coscienza può essere somministrata un’iniezione supplementare di 0,01 mg/kg (fino a 0,2 mg) e, se necessario, ripetuta ad intervalli di 60 secondi (fino ad un massimo di 4 volte) fino a una dose massima di 0,05 mg/kg o 1 mg, a seconda della dose minima. La dose deve essere regolata in base alla risposta del paziente. Non esistono dati sulla sicurezza e sull’efficacia di somministrazioni ripetute di flumazenil nei bambini in caso di risedazione.
Bambini di età inferiore a 1 anno
Esistono dati insufficienti sull’uso del flumazenil in bambini con meno di 1 anno. Pertanto, il flumazenil può essere somministrato in bambini con meno di 1 anno solo se i potenziali benefici superano i possibili rischi.
Pazienti con compromissione renale o epatica
Nei pazienti con un’alterata funzione epatica, l’eliminazione del flumazenil può essere ritardata (vedere paragrafo 5.2) e quindi si raccomanda un’attenta determinazione della dose. Non è necessario alcun aggiustamento nei pazienti con compromissione renale.
Ipersensibilità al flumazenil o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti che assumono le benzodiazepine per controllare una condizione potenzialmente pericolosa per la vita (es. controllo della pressione intracranica o dello stato epilettico).
Nelle intossicazioni miste con le benzodiazepine e gli antidepressivi triciclici e/o tetraciclici, la tossicità degli antidepressivi può essere mascherata dagli effetti protettivi delle benzodiazepine. In presenza di sintomi autonomici (anticolinergici), neurologici (anomalie motorie) o cardiovascolari di intossicazione grave da triciclici/tetraciclici, il flumazenil non deve essere usato per neutralizzare l’effetto delle benzodiazepine.
Il paziente deve essere monitorato per un periodo di tempo adeguato (ECG, polso, ossimetria, vigilanza e altri segni vitali quali frequenza cardiaca, frequenza respiratoria e pressione arteriosa).
Il flumazenil neutralizza specificamente gli effetti delle benzodiazepine. Pertanto se il paziente non si sveglia, occorre considerare un’altra eziologia.
In anestesiologia dopo un intervento chirurgico, il flumazenil deve essere somministrato dopo la totale scomparsa degli effetti dei miorilassanti periferici.
Poiché l’azione del flumazenil normalmente dura meno di quella delle benzodiazepine e potrebbe verificarsi una sedazione, il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo, preferibilmente nel reparto di rianimazione, finché l’effetto del flumazenil è presumibilmente terminato.
Nei pazienti ad alto rischio, occorre valutare i benefici della sedazione indotta dalle benzodiazepine rispetto agli svantaggi di un brusco risveglio. Nei pazienti (ad es. con problemi cardiaci), può essere preferibile mantenere un certo livello di sedazione rispetto ad uno stato di piena coscienza.
Nei pazienti in trattamento cronico con benzodiazepine deve essere evitata l’iniezione rapida di dosi elevate (più di 1 mg) di flumazenil in quanto può causare sintomi di astinenza.
Nei pazienti affetti da ansia preoperatoria o con anamnesi di ansia cronica o episodica, occorre regolare attentamente la dose del flumazenil.
Deve essere tenuto presente il dolore postoperatorio.
Nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con benzodiazepine a dosi elevate, i benefici del flumazenil devono essere valutati rispetto al rischio dei sintomi di astinenza. Se malgrado l’accurato dosaggio si verificano sintomi di astinenza, è necessario somministrare una dose determinata individualmente di diazepam 5 mg o midazolam 5 mg mediante iniezione endovenosa lenta.
A causa del rischio di risedazione e depressione respiratoria, i bambini precedentemente sedati con il midazolam devono essere controllati per almeno 2 ore dopo la somministrazione del flumazenil. Nel caso di altre benzodiazepine ad effetto sedativo, il tempo di monitoraggio deve essere regolato a seconda della durata prevista.
Fino a quando non saranno disponibili dati sufficienti, il flumazenil non è raccomandato nei bambini di età inferiore ad 1 anno, a meno che i rischi per il paziente (soprattutto nel caso di sovradosaggio accidentale) siano stati valutati rispetto ai benefici della terapia.
Non è raccomandato l’uso nei bambini per indicazioni diverse dalla neutralizzazione della sedazione cosciente, a causa della mancanza di studi controllati. Lo stesso discorso vale per i bambini di età inferiore ad 1 anno.
Non è raccomandato l’uso di antagonisti nei pazienti epilettici trattati da lungo tempo con le benzodiazepine. Sebbene il flumazenil abbia alcuni effetti anti-epilettici intrinseci, il brusco effetto antagonista può causare convulsioni nei pazienti epilettici.
Nei pazienti con danno cerebrale grave (e/o pressione intracranica instabile) trattati con il flumazenil – per neutralizzare gli effetti delle benzodiazepine – può verificarsi un aumento della pressione intracranica.
Il flumazenil non è raccomandato per trattare la dipendenza da benzodiazepine o le sindromi di astinenza da benzodiazepine a lungo termine.
Sono stati riportati attacchi di panico dopo l’uso del flumazenil nei pazienti con anamnesi di disturbi da panico.
A causa dell’aumento di frequenza della tolleranza e della dipendenza da benzodiazepine nei pazienti alcolizzati e tossicodipendenti, il flumazenil deve essere somministrato con cautela in tale popolazione di pazienti.
Questo medicinale contiene circa 9,3 mg di sodio per ml di soluzione iniettabile di flumazenil. Questo deve essere tenuto in considerazione dai pazienti che seguono una dieta iposodica.
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Il flumazenil neutralizza gli effetti centrali delle benzodiazepine mediante interazione competitiva a livello recettoriale: anche gli effetti degli agonisti non benzodiazepinici che agiscono su recettori benzodiazepinici, quali zopiclone, triazolopiridazina ed altri, sono contrastati dal flumazenil. Tuttavia, il flumazenil non blocca l’effetto dei medicinali che non agiscono tramite questa via. Non è stata osservata alcuna interazione con altri depressivi del sistema nervoso centrale. Occorre particolare cautela quando il flumazenil viene usato in caso di sovradosaggio accidentale, in quanto con la scomparsa dell’effetto delle benzodiazepine gli effetti tossici di altri medicinali psicotropi (soprattutto antidepressivi triciclici) assunti contemporaneamente possono aumentare.
Non è stata osservata alcuna variazione della farmacocinetica del flumazenil in associazione con le benzodiazepine midazolam, flunitrazepam e lormetazepam. Il flumazenil non altera la farmacocinetica di tali benzodiazepine.
Sebbene gli studi animali non abbiano mostrato segni di embriotossicità o teratogenicità, il rischio potenziale nell’essere umano dovuto al flumazenil durante la gravidanza non è stato determinato (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, il flumazenil non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale per la paziente non superi i rischi possibili per il feto.
Non è noto se il flumazenil venga secreto nel latte materno. Per tale motivo, l’allattamento deve essere interrotto per 24 ore quando il flumazenil viene usato durante l’allattamento.
Durante la gravidanza e l’allattamento, l’uso di flumazenil non è controindicato nei casi di emergenza.
I pazienti cha hanno assunto il flumazenil per neutralizzare gli effetti della sedazione indotta dalle benzodiazepine devono evitare di guidare, usare macchinari o eseguire altre attività impegnative dal punto di vista fisico o mentale per almeno 24 ore, in quanto vi è la possibilità che ricompaia l’effetto delle benzodiazepine.
Nella tabella sottostante, gli effetti indesiderati sono riportati secondo la convenzione MedDRA sulla frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Molto comune: | (≥ 1/10) |
| Comune: | (≥ 1/100, < 1/10) |
| Non comune: | (≥ 1/1000, < 1/100) |
| Raro: | (≥ 1/10.000, < 1/1000) |
| Molto raro | (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Classificazione sistemica organica |
| Frequenza | Effetti indesiderati |
| Disturbi del sistema immunitario: |
| Comune | Reazione allergica |
| Disturbi psichiatrici |
| Comune | Ansia*, labilità emotiva, insonnia, sonnolenza |
| Patologie del sistema nervoso: |
| Comune | Vertigine, cefalea, agitazione*, tremore, secchezza delle fauci, iperventilazione, disturbi del linguaggio, parestesia |
| Non comune | Convulsioni (nei pazienti epilettici o con insufficienza epatica grave, soprattutto dopo il trattamento prolungato con benzodiazepine o abuso di medicinali multipli). |
| Patologie dell’occhio |
| Comune | Diplopia, strabismo, aumento della lacrimazione |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto: |
| Non comune | Difetti dell’udito |
| Patologie cardiache: |
| Comune | Palpitazioni* |
| Non comune | Tachicardia o bradicardia, extrasistole |
| Patologie vascolari: |
| Comune | Arrossamento, ipotensione, ipotensione ortostatica, aumento transitorio della pressione arteriosa (al risveglio) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: |
| Non comune | dispnea, tosse, congestione nasale, dolore toracico |
| Patologie gastrointestinali: |
| Molto comune | Nausea (durante l’anestesia) |
| Comune | Vomito (durante l’anestesia), singhiozzo |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: |
| Comune | Sudorazione |
| | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: |
| Comune | Spossatezza, dolore al sito di somministrazione |
| Non comune | Tremori |
*in seguito ad iniezione rapida, che non necessita trattamento
Nei pazienti trattati per lunghi periodi con benzodiazepine, il flumazenil può indurre sintomi di astinenza. I sintomi sono: tensione, agitazione, ansia, confusione, allucinazioni, tremori e convulsioni.
In generale, il profilo degli effetti indesiderati nei bambini non differisce molto da quello degli adulti. Nell’uso del flumazenil per neutralizzare gli effetti della sedazione cosciente sono stati segnalati casi di pianto anomalo, agitazione e reazioni aggressive.
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Non sono stati osservati sintomi di sovradosaggio attribuibili al flumazenil neanche quando somministrato per via endovenosa a dosi di 100 mg.
Categoria farmacoterapeutica: antidoti, codice ATC: V03AB25
Il flumazenil, una imidazobenzodiazepina, è un antagonista delle benzodiazepine che, tramite interazione competitiva, blocca gli effetti delle sostanze che agiscono attraverso il recettore delle benzodiazepine. È stata riportata la neutralizzazione delle reazioni paradossali delle benzodiazepine.
Secondo esperimenti condotti su animali, gli effetti delle sostanze che non agiscono attraverso il recettore delle benzodiazepine (come i barbiturici, GABA-mimetici e agonisti dei recettori dell’adenosina), non vengono bloccati dal flumazenil. Sono bloccati dal flumazenil gli agonisti non benzodiazepinici, come ciclopirroloni (zopiclone) e triazolopiridazine. Dopo la somministrazione endovenosa, gli effetti ipnosedativi delle benzodiazepine vengono bloccati rapidamente (entro 1-2 minuti). L’effetto potrebbe ripresentarsi dopo molte ore a causa della differenza nel tempo di eliminazione tra agonista ed antagonista. Il flumazenil può avere un trascurabile effetto agonista anticonvulsivo. Si sono riscontrati sintomi da astinenza e convulsioni in animali trattati a lungo termine con il flumazenil.
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Distribuzione
Il flumazenil è una base lipofila debole. Il flumazenil è legato alle proteine plasmatiche per circa il 50%, di cui due terzi sono legati all’albumina. Il flumazenil è estensivamente distribuito nello spazio extravascolare. Durante la fase di distribuzione la concentrazione plasmatica del flumazenil diminuisce con un’emivita di 4-15 minuti. Il volume di distribuzione in condizioni di stato stazionario (Vss) è di 0,9-1,1 l/kg.
Metabolismo
Il flumazenil viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico. È stato dimostrato che il metabolita carbossilico è quello più importante sia nel plasma (in forma libera) sia nelle urine (in forma libera e coniugata).
Nei test farmacologici, tale metabolita si è dimostrato inattivo come agonista o antagonista delle benzodiazepine.
Eliminazione
Il flumazenil immodificato escreto nelle urine è quasi assente. Questo indica una degradazione metabolica completa del principio attivo nell’organismo. Il medicinale radiomarcato viene eliminato completamente entro 72 ore, con il 90-95% della radioattività rilevata nelle urine e il 5-10% nelle feci. L’eliminazione è rapida, come dimostrato dalla breve emivita compresa tra 40 e 80 minuti. La clearance plasmatica totale di flumazenil è di 0,8-1,0 l/ora/kg ed è quasi completamente attribuibile al metabolismo epatico.
La farmacocinetica del flumazenil è proporzionale alla dose nell’intervallo delle dosi terapeutiche fino a 100 mg.
L’assunzione di cibo durante l’infusione endovenosa del flumazenil porta ad un aumento del 50% della clearance, probabilmente per via dell’aumento postprandiale della perfusione epatica.
Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti
Pazienti anziani
La farmacocinetica del flumazenil negli anziani non differisce da quella dei giovani adulti.
Pazienti con compromissione epatica
Nei pazienti con funzione epatica moderatamente o gravemente alterata, l’emivita del flumazenil aumenta (del 70–210%) e la clearance totale è inferiore (compresa tra 57 e 74%) rispetto ai volontari sani.
Pazienti con compromissione renale
La farmacocinetica del flumazenil non differisce nei pazienti con funzione renale compromessa o nei pazienti emodializzati rispetto ai volontari sani.
Bambini
L’emivita del flumazenil nei bambini di età superiore ad 1 anno è leggermente ridotta, varia maggiormente rispetto a quella degli adulti ed è mediamente pari a 40 minuti (in generale, varia dai 20 ai 75 minuti). La clearance e il volume di distribuzione, corretto per peso corporeo, coincidono con quelli degli adulti.
L’esposizione prenatale tardiva, perinatale e postnatale al flumazenil ha indotto sia alterazioni del comportamento sia un aumento di densità dei recettori delle benzodiazepine nell’ippocampo della prole del ratto. L’effetto di tali risultati è ritenuto irrilevante se il prodotto viene usato come da istruzioni per un periodo di tempo molto breve.
Sodio cloruro, disodio edetato diidrato, acido acetico glaciale, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH), acqua per preparazioni iniettabili.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
2 anni
Periodo di validità dopo la prima apertura:
Una volta aperto, il medicinale deve essere usato immediatamente.
Periodo di validità dopo la diluizione:
La stabilità chimico-fisica in uso del prodotto diluito è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso, che normalmente non superano le 24 ore a 2-8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate, sono sotto la responsabilità dell’utente.
Tenere la fiala nell’imballaggio esterno per tenerlo a riparo dalla luce.
Non refrigerare o congelare.
Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito, vedere paragrafo 6.3.
Fiale (in vetro incolore di tipo I) contenenti 5 ml di soluzione iniettabile/concentrato per soluzione per infusione. Confezioni da 1 o 5 fiale.
Fiale (in vetro incolore di tipo I) contenenti 10 ml di soluzione iniettabile/concentrato per soluzione per infusione. Confezioni da 1 o 5 fiale.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Il flumazenil deve essere previamente diluito se somministrato come infusione. La diluizione di flumazenil deve essere effettuata con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) oppure glucosio 50 mg/ml (5%). La compatibilità del flumazenil con altre soluzioni iniettabili non è stata accertata.
Le soluzioni per infusione endovenosa devono essere eliminate dopo 24 ore.
Teva Italia S.r.l. - Via Messina, 38 - 20154 Milano
0,1 mg/ml soluzione iniettabile 1 fiala 5 ml - AIC n. 039195019/M
0,1 mg/ml soluzione iniettabile 5 fiale 5 ml - AIC n. 039195021/M
0,1 mg/ml soluzione iniettabile 1 fiala 10 ml - AIC n. 039195033/M
0,1 mg/ml soluzione iniettabile 5 fiale 10 ml - AIC n. 039195045/M
9 gennaio 2010
Dicembre 2009