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FLUTAMIDE HEXAL
Ogni compressa contiene:
Principio attivo: flutamide mg 250.
Compresse - Scatola 30 compresse da 250 mg.
FLUTAMIDE HEXAL è indicato quale monoterapia (con o senza orchiectomia) o in associazione con un agonista LHRH nel trattamento del carcinoma prostatico in stadio avanzato sia in pazienti non precedentemente sottoposti ad alcuna terapia specifica sia in quelli che non hanno risposto o che sono divenuti refrattari al trattamento normale.
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La dose consigliata, salvo diversa prescrizione medica, in monoterapia o in associazione con un agonista LHRH, è di 1 compressa da 250 mg 3 volte al giorno.
In associazione con un agonista LHRH, i due farmaci possono essere somministrati contemporaneamente oppure FLUTAMIDE HEXAL può essere somministrato 24 ore prima dell’inizio della terapia con l’agonista LHRH.
FLUTAMIDE HEXAL è controindicato nei pazienti con ipersensibilità accertata o presunta ad uno o più dei suoi componenti.
Poiché con l’uso di flutamide si sono rilevate anormalità nei valori delle transaminasi, ittero colestatico, necrosi epatica ed encefalopatia epatica, nei pazienti sottoposti a trattamento con flutamide è consigliabile un controllo periodico dei test di funzionalità epatica.
Una appropriata valutazione dei parametri di laboratorio dovrebbe essere attuata alla comparsa dei primi segni/sintomi di disfunzione epatica (ad esempio: prurito, urine scure, anoressia persistente, dolenzia al quadrante superiore destro o sintomi di tipo influenzale).
Se il paziente presenta evidenza di laboratorio di insufficienza epatica o ittero in assenza di metastasi epatiche confermate biopticamente, la terapia con FLUTAMIDE HEXAL deve essere interrotta o si deve procedere ad una riduzione della dose. L’insufficienza epatica è normalmente reversibile dopo interruzione della terapia ed in qualche paziente dopo riduzione della dose.
Tuttavia ci sono state segnalazioni di morte a seguito di insufficienza epatica grave associata con l’uso di flutamide.
Le segnalazioni di alterata funzionalità epatica riguardano l’aumento delle transaminasi seriche (AST e ALT) e della bilirubina.
Raramente sono stati segnalati incrementi nei valori della gamma-glutamil transferasi e della creatinina. La flutamide non ha dimostrato potenziale mutageno nel test di Ames, nel DNA repair test, nello studio “in vivo” dello scambio tra cromatidi o nello studio del dominante letale nei ratti.
Nei ratti trattati con flutamide a lungo termine è stato osservato adenoma delle cellule interstiziali testicolari. Nell’uomo tale osservazione rimane sconosciuta.
Aumenti del tempo di Quick sono stati osservati nei pazienti sottoposti a trattamento con warfarin e flutamide. E’ consigliabile un monitoraggio del tempo di protrombina ed un aggiustamento della dose dell’anticoagulante qualora necessario.
Nel corso della terapia combinata FLUTAMIDE HEXAL compresse - LHRH agonista si deve tenere conto dei possibili effetti collaterali di ciascun prodotto.
Il paziente non deve interrompere o alterare lo schema posologico senza consultare il medico.
E’ opportuno che eventuali terapie concomitanti siano effettuate sotto diretto controllo medico.
Tenere fuori della portata dei bambini.
L’uso di FLUTAMIDE HEXAL compresse è indicato solo nei pazienti di sesso maschile.
Avviso per i diabetici:
Una compressa contiene 0,03 carboidrati unità di scambio.
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In pazienti sottoposti a trattamento contemporaneo con warfarin e flutamide si sono osservati incrementi nel tempo di protrombina. Perciò è consigliabile un monitoraggio del tempo di protrombina e può essere necessario un aggiustamento della dose iniziale o di mantenimento dell’anticoagulante.
Nessuno studio è stato condotto in donne in corso di gravidanza ed allattamento.
Perciò si deve considerare l’eventualità di danni fetali nel caso di somministrazione di FLUTAMIDE HEXAL a donne gravide o la sua presenza nel latte durante l’allattamento.
FLUTAMIDE HEXAL non influenza la capacità di guida né l’uso di macchine.
Monoterapia:Le reazioni secondarie più spesso segnalate a seguito del trattamento con FLUTAMIDE HEXAL sono ginecomastia e/o dolorabilità mammaria, talora accompagnate da galattorrea. Tali reazioni scompaiono in seguito all’interruzione del trattamento o alla riduzione del dosaggio.
FLUTAMIDE HEXAL presenta scarsa attività sul sistema cardiovascolare e comunque un’attività significativamente minore di quella osservata con trattamenti ormonali (DES).
Reazioni secondarie meno frequentemente osservate sono: diarrea, nausea, vomito, aumento dell’appetito, insonnia, stanchezza, alterazioni transitorie della funzionalità epatica ed epatite.
Reazioni secondarie più rare: riduzione della libido, anoressia, dolore epigastrico, bruciore gastrico, stipsi, edema, ecchimosi, herpes zoster, prurito, sindrome simil-lupoide, cefalea, vertigini, debolezza, malessere, visione confusa, sete, dolore toracico, ansia, depressione, linfoedema.
Raramente è stata osservata riduzione del numero di spermatozoi.
Altri effetti segnalati dopo la commercializzazione del prodotto sono: anemia emolitica, anemia macrocitica, metaemoglobinemia, reazioni da fotosensibilizzazione, quali eritema, ulcerazioni, eruzioni bollose e necrolisi epidermica, modifiche nel colore delle urine a ambra o giallo-verde, che possono essere attribuite a flutamide e/o suoi metaboliti. Si sono osservate inoltre ittero colestatico, necrosi epatica ed encefalopatia epatica.
I danni a livello epatico sono generalmente reversibili interrompendo il trattamento con flutamide; tuttavia, ci sono state segnalazioni di casi di morte a seguito di grave insufficienza epatica associata con l’uso di flutamide. I valori alterati dei test di laboratorio comprendevano modifiche nella funzionalità epatica, azoto ureico ematico (BUN) elevato e raramente valori aumentati di creatinina serica.
In associazione con agonisti LHRH gli effetti collaterali più spesso segnalati sono: vampate di calore, calo della libido, impotenza, diarrea, nausea e vomito. Ad eccezione della diarrea i restanti effetti indesiderati sono frequentemente riscontrati con gli agonisti LHRH usati in monoterapia.
L’incidenza di ginecomastia osservata in monoterapia con flutamide si riduce enormemente con l’associazione. Nel corso di studi clinici non si è osservata alcuna differenza nell’incidenza di ginecomastia tra il gruppo placebo e quello trattato con flutamide - LHRH.
Raramente il paziente può manifestare: anemia, leucopenia, disturbi gastroenterici aspecifici, anoressia, segni di irritazione cutanea al sito di iniezione, edema, sintomi neuromuscolari, ittero, sintomi urinari, ipertensione, depressione, sonnolenza, confusione, ansia, irritabilità, trombocitopenia. Molto raramente si sono osservati sintomi polmonari, epatiti e fotosensibilizzazione.
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Non è stata stabilita la dose di flutamide generalmente associata a sintomi da sovradosaggio. Poiché la flutamide presenta un elevato legame proteico la dialisi non può essere di alcuna utilità nel trattamento dell’overdose. Se il vomito non interviene in modo spontaneo, deve essere indotto se il paziente è cosciente. Sono altresì indicate misure di supporto generali comprendenti un monitoraggio frequente dei segni vitali ed una attenta osservazione del paziente.
Flutamide, un acetanilide, è un antiandrogeno non steroideo, attivo per via orale, caratterizzato da potenti antiandrogeni, grazie alla sua capacità di inibire la captazione e/o il legame nucleare degli androgeni a livello delle cellule dei tessuti bersaglio.
Flutamide possiede effetti antiandrogeni altamente specifici, principalmente diretti verso la prostata, che rappresenta l’organo bersaglio. I dati biomedici dimostrano che flutamide è altamente specifica nei confronti delle attività androgeno dipendenti, con scarso effetto su altre attività ormonali.
Flutamide è priva di attività estrogenica, antiestrogenica, progestativa ed antiprogestativa.
In uno studio di dose-finding, flutamide, alla dose di 500 mg veniva somministrata 3 volte al giorno per 6 settimane.
Sono stati osservati incrementi di testosterone ed estradiolo correlati alla dose.
Si osservavano ridotta conta spermatica, tensione mammaria, ginecomastia, mentre in alcuni pazienti si osservava colostro.
Test di tollerabilità di dosi singole crescenti e studi di tollerabilità subacuta evidenziavano che flutamide era sicura e ben tollerata.
Per ottenere un blocco androgenico completo sia a livello testicolare sia a livello surrenale, si può prendere in considerazione l’uso combinato delle compresse di FLUTAMIDE HEXAL e di un agonista LHRH.
Studi clinici condotti usando tale terapia di combinazione in pazienti affetti da adenocarcinoma prostatico dimostravano sicurezza ed efficacia, oltre ad un miglioramento della qualità della vita e nel tempo di sopravvivenza, rispetto alla terapia con il solo agonista.
Inoltre, il rischio di esacerbazioni della malattia associata all’incremento degli androgeni nel siero, osservabile nei primi giorni di terapia con LHRH può essere evitato con la sola somministrazione di FLUTAMIDE HEXAL.
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Nei soggetti trattati con una dose singola di 200 mg di flutamide marcata con tritio, l’analisi permetteva di rilevare come il farmaco fosse assorbito con rapidità e completamente escreto, principalmente attraverso l’emuntorio renale.
Il metabolita urinario principale è il 2-amino-5-nitro-4-(trifluoro-metil)-fenolo. Flutamide viene metabolizzata rapidamente e massicciamente.
Il metabolita plasmatico maggiore è un derivato alfa-idrossilato biologicamente attivo.
A seguito della somministrazione di una dose orale singola di 250 mg il metabolita alfa-idrossilato raggiungeva i livelli plasmatici massimi in circa 2 ore, con una emivita di circa 6 ore.
Nei soggetti anziani l’emivita del metabolita attivo dopo una dose singola di flutamide era di circa 8 ore ed allo steady state di circa 9.6 ore.
La DL50 è stata valutata per via orale ed ha dato i seguenti risultati:
ratto M3258 mg/kg - ratto F 2768 mg/kg - topo M 1653 mg/kg - cavia M 218 mg/kg - cavia F 333 mg/kg - gatto ³ 1000 mg/kg - cane ³1000 mg/kg.
Flutamide non svolge alcun effetto teratogeno nel ratto e nel coniglio anche a dosi fino a 20 volte superiori alla dose consigliata nell’uomo. Negli studi condotti utilizzando i consueti animali di laboratorio, le modifiche correlate a flutamide, non facevano che riflettere l’azione farmacologica caratteristica del farmaco.
Si osservavano riduzioni della dimensione della prostata, delle vescicole seminali e dei testicoli.
Il peso medio del fegato aumentava nei ratti e nei cani, ma non si osservavano modifiche morfologiche distinguibili ed importanti, associate a tali modifiche ponderali.
In tutte le specie erano rilevabili le modifiche istologiche caratteristiche della attività antiandrogena di flutamide ed inoltre si osservava soppressione della spermatogenesi.
Nei ratti si osservava insorgenza di adenomi delle cellule interstiziali dei testicoli in modo farmaco-correlato, ma non dose-correlato.
Nel cane e nella scimmia, per dosi giornaliere fino a 4 e 9 volte quella prevista per l’uomo e per periodi fino a 78 settimane e 42 giorni rispettivamente, non sono stati osservati effetti carcinogenetici.
Complessivamente c’era una scarsa evidenza di organo tossicità.
I principali effetti erano quelli attesi dalle azioni antiandrogeniche di flutamide, che era relativamente ben controllata.
Flutamide non dimostrava potenziale mutageno nel test di Ames, nel DNA repair test, nello studio “in vivo” dello scambio tra cromatidi o nello studio del dominante letale nel ratto.
Ogni compressa contiene: lattosio monoidrato - sodio lauril solfato - cellulosa microcristallina - amido di mais - biossido di silice colloidale - magnesio stearato.
Nessuna nota.
5 anni.
Conservare al riparo dalla luce.
Blister di Polivinile cloruro/Alluminio da 30 compresse in astuccio litografato.
Nessuna istruzione particolare.
HEXAL S.p.A.
Via Paracelso 16
20041 Agrate Brianza (MI)
033929011/G
02.12.99
Marzo 2004