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FLUVASTATINA ACTAVIS
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 80 mg di fluvastatina (come fluvastatina sodica).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa a rilascio prolungato.
Compressa di colore giallo, rotonda, biconvessa.
Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia mista (di Fredrickson Tipo IIa e IIb) come aggiunta alla dieta quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici è inadeguata.
Fluvastatina Actavis è anche indicato in pazienti con malattia coronarica per la prevenzione secondaria degli eventi coronarici (morte cardiaca, infarto del miocardio non fatale e rivascolarizzazione coronarica) dopo intervento coronarico percutaneo, vedere paragrafo 5.1.
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Prima di iniziare Fluvastatina Actavis, devono essere escluse le cause secondarie di ipercolesterolemia, e il paziente deve seguire una dieta standard per abbassare il colesterolo. La dieta deve essere continuata durante il trattamento.
Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia mista (Tipo IIa e IIb di Fredrickson)
Fluvastatina Actavis 80 mg compresse a rilascio prolungato non sono adatte per l’inizio del trattamento, per questo scopo è opportuno usare forme farmaceutiche e dosaggi (20 mg e 40 mg) alternativi
La dose iniziale raccomandata è da 20 mg a 40 mg una volta al giorno come capsule a rilascio immediato.
La dose di 20 mg una volta al giorno può essere adeguata in casi meno gravi. La maggior parte dei pazienti richiederà una dose da 20 mg a 40 mg una volta al giorno ma la dose può essere aumentata a 80 mg al giorno (1 compressa a rilascio prolungato di fluvastatina 80 mg al giorno o 1 capsula a rilascio immediato di fluvastatina 40 mg due volte al giorno), individuato secondo i livelli basali del colesterolo-LDL (C-LDL) e secondo l’obiettivo raccomandato della terapia che deve essere eseguito. La massima dose giornaliera raccomandata è di 80 mg.
Le dosi raccomandate per la per la prevenzione secondaria degli eventi coronarici dopo intervento coronarico percutaneo
Nei pazienti con malattia coronarica dopo un intervento coronarico percutaneo, la dose è 80 mg al giorno.
Fluvastatina Actavis può essere somministrato come singola dose in ogni momento del giorno con o senza cibo e deve essere ingerita intera con un bicchiere d’acqua.
Il massimo effetto ipolipemizzante con una data dose di farmaco è raggiunto entro 4 settimane. Le dosi devono essere aggiustate in base alla risposta del paziente e l’aggiustamento della dose deve essere fatto a intervalli di 4 settimane o più.
L’effetto terapeutico di Fluvastatina Actavis si mantiene con la somministrazione prolungata.
Quando la fluvastatina è usata in associazione con la colestiramina o altre resine, essa deve essere somministrata almeno 4 ore dopo la resina per evitare una significativa interazione causata dal legame del farmaco con la resina.
Bambini e adolescenti
Non c’è esperienza sull’uso di fluvastatina in individui di età inferiore a 18 anni. Il medicinale non deve essere utilizzato in questo gruppo di pazienti.
Anziani
Non c’è evidenza di ridotta tollerabilità o necessità di modifica delle dosi nei pazienti anziani quindi, non è richiesto nessun aggiustamento della dose in questi pazienti.
Funzionalità renale compromessa
La fluvastatina è eliminata attraverso il fegato, con meno del 6% della dose somministrata escreta nelle urine. La farmacocinetica della fluvastatina resta immodificata nei pazienti con insufficienza renale da media a grave. Perciò non è necessario nessun aggiustamento della dose in questi pazienti.
Funzionalità epatica compromessa
La fluvastatina è controindicata nei pazienti con disturbi epatici attivi o con aumenti persistenti non spiegati delle transaminasi sieriche (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno quanlsiai degli eccipiente.
Pazienti con disturbi epatici attivi o con aumenti persistenti non spiegati delle transaminasi sieriche (vedere paragrafo 4.2 e 4.8).
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Funzionalità epatica
Come con altri farmaci ipolipemizzanti, è raccomandato che in tutti i pazienti vengano eseguiti i test della funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e 12 settimane dopo l’inizio del trattamento o dopo un aumento della dose e periodicamente dopo di allora. I pazienti i cui livelli aumentano in risposta al farmaco devono essere monitorati molto strettamente, con una immediata ripetizione della misura seguita da misure più frequenti. Se l’aumento nell’aspartato aminotrasferasi (AST) o nell’alanina aminotrasferasi (ALT) eccede di 3 volte il limite superiore normale e persiste, la terapia deve essere interrotta. In casi molto rari, sono state osservate epatiti probabilmente associate all’uso del farmaco che si sono risolte dopo interruzione del trattamento.
Deve essere esercitata cautela quando si somministra fluvastatina a pazienti con anamnesi di disturbi epatici o nel caso di consumo molto abbondante di alcol.
Muscolo scheletrico
Con la fluvastatina, è stata raramente segnalata miopatia, mentre miosite e rabdomiolisi sono state segnalate molto raramente. Nei pazienti con mialgie diffuse non spiegate, devono essere considerate dolorabilità o debolezza muscolare, e/o aumenti marcati dei valori della creatinina chinasi (CK), miopatia, miosite o rabdomiolisi.
I pazienti perciò devono essere avvisati di riportare immediatamente dolore muscolare non spiegato, dolorabilità o debolezza muscolare, soprattutto se tali sintomi si accompagnano a malessere generale o febbre.
Misurazione della creatinina chinasi
Non c’è evidenza clinica per richiedere un monitoraggio di routine della creatinina chinasi plasmatica totale o di altri livelli enzimatici muscolari in pazienti asintomatici sotto statine. Se la creatinina chinasi deve essere misurata, ciò non deve essere fatto a seguito di un esercizio fisico pesante o in presenza di una qualche possibile causa alternativa di aumento della CK perché ciò provoca una difficile interpretazione del valore.
Prima del trattamento
Come con tutte le altre statine, i medici devono prescrivere fluvastatina con cautela in pazienti con fattori di predisposizione per rabdomiolisi e sue complicazioni. Il livello della creatinina chinasi deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento con fluvastatina nel caso delle situazioni seguenti:
• compromissione renale
• ipotiroidismo
• anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari
• anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato
• abuso di alcol
Nei pazienti anziani (di età >70 anni), deve essere considerata la necessità di queste misure, in accordo con la presenza di altri fattori di predisposizione per rabdomiolisi.
In queste situazioni, deve essere considerato il rischio del trattamento in relazione con il possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli basali di CK sono significativamente aumentati di più di 5 volte al di sopra della linea normale, i livelli devono essere rimisurati entro 5-7 giorni dopo per confermare i risultati. Se i livelli della CK sono ancora significativamente elevati al di sopra di 5 volte il limite basale superiore normale, il trattamento non deve essere iniziato.
Malattia polmonare interstiziale
Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). I sintomi che si presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.
Durante il trattamento
Se in pazienti che ricevono fluvastatina si verificano sintomi muscolari come dolore, debolezza o crampi, devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto, se questi livelli sono trovati essere significativamente elevati (>5xULN).
Se i sintomi muscolari sono gravi e causano un disagio giornaliero, anche se i livelli della CK hanno raggiunto valori minori di 5 x ULN, deve essere considerata l’interruzione del trattamento.
Se i sintomi si risolvono e i livelli della CK tornano ad essere normali, allora può essere considerata la reintroduzione della fluvastatina o di un’altra statina alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio.
È stato segnalato che il rischio di miopatia viene aumentato nei pazienti che ricevono farmaci immunosoppressori (compresa la ciclosporina), fibrati, acido nicotinico o eritromicina insieme ad altri inibitori dell’HMG-CoA riduttasi. Comunque, in studi clinici su pazienti che ricevono fluvastatina in associazione con acido nicotinico, fibrati o ciclosporina non è stata osservata miopatia. Casi isolati di miopatia sono stati segnalati in studi post-marketing per una somministrazione concomitante di fluvastatina con ciclosporina e fluvastatina con colchicina. I benefici dell’uso associato di fluvastatina con fibrati, niacina o colchicina devono essere attentamente soppesati contro i potenziali rischi di queste associazioni e la fluvastatina deve essere usata con cautela in pazienti che stanno ricevendo queste cure concomitanti (vedere paragrafo 4.5).
Iperlipoproteinemia
Non sono disponibili dati sull’uso di fluvastatina in pazienti con iperlipoproteinemia con un maggior incremento dei trigliceridi.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Non sono disponibili dati sull’uso di fluvastatina in pazienti con una rara condizione conosciuta come ipercolesterolemia familiare omozigote. L’effetto è previsto essere basso a causa della deficienza dei recettori - LDL in questi pazienti. Perciò in questi pazienti non è raccomandato l’uso di fluvastatina.
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Interazioni con farmaci
Derivati dell’acido fibrico (fibrati) e niacina (acido nicotinico)
Una somministrazione concomitante di fluvastatina con benzofibrato, gemfibrozil, ciprofibrato o niacina (acido nicotinico) non hanno un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità della fluvastatina o di altri agenti ipolipidemizzanti. È stato osservato un aumentato rischio di miopatia e/o rabdomiolisi nei pazienti che ricevono altri inibitori dell’HMG-CoA riduttasi insieme a qualcuna di queste molecole, probabilmente perché essi possono produrre miopatia quando sono somministrati da soli. Perciò, il beneficio e il rischio di un trattamento concomitante devono essere attentamente soppesati e queste associazioni devono essere usate solamente con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Colchicina
In casi isolati, con la somministrazione concomitante di colchicina è stata segnalata miotossicità, che include dolore muscolare e debolezza e rabdomiolisi. Il beneficio e il rischio del trattamento concomitante devono essere attentamente soppesati e queste associazioni devono essere usate solamente con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Ciclosporina
Studi in pazienti che hanno subito un trapianto di rene indicano che la biodisponibilità della fluvastatina (fino a 40 mg/die) non aumenta in modo clinicamente significativo in pazienti su regimi stabili di ciclosporina. I risultati da altri studi in cui sono stati somministrati 80 mg di fluvastatina a pazienti che hanno subito un trapianto di rene che sono sotto un regime stabile di ciclosporina mostrano che la concentrazione (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) della fluvastatina sono aumentate di 2 volte in confronto con i dati storici nei soggetti sani. Sebbene questi aumenti dei livelli di fluvastatina non sono clinicamente significativi, questa associazione deve essere utilizzata con cautela. L’inizio e il mantenimento della terapia con fluvastatina deve avvenire con una dose più bassa possibile quando è associata con la ciclosporina.
La fluvastatina (40 mg e 80 mg) non ha effetti sulla biodisponibilità della ciclosporina quando sono co-somministrate.
Warfarin e altri derivati cumarinici
In volontari sani, l’uso di fluvastatina e warfarin (dose singola) non ha avuto influenza avversa sui livelli plasmatici di warfarin e sul tempo di protrombina rispetto al warfarin da solo. Comunque, sono state segnalate molto raramente incidenze isolate di episodi di sanguinamento e/o aumento del tempo di protrombina nei pazienti che assumono la fluvastatina e ricevono contemporaneamente warfarin o altri derivati cumarinici. Si raccomanda che i tempi di protrombina siano monitorati quando il trattamento con fluvastatina è iniziato, interrotto, o il dosaggio modificato nei pazienti che ricevono warfarin o altri derivati cumarinici.
Rifampicina
La somministrazione di fluvastatina a volontari sani pretrattati con rifampicina ha prodotto una riduzione della biodisponibilità della fluvastatina di circa il 50 %. Sebbene al momento non ci siano evidenze cliniche del fatto che l’efficacia della fluvastatina nell’abbassare i livelli lipidici sia alterata, per i pazienti in terapia con rifampicina a lungo termine (es. trattamento della tubercolosi) deve essere garantito un aggiustamento appropriato della dose di fluvastatina per assicurare una riduzione accettabile dei livelli lipidici.
Agenti antidiabetici orali
Per i pazienti che ricevono sulfaniluree orali (glibenclamide, tolbutamide) per il trattamento del diabete mellito non dipendente da insulina (tipo 2) (NIDDM), l’aggiunta della fluvastatina non porta a cambiamenti clinicamente significativi nel controllo glicemico.
Nei pazienti trattati con glibenclamide (NIDDM) (n=32), la somministrazione di fluvastatina (40 mg due volte al giorno per 14 giorni) ha aumentato la Cmax media, AUC, e t½ della glibenclamide approssimativamente del 50%, 69% e 121%, rispettivamente. La glibenclamide (da 5 a 20 mg al giorno) ha aumentato la Cmax media e l’AUC della fluvastatina del 44% e il 51%, rispettivamente. In questo studio non ci sono stati cambiamenti nei livelli di glucosio, insulina e peptide-C. Comunque, i pazienti in terapia concomitante con glibenclamide (gliburide) e fluvastatina devono continuare ad essere monitorati in modo appropriato quando la loro dose di fluvastatina è aumentata a 80 mg al giorno.
Sequestranti degli acidi biliari
La fluvastatina deve essere somministrata almeno 4 ore dopo la resina (es. colestiramina) per evitare una significativa interazione causata dal legame del farmaco con la resina.
Fluconazolo
La somministrazione di fluvastatina in volontari sani pretrattati con fluconazolo (inibitore del CYP 2C9) ha prodotto un aumento della concentrazione e della concentrazione massima della fluvastatina di circa 84% e 44%.
Sebbene non ci siano evidenze cliniche del fatto che il profilo di sicurezza della fluvastatina sia stato alterato in pazienti pretrattati con fluconazolo per 4 giorni, deve essere esercitata cautela quando la fluvastatina è somministrata in associazione con il fluconazolo.
Itraconazolo e eritromicina
La somministrazione concomitante di fluvastatina con i potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) itraconazolo ed eritromicina ha effetti minimi sulla biodisponibilità della fluvastatina. Dato il coinvolgimento minimo di questo enzima nel metabolismo della fluvastatina, ci si aspetta che altri inibitori della CYP3A4 (es. ketoconazolo, ciclosporina) abbiano scarsa probabilità di influire sulla biodisponibilità della fluvastatina.
Antagonisti degli recettori istaminergici H2 e inibitori della pompa protonica
La somministrazione concomitante di fluvastatina e cimetidina, ranitidina, o omeprazolo provoca un aumento della biodisponibilità della fluvastatina, che, comunque, non è rilevanza clinica.
Fenitoina
In uno studio di interazione, la somministrazione concomitante di fluvastatina e fenitoina ha prodotto un aumento della media dell’AUC della fluvastatina e dei valori della Cmax rispettivamente del 40% e 27%.
Questa associazione deve essere usata con cautela a causa dell’aumentato rischio di sviluppo di miopatia e/o rabdomiolisi. La somministrazione contemporanea di fluvastatina (40 mg due volte al giorno per 5 giorni) ha aumentato la Cmax media della fenitoina del 5% anche se l’AUC media è aumentata del 22%. I pazienti in cura con fenitoina devono essere monitorati attentamente quando la terapia con fluvastatina è iniziata o quando la dose è aumentata.
Agenti cardiovascolari
Non si verificano interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando la fluvastatina è somministrata in associazione con propanololo, digossina, losartan, amlodipina o ACE-inibitori. In base a dati farmacocinetici, non è richiesto monitoraggio o aggiustamento del dosaggio quando la fluvastatina è somministrata in associazione con questi agenti.
Interazioni con il cibo
L’AUC media e la Cmax sono aumentate rispettivamente del 49% e del 45% e la tmax prolungata quando la fluvastatina è assunta con cibo, in confronto con il digiuno. Comunque, non sono previste evidenti differenze cliniche negli effetti di ipolipidemia e nella sicurezza quando la fluvastatina è assunta con o senza cibo.
Gravidanza
La fluvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3)
Per la fluvastatina non sono disponibili dati clinici sulle gravidanze esposte. Studi su animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti sulla gravidanza e su sviluppi embrionali/fetali (vedere paragrafo 5.3).
Siccome gli inibitori di HMG-CoA riduttasi diminuiscono la sintesi del colesterolo e possibilmente di altre sostanze biologicamente attive che derivano dal colesterolo, essi possono causare danni fetali quando somministrati a donne in gravidanza. Per queste ragioni, la fluvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che stanno tentando di avere una gravidanza o che sospettano di essere incinte. Il trattamento con fluvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o finché non sia stato stabilito che la donna non è incinta (vedere paragrafo 4.3)
Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne
Donne in età fertile devono usare un contraccettivo efficace. Se una paziente resta incinta mentre sta assumendo fluvastatina, la terapia deve essere interrotta.
Allattamento
La fluvastatina è escreta nel latte del ratto con un rapporto plasma/latte di 2. Non è noto se la fluvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Siccome molti medicinali sono escreti nel latte umano e a causa del potenziale rischio di serie reazioni avverse, le donne che assumono fluvastatina non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare vaicoli e sull’uso di macchinari.
Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza, la più frequente per prima, usando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati del farmaco più comunemente segnalate sono sintomi gastrointestinali minori, insonnia e cefalea.
Con l’uso di alcune statine, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:
• perdita di memoria
• disfunzione sessuale
• depressione
• casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Molto raro | Trombocitopenia |
| Patologie del sistema nervoso |
| Comune | Cefalea, affaticamento, capogiri |
| Molto raro | Parestesia, disestesia, ipoestesia e neuropatia periferica note anche per essere associate a disturbi iperlipidemici. |
| Patologie gastrointestinali |
| Comune | Dispepsia, dolore addominale, nausea, stipsi, flatulenza. |
| Molto comune | Pancreatite acuta |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Raro | Reazioni di ipersensibilità come eruzione cutanea, orticaria. |
| Molto raro | Altre reazioni cutanee (ad es. eczema, dermatite, esantema bolloso), edema al viso, angioedema). |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Comune | Dolore alle articolazioni |
| Raro | Mialgia, debolezza muscolare, miopatia. |
| Molto raro | Rabdomiolisi, miosite, reazioni simili al lupus eritematoso |
| Patologie vascolari |
| Molto raro | Vasculite |
| Patologie epatobiliari |
| Molto raro | Epatite |
| Disturbi psichiatrici |
| Comune | Disturbi del sonno compresi insonnia e incubi |
Esami di laboratorio
In un piccolo numero di pazienti (minore o uguale al 2%) si sono sviluppati aumenti confermati dei livelli di transaminasi più di 3 volte superiori al limite normale (ULN). Negli studi clinici, si sono sviluppati elevati aumenti dei livelli di CK a più di 5 x ULN nello 0,3-1,0% dei pazienti che hanno ricevuto dosi autorizzate di fluvastatina.
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L’esperienza con il sovradosaggio della fluvastatina è molto limitata. Se si verifica un sovradosaggio accidentale, è raccomandata la somministrazione di carbone attivo. Nei casi di una ingestione orale recente può essere considerata una lavanda gastrica. Il trattamento deve essere sintomatico.
Gruppo farmacoterapeutico: inibitori dell’HMG-CoA riduttasi codice ATC: C 10 AA 04
La fluvastatina è un racemo di due enantiomeri eritro di cui uno esercita attività farmacologica.
La fluvastatina è un agente ipolipidemizzante sintetico, è un inibitore competitivo dell’HMG-CoA riduttasi, che è responsabile della conversione dell’HMG-CoA al mevalonato, un precursore degli steroli, incluso colesterolo. La fluvastatina esercita il suo effetto principale nel fegato. L’inibizione della biosintesi del colesterolo riduce il colesterolo nelle cellule epatiche, che stimolano la sintesi dei recettori LDL e perciò aumenta l’assorbimento delle particelle di LDL. Il risultato finale di questi meccanismi è una riduzione della concentrazione del colesterolo nel plasma.
Il profilo complessivo del colesterolo è migliorato con i principali effetti che sono la riduzione del C-totale e del C-LDL. La fluvastatina produce anche una moderata riduzione nei trigliceridi e un moderato aumento del C-HDL. La risposta terapeutica si ottiene entro 2 settimane, e la risposta massima è raggiunta entro 4 settimane dall’inizio del trattamento ed è mantenuta durante la terapia cronica.
Nel “Lescol Intervention Prevention Study” (LIPS), è stato valutato l’effetto della fluvastatina sugli eventi avversi cardiaci maggiori (MACE) in pazienti con malattia coronarica che precedentemente hanno ricevuto una terapia transcatetere (TCT) andata a buon fine. Lo studio include pazienti maschi e femmine (di età compresa tra 18 e 80 anni) e con la linea base dei livelli di colesterolo totale nell’intervallo da 3.5 a 7.0 mmol/L.
In questo studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, sono stati reclutati un totale di 1677 (844 nel gruppo della fluvastatina e 833 nel gruppo del placebo). Il MACE è stato definito come morte cardiaca, IM non fatale e reintervento (incluso CABG, TCT ripetuta, o TCT di una nuove lesione). La dose di fluvastatina usata in questo studio è stata di 80 mg al giorno in 4 anni. Sebbene l’endpoint composito complessivo abbia mostrato una significativa riduzione del MACE (22%) rispetto al placebo (p=0.013), le componenti individuali (morte cardiaca, IM non fatale e reintervento) non sono riuscite a raggiungere una significatività statistica. Comunque non c’è stata una tendenza in favore della fluvastatina. La terapia con fluvastatina ha ridotto il rischio di morte cardiaca e/o infarto del miocardio del 31% (p=0.065).
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Assorbimento
La fluvastatina è assorbita rapidamente e completamente (98%) a seguito di somministrazione orale su volontari a digiuno. A stomaco pieno, il farmaco è assorbito a velocità ridotta. La fluvastatina esercita il suo massimo effetto nel fegato, che è anche l’organo principale per il suo metabolismo. La biodisponibilità assoluta valutata sulle concentrazioni sistemiche nel sangue è del 24%.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente (Vzf) per il farmaco è di 330 l. Più del 98% del farmaco circolante è legato alle proteine del plasma, e questo legame non è influenzato dalla concentrazione del farmaco.
I principali componenti in circolo nel sangue sono la fluvastatina e i metaboliti inattivi acido N-deisopropilpropionico.
I metaboliti idrossilati hanno attività farmacologica ma non circolano in modo sistematico
Biotrasformazione
Sono state caratterizzate le vie metaboliche epatiche della fluvastatina negli uomini. Le vie di biotrasformazione della fluvastatina sono multiple e coinvolgono differenti citocromi P450 (CYP450).
Comunque la via principale è mediata attraverso il CYP2C9 e questa via è soggetta a potenziali interazioni con altri substrati o inibitori del CYP2C9. In aggiunta ci sono diverse vie metaboliche minori (es. CYP3A4).
Eliminazione
Studi in vitro molto dettagliati hanno indagato il potenziale inibitorio della fluvastatina sugli isoenzimi comuni CYP. La fluvastatina ha inibito solo il metabolismo dei componenti che sono metabolizzati dal CYP2C9. Dopo assunzione di ³H-fluvastatina in volontari sani, l’escrezione della radioatività è circa del 6% nelle urine e del 93 % nelle feci, e la fluvastatina rappresenta meno del 2% della radioattività totale escreta. La clearance plasmatica della fluvastatina (CL/f) nell’uomo è di 1,8±0,8 L/min. Le concentrazioni plasmatiche in condizioni allo stato stazionario non evidenzano fenomeni di accumulo della fluvastatina a seguito di assunzione di 80 mg al giorno. Dopo somministrazione orale di 40 mg di fluvastatina, l’emivita terminale della fluvastatina è di 2,3±0,9 ore.
Cibo
L’AUC media e la Cmax sono aumentate del 49% e del 45% rispettivamente e la tmax è prolungata quando la fluvastatina è assunta con il cibo, in confronto al digiuno. Tuttavia, non ci sono differenze significative negli effetti di abbassamento dei lipidi e nella sicurezza quando la fluvastatina è assunta con o senza cibo.
Tossicità acuta
La DL50 orale stimata è > 2 g/kg nei topi e > 0,7 g/kg nei ratti.
Tossicità per somministrazioni ripetute
Studi sulla tossicità per somministrazioni ripetute con fluvastatina hanno identificato una varietà di cambiamenti che sono comuni agli inibitori dell’HMG-CoA riduttasi, come iperplasia e ipercheratosi nella parte non ghiandolare dello stomaco del roditore, cataratte nei cani, miopatie nei roditori, lievi modificazioni epatiche in molti animali da laboratorio, con modificazioni alla cistifellea nel cane, scimmia e criceto, ingrossamento della tiroide nel ratto e degenerazione testicolare nel criceto. La fluvastatina è priva degli effetti tossici vascolari e degenerativi a livello del CNS registrati nei cani con altri elementi appartenenti alla stessa classe di composti.
Carcinogenesi
Studi di carcinogenesi nei ratti e nei topi hanno messo in evidenza una bassa incidenza di papillomi delle cellule squamose della parte non ghiandolare dello stomaco nei topi e nei ratti e un carcinoma nei ratti alla dose più alta (18 mg/kg/die aumentato a 24 mg/kg/die dopo 1 anno). Le neoplasie della parte non ghiandolare dello stomaco riflettono iperplasia cronica causata da un contatto diretto con la fluvastatina piuttosto che un effetto genotossico del farmaco. In aggiunta, è stato registrato un aumento dell’incidenza di neoplasmi follicolari della tiroide nei ratti maschi somministrando una dose più alta di fluvastatina. Ciò è coerente con ricerche specie-specifiche con altri inibitori dell’HMGCoA reduttasi. Rispetto ad altri inibitori dell’HMG-CoA riduttasi, non sono stati osservati aumenti dell’incidenza di adenomi o carcinomi epatici correlati al trattamento.
Mutagenesi
Studi di mutagenesi in vitro e in vivo non rivelano evidenza di mutagenesi.
Tossicità sulla riproduzione
Studi sulla tossicità riproduttiva indicano che la fluvastatina non ha effetti avversi sulla fertilità o sulle performance riproduttive nei maschi e nelle femmine, né è stato embriotossico o teratogeno. Gli effetti gestazionali ritardati hanno prodotto mortalità della madre e mortalità fetale e neonatale attribuibile a effetti farmacologici esagerati della fluvastatina durante la gravidanza.
Interno della compressa
Povidone
Cellulosa microcristallina
Idrossietil cellulosa
Mannitolo
Magnesio stearato
Rivestimento
Ipromellosa 50
Macrogol 6000
Ferro ossido giallo (E172)
Titanio diossido (E171)
Non pertinente.
2 anni.
Non conservare al di sopra di 30°C.
Blister: tenere il blister nel confezionamento esterno per proteggerlo dalla luce.
Flacone di vetro e flacone in HDPE: tenere il contenitore chiuso ermeticamente per proteggerlo dall’umidità e dalla luce.
Blister (OPA/Alu/PVC-Alu). Confezioni da 10, 20, 28, 30, 50, 60, 98 e 100 compresse a rilascio prolungato.
Flacone in HDPE con dessiccante e tappo a scatto (LDPE) con un evidente anello di manomissione. Gli essiccanti sono contenitori di plastica in HDPE riempiti con gel di silice attivato. Confezioni da 250 compresse a rilascio prolungato.
Contenitore di vetro, rotondo, marrone chiuso con tappo di plastica (HDPE) a vite con sigillo. Gli essiccanti sono contenitori di plastica in HDPE riempiti con gel di silice attivato. Confezioni da 250 compresse a rilascio prolungato.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Actavis Group PTC ehf - Reykjavikurvegi 76-78 - 220 Hafnarfjörður (Islanda)
AIC n. 038602037/M - 28 compresse a rilascio prolungato 80 mg
Determinazione n. 1021 del 12/02/2009 - Supplemento Ordinario G.U. n. 30 del 09/03/2009
Marzo 2009