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FLUVASTATINA MYLAN GENERICS
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 80 mg di fluvastatina (come fluvastatina sodica).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Compresse a rilascio prolungato.
Compresse gialle, rotonde, biconvesse.
Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria e dislipidemia di tipo misto (tipo IIa e IIb secondo Fredrickson) in aggiunta alla dieta quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non farmacologici risulta inadeguata.
Fluvastatina Mylan Generics è indicata anche in pazienti con coronaropatie per la prevenzione secondaria degli eventi coronarici (morte cardiaca, infarto del miocardio non fatale e rivascolarizzazione coronarica) dopo intervento coronarico percutaneo, vedere il paragrafo 5.1).
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Prima di iniziare il trattamento con Fluvastatina Mylan Generics devono essere escluse le cause secondarie di ipercolesterolemia ed il paziente deve seguire una dieta standard per abbassare il colesterolo. La terapia dietetica deve essere continuata durante il trattamento.
• Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria e dislipidemia di tipo misto (tipo IIa e IIb secondo Fredrickson).
Fluvastatina Mylan Generics 80 mg compresse a rilascio prolungato non è indicata per iniziare il trattamento, a questo scopo sono appropriate le formulazioni farmaceutiche e le compresse con dosi alternative (20 mg e 40 mg).
La dose iniziale raccomandata è di 20-40 mg una volta al giorno come capsule a rilascio immediato. Una dose di 20 mg/die può essere adeguata nei casi lievi. La maggior parte dei pazienti richiede una dose da 20 mg a 40 mg una volta al giorno, ma la dose può essere aumentata a 80 mg al giorno (1 compressa da 80 mg di fluvastatina a rilascio prolungato al giorno oppure 2 capsule da 40 mg di fluvastatina a rilascio immediato, due volte al giorno). La dose iniziale deve essere personalizzata a seconda dei livelli basali di colesterolo LDL (LDL-C) e del traguardo terapeutico che si intende raggiungere. La dose massima giornaliera raccomandata è di 80 mg.
• Dose raccomandata per la prevenzione secondaria di eventi coronarici dopo intervento coronarico percutaneo.
Nei pazienti con coronaropatie dopo intervento coronarico percutaneo, la dose è di 80 mg/die.
La fluvastatina può essere somministrata come dose singola, in qualunque momento del giorno, con o senza cibo e deve essere ingerita intera con un bicchiere di acqua.
Il massimo effetto ipolipidemizzante con una data dose del farmaco viene raggiunto in 4 settimane.
La dose deve essere aggiustata secondo la risposta del paziente e l’aggiustamento della dose deve essere effettuato ad intervalli di almeno 4 settimane. L’effetto terapeutico della fluvastatina si mantiene con somministrazioni prolungate.
Quando la fluvastatina viene usata in associazione con la colestiramina o altre resine, deve essere somministrata almeno 4 ore dopo la resina per evitare una significativa interazione dovuta al legame tra il farmaco e la resina.
Bambini ed adolescenti
Non vi è esperienza con l’uso della fluvastatina in soggetti minori di 18 anni. Il prodotto non deve essere usato in questo gruppo di pazienti.
Pazienti anziani:
Non vi sono evidenze riguardo una ridotta tollerabilità o la necessità di un aggiustamento posologico nei pazienti anziani, pertanto non sono richiesti aggiustamenti della dose in questi pazienti.
Compromissione della funzionalità renale:
La fluvastatina è metabolizzato dal fegato, con una frazione escreta nelle urine inferiore al 6% della dose somministrata. La farmacocinetica della fluvastatina rimane immodificata nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave. Pertanto, non si rendono necessari aggiustamenti posologici in questi pazienti.
Compromissione della funzionalità epatica
La fluvastatina è controindicata in pazienti con malattie epatiche in fase attiva, o con persistenti ed inspiegabili aumenti delle transaminasi (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti con malattie epatiche in fase attiva, o con persistenti ed inspiegabili aumenti delle transaminasi (vedere i paragrafi 4.2 e 4.8)
Gravidanza ed allattamento (vedere il paragrafo 4.6)
Funzione epatica:
Come per altri farmaci ipolipidemizzanti, è raccomandata l’esecuzione di prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento, alla 12° settimana dall’inizio o in caso di aumento della dose, ed in seguito periodicamente in tutti i pazienti. I pazienti i cui livelli aumentano in risposta al farmaco devono essere monitorati con particolare attenzione, con ripetizione immediata delle misurazioni seguite da misurazioni più frequenti.
Se si dovesse verificare un aumento di aspartato aminotransferasi (AST) o di alanina amino transferasi (ALT) eccedente tre volte i limiti superiori della norma e persistente, la terapia dovrà essere sospesa. Molto raramente sono stati riferiti casi di epatite, presumibilmente correlati al trattamento, risolti con la sospensione della terapia.
La fluvastatina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche o nel caso di consumo di quantità ragguardevoli di alcol.
Apparato muscolo-scheletrico:
Con la fluvastatina sono stati riportati raramente casi di miopatia, e molto raramente casi di miosite e rabdomiolisi. In pazienti con mialgia diffusa di origine non accertata, dolorabilità muscolare o debolezza muscolare e/o in caso di innalzamento marcato dei livelli di creatina chinasi (CK) si deve considerare la possibilità di una eventuale miopatia, miosite o rabdomiolisi. È opportuno pertanto che il paziente riferisca prontamente al medico curante la comparsa di dolori muscolari non altrimenti spiegabili, dolorabilità muscolare o debolezza muscolare, soprattutto se tali sintomi si accompagnano a malessere generale o febbre.
Determinazione dei livelli di creatina chinasi:
Attualmente non c’è evidenza della necessità di monitorare nei pazienti asintomatici in trattamento con statine i livelli plasmatici totali di creatina chinasi o di altri enzimi muscolari. In caso di necessità, la determinazione dei livelli di creatina chinasi non deve essere effettuata dopo una pesante attività fisica o in presenza di cause alternative che possano plausibilmente incrementare i livelli di CK, poiché tali situazioni rendono difficile l’interpretazione dei risultati.
Prima del trattamento:
Come per tutte le altre statine, il medico deve prescrivere la fluvastatina con cautela nei pazienti con fattori predisponenti la rabdomiolisi e le sue complicanze. I livelli di creatina chinasi devono essere determinati prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:
insufficienza renale;
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari;
anamnesi di precedente tossicità muscolare con statine o fibrati;
abuso di alcool;
negli anziani (più di 70 anni d’età) si deve considerare la necessità di tale determinazione in presenza di altri fattori predisponenti la rabdomiolisi.
In tali situazioni si deve considerare se procedere col trattamento in funzione del possibile beneficio; si raccomanda di monitorare clinicamente i pazienti. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (oltre 5 volte il limite superiore della norma), questi devono essere nuovamente determinati dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. Se i livelli basali di CK rimanessero ancora significativamente elevati (> 5xLSN), il trattamento non deve essere iniziato.
Patologia interstiziale del polmone
Casi rari di patologia interstiziale del polmone sono stati riportati con l’uso di alcune statine, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere i paragrafo 4.8). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva, peggioramento nelle condizioni generali (fatica, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale del polmone la terapia con statine deve essere interrotta.
Durante il trattamento:
Se durante il trattamento si verificano sintomi muscolari come dolore, debolezza o crampi, è necessario determinare i valori di CK. Se i valori ottenuti risultano significativamente elevati (> 5xLSN), il trattamento deve essere interrotto.
Se i sintomi muscolari sono gravi e causano un disagio giornaliero, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento, anche se i livelli di CK sono ≤ 5xLSN.
Se i sintomi muscolari si risolvono ed i livelli di CK ritornano nella norma, si può considerare la possibilità di iniziare nuovamente un trattamento con la fluvastatina o con altre statine alla dose più bassa e sotto stretto controllo medico.
Si è osservato che il rischio di miopatia è maggiore in pazienti in trattamento con farmaci immunosoppressori (inclusa la ciclosporina), fibrati, acido nicotinico o eritromicina in associazione ad altri inibitori dell’enzima HMG-CoA riduttasi. Tuttavia, non si sono verificati casi di miopatia nei pazienti che nel corso di studi clinici assumevano la fluvastatina in associazione con l’acido nicotinico, i fibrati o la ciclosporina. Sono stati invece segnalati dei casi isolati di miopatia in seguito alla commercializzazione della fluvastatina nel caso di concomitante somministrazionecon la ciclosporina o la colchicina. Il beneficio dell’uso combinato della fluvastatina con i fibrati, la niacina o la colchicina deve essere attentamente pesato verso i potenziali rischi di queste associazioni, e la fluvastatina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti in trattamento concomitante con tali farmaci (vedere il paragrafo 4.5).
Iperlipoproteinemia
Non sono disponibili dati sull’uso della fluvastatina nei pazienti con iperlipoproteinemia o con elevati aumenti dei trigliceridi.
Ipercolesterolemia familiare omozigote:
Non sono disponibili dati sull’uso della fluvastatina nei pazienti con una rara patologia, nota come ipercolesterolemia familiare omozigote. L’effetto è previsto essere basso a causa della deficienza dei recettori LDL in questi pazienti. Pertanto, la fluvastatina non è indicata in questi pazienti.
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Interazioni da farmaci
Derivati dell’acido fibrico (fibrati) e niacina (acido nicotinico)
L’assunzione concomitante di fluvastatina e benzofibrati, gemfibrozil, ciprofibrati o niacina (acido nicotinico) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità della fluvastatina o di altri agenti ipolipidemizzanti. Si è osservato un rischio maggiore di miopatia e/o rabdomiolisi nei pazienti in trattamento con altri inibitori dellaHMG-CoA riduttasi in associazione a uno qualsiasi di questi farmaci, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati da soli. Pertanto si deve valutare attentamente il beneficio ed il rischio del trattamento concomitante, e queste associazioni devono essere utilizzate con cautela (vedere il paragrafo 4.4).
Colchicina
In seguito a somministrazione concomitante di colchicina sono stati riportati rari casi di miotossicità, compresi dolore e debolezza muscolare e rabdomiolisi. Il beneficio ed il rischio dell’associazione devono essere attentamente valutati, e queste associazioni devono essere utilizzate con cautela (vedere il paragrafo. 4.4).
Ciclosporina
Studi in pazienti sottoposti a trapianto renale indicano che la biodisponibilità della fluvastatina (fino a 40 mg/die) non viene aumentata in modo clinicamente significativo nei pazienti in terapia stabilizzata con ciclosporina. I risultati ottenuti da un altro studio clinico, in cui la fluvastatina 80 mg veniva somministrata a pazienti che avevano subito un trapianto di rene ed erano sottoposti aterapia stabile con ciclosporina, dimostrano che l’esposizione alla fluvastatina (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) sono aumentate di 2 volte rispetto ai dati storici ottenuti sui volontari sani. Sebbene tali aumenti dei livelli di fluvastatina non sono clinicamente significativi, si raccomanda cautela nell’utilizzo di tale associazione. L’inizio ed il mantenimento della terapia con la fluvastatina devono avvenire alla minor dose possibile quando associati con la ciclosporina.
La fluvastatina (40 mg e 80 mg) non ha effetto sulla biodisponibilità della ciclosporina quando sono usate in associazione.
Warfarin ed altri derivati cumarinici
Nei volontari sani, la somministrazione del warfarin e della fluvastatina (dose singola) non ha influenzato negativamente i livelli plasmatici del warfarin né i tempi di protrombina, in confronto alla somministrazione del warfarin da solo. Tuttavia, sono stati riportati episodi isolati di sanguinamento e/o allungamento del tempo di protrombina, nei pazienti in trattamento contemporaneo con la fluvastatina e il warfarin o altri derivati cumarinici. Nei pazienti in trattamento con il warfarin si raccomanda di controllare il tempo di protrombina quando si inizia o si interrompe la terapia con la fluvastatina o quando se ne varia la dose.
Rifampicina
La somministrazione di fluvastatina a volontari sani, pretrattati con la rifampicina, comporta una riduzione nella biodisponibilità della fluvastatina pari circa al 50%. Sebbene attualmente non esistano evidenze cliniche di un’alterazione dell’efficacia ipolipidemizzante della fluvastatina nei pazienti sottoposti a terapia protratta con rifampicina (per es. nella terapia della tubercolosi), può essere giustificato un aggiustamento della dose della fluvastatina per assicurare una soddisfacente riduzione dei livelli lipidici.
Antidiabetici orali
Nei pazienti in terapia con sulfaniluree (glibenclamide, tolbutamide) per il trattamento del diabete mellito non-insulino-dipendente (tipo 2), la somministrazione addizionale di fluvastatina non ha indotto variazioni clinicamente significative del controllo glicemico.
Nei pazienti affetti da diabete mellito non-insulino-dipendente (tipo 2) trattati con la glibenclamide (n=32) la somministrazione di fluvastatina (40 mg due volte al giorno per 14 giorni) ha aumentato la Cmax media, l’AUC ed il t½ della glibenclamide di circa il 50%, 69% e 121% rispettivamente. La glibenclamide (da 5 a 20 mg die) ha aumentato la Cmax media e l’AUC della fluvastatina del 44% e 51% rispettivamente. In questo studio non si sono verificate modifiche nei livelli di glucosio, insulina e C-peptide. Tuttavia, i pazienti in terapia concomitante con la glibenclamide e la fluvastatina devono continuare ad essere adeguatamente monitorati quando la dose di fluvastatina viene aumentata ad 80 mg/die.
Sequestranti degli acidi biliari
La fluvastatina deve essere assunta almeno 4 ore dopo l’assunzione della resina (per es. colestiramina) al fine di evitare una interazione significativa dovuta al legame del farmaco alla resina stessa.
Fluconazolo
La somministrazione di fluvastatina a volontari sani precedentemente trattati con il fluconazolo (inibitore del CYP 2C9) ha comportato un aumento nell’esposizione e nella concentrazione di picco della fluvastatina di circa l’84% ed il 44%.
Sebbene non siano disponibili evidenze cliniche relative alla modifica del profilo di sicurezza della fluvastatina in pazienti trattati precedentemente con fluconazolo per 4 giorni, si deve utilizzare cautela quando la fluvastatina viene somministrata in associazione al fluconazolo.
Itraconazolo ed eritromicina
L’assunzione concomitante della fluvastatina con l’itraconazolo e l’eritromicina, potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4, ha effetti minimi sulla biodisponibilità della fluvastatina. In base al minimo coinvolgimento di questo enzima nel metabolismo della fluvastatina, è improbabile che altri inibitori del CYP 3A4 (per es. ketoconazolo, ciclosporina) influenzino la biodisponibilità della fluvastatina.
Antagonisti dei recettori H2 ed inibitori della pompa protonica
L’assunzione concomitante della fluvastatina con la cimetidina, la ranitidina o l’omeprazolo comporta un aumento della biodisponibilità della fluvastatina, che tuttavia non è di rilevanza clinica.
Fenitoina
In uno studio di interazione, la concomitante somministrazione di fluvastatina e fenitoina ha portato ad un aumento dei valori dell’AUC media e della Cmax della fluvastatina rispettivamente del 40% e 27%. Questa associazione dovrebbe essere usata con cautela a causa di un aumento del rischio di sviluppare miopatia e/o rabdomiolisi. La co-somministrazione di fluvastatina (40 mg due volte al giorno per 5 giorni) ha aumentato la Cmax della fenitoina del 5% mentre l’AUC è aumentata del 22%. I pazienti in trattamento con fenitoina devono essere attentamente monitorati quando viene iniziata la terapia con la fluvastatina o quando viene aumentata la dose.
Farmaci cardiovascolari
L’assunzione concomitante della fluvastatina con il propranololo, la digossina, il losartan, l’amlodipina o gli ACE-inibitori, non produce interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. In base ai dati di farmacocinetica non sono richiesti controlli o aggiustamenti della dose quando la fluvastatina viene somministrata contemporaneamente a questi farmaci.
Interazioni col cibo
L’AUC media ed il Cmax aumentano rispettivamente del 49% e del 45% ed il Tmax si allunga quando la fluvastatina viene assunta assieme al cibo, rispetto allo stato di digiuno. Tuttavia non sono previste differenze nell’effetto ipolipidemizzante a seconda che la fluvastatina venga assunta con o senza cibo.
Gravidanza
La fluvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3)
Per la fluvastatina non sono disponibili dati sull’esposizione in gravidanza. Studi sugli animali non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza e sullo sviluppo embrio-fetale (vedere il paragrafo 5.3). Poiché gli inibitori della HMG-CoA riduttasi diminuiscono la sintesi del colesterolo e probabilmente quella di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, essi potrebbero causare danni al feto quando somministrati durante la gravidanza. Per questi motivi, la fluvastatina non deve essere usata nelle donne incinte, che intendano diventarlo o che si sospetta che lo siano. Il trattamento con la fluvastatina deve essere sospeso per tutta la durata delle gravidanza o fino a quando non si è stabilito che la donna non è incinta (vedere il paragrafo 4.3).
Donne fertili/contraccezione
Donne in età fertile devono prendere adeguate precauzioni contraccettive. Se nel corso della terapia la paziente resta incinta, la somministrazione deve essere interrotta.
Allattamento
Nei ratti, la fluvastatina viene escreta nel latte con un rapporto latte/plasma di 2. Non è noto se la fluvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte umano. Poiché molti medicinali vengono escreti nel latte umano, a causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse, le donne in trattamento con fluvastatina non devono allattare al seno (vedere il paragrafo 4.3).
Non sono stati condotti studi degli effetti sulla capacità di guidare o usare macchinari.
Le reazioni avverse sono raggruppate per classi di frequenza, ponendo prima quelle più frequenti, e usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e<1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Le reazioni avverse riportate più comunemente sono: sintomi gastrointestinali minori, insonnia e cefalea.
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con alcune statine:
perdita di memoria
disfunzione sessuale
depressione
casi rari di patologia interstiziale del polmone, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere il paragrafo 4.4)
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Molto raro: | Trombocitopenia |
| Patologie del sistema nervoso |
| Comune: | Cefalea, affaticamento, capogiri |
| Molto raro: | Parestesia, disestesia, ipoestesia e neuropatia periferica, nota per essere associata a disturbi iperlipidemici |
| Patologie gastrointestinali |
| Comune: | Dispepsia, dolore addominale, nausea, stitichezza, flatulenza, diarrea |
| Molto raro: | Pancreatine acuta |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Raro: | Reazioni di ipersensibilità quali eruzioni cutanee, orticaria |
| Molto raro: | Altre reazioni cutanee (e.g. eczema, dermatite, esantema bolloso), edema del volto, angioedema |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Comune | Dolore articolare |
| Raro: | Mialgia, debolezza muscolare, miopatia |
| Molto raro: | Rabdomiolisi, miosite, reazioni simili al lupus eritematoso |
| Patologie vascolari |
| Molto raro: | Vasculite |
| Patologie epatobiliari |
| Molto raro: | Epatite |
| Disturbi psichiatrici |
| Comune: | Disturbi del sonno, inclusi insonnia e incubi. |
Esami di laboratorio
Aumenti confermati dei livelli di transaminasi fino a 3 volte il limite superiore della norma (LSN) sono comparsi in un piccolo numero di pazienti (≤ 2%). Marcati aumenti dei livelli di creatinachinasi fino a più di 5xLSN sono comparsi nello 0.3-1.0% dei pazienti trattati con le dosi prescritte di fluvastatina negli studi clinici.
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L’esperienza con il sovradosaggio della fluvastatina è molto limitata. In caso di sovradosaggio accidentale si raccomanda la somministrazione di carbone attivo. In caso di assunzione molto recente, si può considerare la lavanda gastrica. Il trattamento deve essere sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA riduttasi.
Codice ATC: C10AA04
La fluvastatina è un racemo di due eritro-enantiomeri, uno dei quali esercita l’attività farmacologica.
La fluvastatina, un agente ipocolesterolemizzante sintetico, è un inibitore competitivo dell’HMG-CoA riduttasi, che è responsabile della conversione dell’HMG-CoA in mevalonato, un precursore degli steroli, tra cui il colesterolo. La fluvastatina esercita il suo principale effetto a livello epatico. L’inibizione della biosintesi del colesterolo riduce i livelli di colesterolo negli epatociti, stimolando un aumento della sintesi dei recettori per le LDL con un conseguente incremento della captazione delle LDL stesse. Il risultato finale di questi meccanismi è la riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo.
Il profilo globale del colesterolo migliora e l’effetto principale è la riduzione del colesterolo totale e del LDL-C. Inoltre la fluvastatina produce una moderata riduzione dei trigliceridi ed un moderato aumento dell’HDL-C. La risposta terapeutica è ben evidente in 2 settimane e la risposta massima si raggiunge in 4 settimane dall’inizio del trattamento, mantenendosi durante il trattamento cronico.
Nel Lescol Intervention Prevention Study (LIP) l’effetto della fluvastatina sugli eventi cardiaci maggiori (MACE) è stato studiato nei pazienti con cardiopatia coronarica precedentemente sottoposti con successo a terapia trans-catetere (TCT). Lo studio includeva pazienti di entrambi i sessi (18-80 anni) e con livelli basali di colesterolo totale di 3.5-7.0 mmol/l.
In questo studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, sono stati reclutati 1677 pazienti (844 nel gruppo della fluvastatina e 833 nel gruppo placebo). Il MACE era definito come morte cardiaca, infarto non fatale del miocardio e re-intervento (inclusi CABG, TCT ripetuta o TCT di nuove lesioni). La dose di fluvastatina usata nello studio era di 80 mg/die per 4 anni. Benché l’end-point composito globale abbia mostrato una significativa riduzione dei MACE (22%) rispetto al placebo (p = 0,013), i singoli componenti (morte cardiaca, infarto non fatale del miocardio e re-intervento) non hanno raggiunto la significatività statistica, anche se in presenza di un trend a favore della fluvastatina. La terapia con la fluvastatina ha ridotto del 31% (p=0,065) il rischio di morte cardiaca e/o infarto miocardico.
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Assorbimento
La fluvastatina è assorbita rapidamente e completamente (98%) dopo somministrazione orale a volontari a digiuno. La velocità di assorbimento è ridotta in caso di assunzione a stomaco pieno. La fluvastatina esercita il suo principale effetto a livello del fegato che è anche il principale organo per il suo metabolismo. La biodisponibilità assoluta, valutata con le concentrazioni ematiche sistemiche, è del 24%.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione è di 330 litri. Più del 98% del farmaco in circolo è legato alle proteine plasmatiche e questo legame non è influenzato dalle concentrazioni del farmaco. I maggiori componenti circolanti nel sangue sono la fluvastatina ed il suo metabolita, l’acido N-desisopropil-propionico, farmacologicamente inattivo. I metaboliti idrossilati presentano attività farmacologica, ma non sono presenti nel circolo sistemico.
Metabolismo
Il ciclo metabolico epatico della fluvastatina nell’uomo è stato chiarito completamente. Le vie di biotrasformazione della fluvastatina sono multiple e coinvolgono differenti citocromi P450 (CYP450). Tuttavia il ciclo principale è mediato dal CYP2C9 e questo ciclo è soggetto a potenziali interazioni con altri substrati o inibitori del CYP2C9. Inoltre vi sono diverse altre vie metaboliche minori (ad es. CYP3A4).
Eliminazione
Numerosi e particolareggiati studi in vitro hanno indagato il potenziale inibitorio della fluvastatina sugli isoenzimi comuni CYP. La fluvastatina inibisce solo il metabolismo dei composti che sono metabolizzati dal CYP2C9.
Dopo assunzione di ³H-fluvastatina in volontari sani, l’escrezione della radioattività è di circa il 6% nelle urine e del 93% nelle feci, e la fluvastatina rappresenta meno del 2% della radioattività totale escreta. La clearance plasmatica della fluvastatina (CL/f) nell’uomo è di 1,8±0,8 l/min. Le concentrazioni plasmatiche in condizioni di stato stazionario non evidenziano fenomeni di accumulo della fluvastatina a seguito di assunzione di 80 mg al giorno. Dopo l’assunzione orale di 40 mg di fluvastatina, l’emivita terminale della fluvastatina è di 2,3±0,9 ore.
Cibo
L’AUC media ed il Cmax aumentano rispettivamente del 49% e del 45% ed il Tmax si allunga quando la fluvastatina viene assunta assieme al cibo, rispetto allo stato di digiuno. Tuttavia non sono previste differenze nell’effetto ipolipidemizzante a seconda che la fluvastatina venga assunta con o senza cibo.
Tossicità acuta
La DL50orale è > 2 g/kg nel topo e > 0,7 g/kg nei ratti.
Tossicità a dosi ripetute
Negli studi di tossicità a dosi ripetute sono state rilevate diverse alterazioni comuni agli inibitori dell’enzima HMG-CoA riduttasi, quali iperplasia e ipercheratosi della parte non ghiandolare dello stomaco nel roditore, cataratta nel cane, miopatia nel roditore, lievi alterazioni epatiche nella maggior parte degli animali di laboratorio con alterazioni alla cistifellea nel cane, nella scimmia e nel criceto, aumento del peso della tiroide nel ratto e degenerazione testicolare nel criceto. La fluvastatina è priva degli effetti tossici vascolari e degenerativi a livello del Sistema Nervoso Centrale registrati nel cane con altri prodotti appartenenti alla stessa classe.
Carcinogenesi
Studi di carcinogenesi nel ratto e nel topo hanno rivelato una bassa incidenza di papillomi squamosi nella parte anteriore dello stomaco nei topi e nei ratti e di carcinomi nei ratti alle dosi più alte (18 mg/kg/die aumentati a 24 mg/kg/die dopo un anno). Le neoplasie della parte anteriore dello stomaco riflettono l’iperplasia cronica causata dall’esposizione al contatto diretto con la fluvastatina, piuttosto che dall’effetto genotossico del farmaco. Inoltre è stata registrata un’aumentata incidenza delle neoplasie delle cellule follicolari della tiroide in ratti maschi trattati con la dose più elevata di fluvastatina. Ciò è in linea con i risultati specie-specifici osservati con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. A differenza di altri inibitori della HMG-CoA riduttasi non sono stati osservati aumenti, correlati con il trattamento, dell’incidenza di adenomi epatici o di carcinomi.
Mutagenesi
Studi di mutagenesi in vivo ed in vitro non hanno mostrato evidenze di mutagenesi.
Tossicità riproduttiva
Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato che la fluvastatina non esercita effetti avversi sulla fertilità o sulla performance riproduttiva nei maschi o nelle femmine, né è risultata embriotossica o teratogena. Effetti sull’ultima fase della gestazione, ad alte dosi, hanno causato mortalità materna e letalità fetale e neonatale attribuibile ad esagerati effetti farmacologici della fluvastatina durante la gravidanza.
Nucleo della compressa:
povidone
cellulosa microcristallina
idrossietil cellulosa
mannitolo
magnesio stearato
Film di rivestimento:
ipromellosa 50
macrogol 6000
ferro ossido giallo (E172)
titanio diossido (E171)
Non pertinente.
2 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Blister: tenere i blister nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.
Flaconi di vetro e di polietilene (HDPE): tenere il flacone ben chiuso per tenerlo al riparo dall’umidità e dalla luce.
Blister (Alu/Alu). Confezioni da 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 e 490 compresse a rilascio prolungato.
Flacone in polietilene con essiccante e tappo di sicurezza (LDPE) con un anello tale da manifestare qualsiasi manomissione. Gli essiccanti sono contenitori di plastica HDPE riempiti con gel di silice attivato. Confezione da 250 compresse a rilascio prolungato.
Contenitore in vetro rotondo, marrone chiuso con un tappo (HDPE) con filettatura con sigillo.
Gli essicanti sono contenitori di plastica HDPE riempiti con gel di silice attivato.
Confezioni da 28, 98, 100, 250 e 500 compresse a rilascio prolungato.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Mylan S.p.A.
Via Vittor Pisani 20
20124 Milano
"80 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al - AIC n.: 038659013
"80 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 14 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al - AIC n.: 038659025
"80 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 20 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al - AIC n.: 038659037
"80 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al - AIC n.: 038659049
"80 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al - AIC n.: 038659052
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