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FLUVASTATINA SANDOZ GMBH
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 80 mg di fluvastatina (come fluvastatina sodica).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa a rilascio prolungato.
Compressa di colore giallo, rotonda, biconvessa.
Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia mista (di Fredrickson Tipo IIa e IIb) come aggiunta alla dieta quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici è inadeguata.
FLUVASTATINA SANDOZ GMBH è anche indicato in pazienti con malattia cardiaca coronarica per la prevenzione secondaria degli eventi coronarici (morte cardiaca, infarto del miocardio non fatale e rivascolarizzazione coronarica) dopo intervento coronarico percutaneo, vedere paragrafo 5.1.
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Prima di iniziare FLUVASTATINA SANDOZ GMBH, devono essere escluse le cause secondarie di ipercolesterolemia, e il paziente deve seguire una dieta standard per abbassare il colesterolo. La dieta deve essere continuata durante il trattamento.
• Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia mista di Fredrickson Tipo IIa e IIb
FLUVASTATINA SANDOZ GMBH 80 mg compresse a rilascio prolungato non sono adatte per l’inizio del trattamento, per questo scopo sono appropriati forme farmaceutiche e dosaggi (20 mg e 40 mg) alternativi.
La dose iniziale raccomandata è da 20 mg a 40 mg una volta al giorno come capsule a rilascio prolungato.
La dose di 20 mg una volta al giorno può essere adeguata in casi lievi. La maggior parte dei pazienti richiederà una dose da 20 mg a 40 mg una volta al giorno ma la dose può essere aumentata a 80 mg al giorno (1 compressa a rilascio prolungato di fluvastatina 80 mg al giorno o 1 capsula a rilascio immediato di fluvastatina 40 mg due volte al giorno), individualizzato secondo i livelli basali del colesterolo-LDL (C-LDL) e secondo l’obiettivo raccomandato della terapia che deve essere perseguito. La massima dose giornaliera raccomandata è di 80 mg.
• Raccomandazioni sulla dose per la prevenzione secondaria degli eventi coronarici dopo intervento coronarico percutaneo
Nei pazienti con disturbi cardiaci dopo un intervento coronarico percutaneo, la dose è di 80 mg al giorno.
FLUVASTATINA SANDOZ GMBH può essere somministrata come singola dose in ogni momento del giorno con o senza cibo e deve essere deglutita intera con un bicchiere d’acqua.
Il massimo effetto ipolipemizzantecon una data dose di farmaco è raggiunto entro 4 settimane. Le dosi devono essere aggiustate in accordo con la risposta del paziente e l’aggiustamento della dose deve essere eseguito ad intervalli di 4 settimane o più.
L’effetto terapeutico di FLUVASTATINA SANDOZ GMBH è mantenuto con una somministrazione prolungata.
Quando la fluvastatina è usata in combinazione con la colestiramina o altre resine, essa deve essere somministrata almeno 4 ore dopo la resina per evitare una significativa interazione causata dal legame del farmaco con la resina.
Bambini e adolescenti
Non c’è esperienza sull’uso di fluvastatina in individui di età inferiore a 18 anni. Il medicinale non deve essere utilizzato in questo gruppo di pazienti.
Anziani
Non c’è evidenza di ridotta tollerabilità o richieste di dosaggi modificati nei pazienti anziani quindi, non è richiesto nessun aggiustamento della dose in questi pazienti.
Funzionalità renale compromessa
La fluvastatina è eliminata attraverso il fegato, con meno del 6% della dose somministrata escreta nelle urine. La farmacocinetica della fluvastatina resta immodificata nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave. Perciò non è necessario nessun aggiustamento della dose in questi pazienti.
Funzionalità renale compromessa
La fluvastatina è controindicata nei pazienti con disturbi epatici attivi, o non spiegati, con aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti con disturbi epatici attivi, o non spiegati, con aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (vedere paragrafo 4.2 e 4.8).
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Funzionalità epatica
Come con altri farmaci ipolipemizzanti, è raccomandato che vengano eseguiti i test della funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e nelle 12 settimane seguenti l’inizio del trattamento o un aumento della dose e periodicamente da allora in poi in tutti i pazienti. I pazienti i cui livelli aumentano in risposta al farmaco devono essere monitorati molto strettamente, con una immediata ripetizione della misura seguita da misure più frequenti. Se l’aumento nell’aspartato aminotransferasi (AST) o nell’alanina aminotransferasi (ALT) eccede di 3 volte il limite superiore normale e persiste, la terapia deve essere interrotta. In casi molto rari, sono state osservate epatiti probabilmente correlate all’uso del farmaco che si sono risolte dopo l’interruzione del trattamento.
Deve essere esercitata cautela quando è somministrata fluvastatina a pazienti con una anamnesi di disturbi epatici o nel caso di consumo di alcool abbondante.
Muscolo scheletrico
Con la fluvastatina, è stata raramente riportata miopatia, mentre sono state riportate molto raramente miosite e rabdomiolisi. Nei pazienti con mialgie diffuse non spiegate, devono essere considerate fragilità muscolare o debolezza muscolare, e/o aumenti marcati dei valori della creatinina chinasi (CK), miopatia, miosite o rabdomiolisi.
I pazienti perciò devono essere avvisati di segnalare immediatamente dolore muscolare non spiegato, fragilità muscolare o debolezza muscolare in particolar modo se associate a malessere o febbre.
Misurazioni di creatinina chinasi
Non c’è una attuale evidenza per richiedere un monitoraggio di routine della creatinina chinasi plasmatica totale o i livelli di altri enzimatici muscolari in pazienti asintomatici in trattamento con statine. Se la creatinina chinasi deve essere misurata, ciò non deve essere fatto a seguito di un esercizio fisico pesante o in presenza di una qualche ragionevole causa alternativa di aumento della CK perché ciò provoca una difficile interpretazione del valore.
Prima del trattamento
Come con altre statine il medico curante deve prescrivere fluvastatina con cautela in pazienti con fattori di predisposizione per rabdomiolisi e sue complicazioni. Il livello della creatinina chinasi deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento con fluvastatina nelle seguenti situazioni:
• compromissione renale
• ipotiroidismo
• anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari
• anamnesi precedente di tossicità muscolare con una statina o un fibrato
• abuso di alcool
• nei pazienti anziani (di età >70 anni), deve essere considerata la necessità di queste misure, in accordo con la presenza di altri fattori di predisposizione per rabdomiolisi.
In queste situazioni, deve essere considerato il rischio del trattamento in relazione con il possibile beneficio ed è raccomandato un monitoraggio clinico. Se i livelli di base di CK sono significativamente aumentati di più di 5 volte al di sopra del limite normale, i livelli devono essere rimisurati entro 5-7 giorni successivi per confermare i risultati. Se i livelli di base della CK sono ancora significativamente elevati al di sopra di 5 volte il limite superiore della norma, il trattamento non deve essere iniziato.
Malattia polmonare interstiziale
Sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). I sintomi che si presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.
Durante il trattamento
Se i sintomi muscolari come dolore, debolezza o crampi si verificano in pazienti che ricevono fluvastatina, devono essere misurati i loro livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto, se si riscontrano questi livelli significativamente elevati (>5xULN).
Se i sintomi muscolari sono gravi e causano un disagio giornaliero, anche se i livelli della CK hanno raggiunto valori minori di 5xULN, deve essere considerata l’interruzione del trattamento.
Se i sintomi si risolvono e i livelli della CK tornano ad essere normali, allora può essere considerata la reintroduzione della fluvastatina o altre statine alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio.
È stato segnalato che il rischio di miopatia viene aumentato nei pazienti che ricevono farmaci immunosoppressori (inclusa ciclosporina), fibrati, acido nicotinico o eritromicina insieme ad altri inibitori dell’HMG-CoA riduttasi. Comunque, in studi clinici in pazienti che ricevono fluvastatina in associazione con acido nicotinico, fibrati o ciclosporina non è stata osservata miopatia. Casi isolati di miopatia sono stati segnalati in studi post-marketing per una concomitante somministrazione di fluvastatina con ciclosporina e fluvastatina con colchicina. I benefici dell’uso associato di fluvastatina con fibrati, niacina o colchicina devono essere attentamente soppesati contro i potenziali rischi di queste associazioni e la fluvastatina deve essere usata con cautela in pazienti che stanno ricevendo queste cure concomitanti (vedere paragrafo 4.5).
Iperlipoproteinemia
Non sono disponibili dati sull’uso di fluvastatina in pazienti con iperlipoproteinemia con un maggior incremento dei trigliceridi.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Non sono disponibili dati sull’uso di fluvastatina in pazienti con una rara condizione conosciuta come ipercolesterolemia familiare omozigote. Si prevede un effetto basso dovuto alla mancanza dei recettori LDL in questi pazienti. Perciò non è raccomandato l’uso di fluvastatina in questi pazienti.
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Interazioni con farmaci
Derivati dell’acido fibrico (fibrati) e niacina (acido nicotinico)
Una somministrazione concomitante di fluvastatina con bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato o niacina (acido nicotinico) non hanno un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità della fluvastatina o di altri agenti ipolipidemizzanti. È stato osservato un aumentato rischio di miopatia e/o rabdomiolisi nei pazienti che ricevono altri inibitori HMG-CoA riduttasi insieme a una di queste molecole, probabilmente perché essi possono produrre miopatia quando somministrati da soli. Perciò, il beneficio e il rischio di un trattamento simultaneo devono essere attentamente soppesati e queste combinazioni devono essere usate solamente con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Colchicina
Miotossicità, che include dolore e debolezza muscolare e rabdomiolisi, sono stati riportati in casi isolati con somministrazione concomitante di colchicina. Devono essere attentamente soppesati il beneficio e il rischio del trattamento simultaneo e queste combinazioni devono essere usate solamente con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Ciclosporina
Studi in pazienti che hanno subito un trapianto di rene indicano che la biodisponibilità della fluvastatina (fino a 40 mg/die) non raggiunge un’entità clinicamente significativa in pazienti su regimi stabili di ciclosporina. I risultati da altri studi in cui sono stati somministrati 80 mg di fluvastatina a pazienti che hanno subito un trapianto di rene che sono sotto un regime stabile di ciclosporina mostrano che l’esposizione alla fluvastatina (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) sono aumentate di 2 volte in confronto con i dati storici nei soggetti sani. Sebbene questi aumenti nei livelli della fluvastatina non sono clinicamente significativi, questa associazione deve essere utilizzata con cautela. L’inizio e il mantenimento della terapia con fluvastatina deve avvenire in una dose più bassa possibile quando associata con ciclosporina.
La fluvastatina (40 mg e 80 mg) non ha effetti sulla biodisponibilità della ciclosporina quando sono co-somministrate.
Warfarin e altri derivati cumarinici
In volontari sani, l’uso di fluvastatina e warfarin (dose singola) non ha avuto un’influenza negativa sui livelli plasmatici di warfarin e sul tempo di protrombina confrontato col warfarin da solo. Comunque, sono state segnalate molto raramente incidenze isolate di episodi di sanguinamento e/o aumento nel tempo di protrombina nei pazienti che assumono la fluvastatina e ricevono contemporaneamente warfarin o altri derivati cumarinici. Si raccomanda che i tempi di protrombina siano monitorati quando il trattamento con fluvastatina è iniziato, interrotto, o viene modificato il dosaggio nei pazienti che ricevono warfarin o altri derivati cumarinici.
Rifampicina (rifampina)
La somministrazione di fluvastatina a volontari sani pretrattati con rifampicina (rifampina) è risultata in una riduzione della biodisponibilità di fluvastatina di circa il 50 %. Sebbene al momento non ci siano evidenze cliniche del fatto che l’efficacia della fluvastatina nell’abbassamento dei livelli lipidici sia alterata, per i pazienti in terapia con rifampicina a lungo termine (es. trattamento della tubercolosi), un aggiustamento appropriato della dose della fluvastatina deve essere garantito per assicurare una riduzione accettabile nei livelli lipidici.
Agenti antidiabetici orali
Per i pazienti che ricevono sulfonilurea orale (glibenclamide [gliburide], tolbutamide) per il trattamento di diabete mellito non insulino dipendente (tipo 2) (NIDDM), l’aggiunta della fluvastatina non porta a cambiamenti clinicamente significativi nel controllo glicemico.
Nei pazienti trattati con glibenclamide (NIDDM) (n=32), la somministrazione di fluvastatina (40 mg due volte al giorno per 14 giorni) aumentava la Cmax media, AUC, e t½ di glibenclamide approssimativamente del 50%, 69% e 121%, rispettivamente.
La glibenclamide (da 5 a 20 mg al giorno) aumentava la Cmax media e l’AUC della fluvastatina del 44% e il 51%, rispettivamente. In questo studio non ci sono stati cambiamenti nei livelli di glucosio, insulina e livelli del peptide-C. Comunque, i pazienti in terapia concomitante con glibenclamide (gliburide) e fluvastatina devono continuare ad essere monitorati in modo appropriato quando la loro dose di fluvastatina è aumentata a 80 mg al giorno.
Sequestranti degli acidi biliari
La fluvastatina deve essere somministrata almeno 4 ore dopo la resina (es. colestiramina) per evitare una significativa interazione causata dal legame del farmaco con la resina.
Fluconazolo
La somministrazione della fluvastatina a volontari sani pretrattati con fluconazolo (inibitori del CYP 2C9) è risultata in un aumento nell’esposizione e nella concentrazione di picco della fluvastatina di circa 84% e 44%.
Sebbene non ci siano evidenze cliniche del fatto che il profilo di sicurezza della fluvastatina sia stato alterato in pazienti pretrattati con fluconazolo per 4 giorni, deve essere esercitata cautela quando è somministrata la fluvastatina in associazione con il fluconazolo.
Itraconazolo e eritromicina
La somministrazione concomitante di fluvastatina con i potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 itraconazolo ed eritromicina ha effetti minimi sulla biodisponibilità della fluvastatina.
Dato un coinvolgimento minimo di questo enzima nel metabolismo della fluvastatina, ci si attende che difficilmente altri inibitori della CYP3A4 (es. ketoconazolo, ciclosporina) influiscano sulla biodisponibilità della fluvastatina.
Antagonisti dei recettori istaminergici H2 e inibitori della pompa protonica
La somministrazione concomitante di fluvastatina e cimetidina, ranitidina, o omeprazolo risulta in un aumento della biodisponibilità della fluvastatina, che, comunque, non è di rilevanza clinica.
Fenitoina
In uno studio di interazione, la somministrazione concomitante della fluvastatina e fenitoina ha portato ad un aumento dell’AUC media della fluvastatina e dei valori della Cmax del 40% e 27% rispettivamente.
Questa combinazione deve essere usata con cautela a causa dell’aumentato rischio di sviluppo di miopatia e/o rabdomiolisi. La somministrazione contemporanea di fluvastatina (40 mg due volte al giorno per 5 giorni) ha aumentato la Cmax media della fenitoina del 5% anche se l’AUC media è aumentata del 22%. I pazienti in cura con fenitoina devono essere monitorati attentamente quando la terapia con fluvastatina è iniziata o quando la dose è aumentata.
Agenti cardiovascolari
Non si verificano interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando la fluvastatina è somministrata in associazione con propanololo, digossina, losartan, amlodipina o ACE-inibitori. In base a dati farmacocinetici, non è richiesto monitoraggio o aggiustamento della dose quando la fluvastatina è somministrata in associazione con questi agenti.
Interazioni con il cibo
L’AUC media e la Cmax sono aumentate del 49% e del 45% rispettivamente e la tmax prolungata quando la fluvastatina è assunta con cibo, in confronto con il digiuno. Comunque, non sono previste evidenti differenze cliniche negli effetti di ipolipidemia e nella sicurezza quando la fluvastatina è assunta con o senza cibo.
Gravidanza
La fluvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3)
Per la fluvastatina non sono disponibili dati clinici sulle gravidanze esposte. Studi su animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti sulla gravidanza e su sviluppi embrionali/fetali (vedere paragrafo 5.3).
Siccome gli inibitori di HMG-CoA riduttasi diminuiscono la sintesi del colesterolo e possibilmente di altre sostanze biologicamente attive che derivano dal colesterolo, essi possono causare danni fetali quando somministrati a donne in gravidanza. Per queste ragioni, la fluvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che stanno pianificando una gravidanza o che sospettano di essere incinte. Il trattamento con fluvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o finché non sia stato stabilito che la donna non è incinta (vedere paragrafo 4.3)
Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne
Donne in età fertile devono usare un contraccettivo efficace. Se una paziente resta incinta mentre sta assumendo fluvastatina, la terapia deve essere interrotta.
Allattamento
La fluvastatina è escreta nel latte del ratto con un rapporto latte/plasma di 2. Non è noto se la fluvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Siccome molti medicinali sono escreti nel latte umano e a causa del potenziale rischio di serie reazioni avverse, le donne che assumono fluvastatina non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati eseguiti studi degli effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, la più frequente per prima, usando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse al farmaco più comunemente segnalate sono sintomi gastrointestinali minori, insonnia e cefalea.
Con l’uso di alcune statine, sono state riportate le seguenti reazioni avverse:
• perdita di memoria
• disfunzione sessuale
• depressione
• casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Molto raro | Trombocitopenia |
| Patologie del sistema nervoso |
| Comune | Cefalea, affaticamento, capogiri |
| Molto raro | Parestesia, disestesia, ipoestesia e neuropatia periferica nota essere associata a disturbi iperlipidemici preesistenti. |
| Patologie gastrointestinali |
| Comune | Dispepsia, dolore addominale, nausea, stipsi, flatulenza, diarrea |
| Molto raro | Pancreatite acuta |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Raro | Reazioni di ipersensibilità come eruzione, orticaria. |
| Molto raro | Altre reazioni cutanee (ad es. eczema, dermatite, esantema bolloso), edema del viso, angioedema. |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Comune | Dolore alle giunture |
| Raro | Mialgia, debolezza muscolare, miopatia. |
| Molto raro | Rabdomiolisi, miosite, reazioni simili al lupus eritematoso |
| Patologie vascolari |
| Molto raro | Vasculite |
| Patologie epatobiliari |
| Molto raro | Epatite |
| Disturbi psichiatrici |
| Comune | Disturbi del sonno includendo insonnia e incubi |
Risultati di laboratorio
Aumenti confermati dei livelli di transaminasi più di 3 volte superiori al limite normale (ULN) si sono sviluppati in un piccolo numero di pazienti (minori o uguali al 2%). Elevati aumenti dei livelli di CK a più di 5 x ULN si sono sviluppati nello 0,3-1,0% dei pazienti che ricevono dosi autorizzate di fluvastatina negli studi clinici.
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L’esperienza con il sovradosaggio della fluvastatina è molto limitato. Se si verifica un sovradosaggio accidentale, è raccomandata la somministrazione di carbone attivo. Nei casi di una ingestione orale molto recente può essere considerata una lavanda gastrica. Il trattamento deve essere sintomatico.
Gruppo farmacoterapeutico: inibitori dell’HMG-CoA riduttasi codice ATC: C10AA04
Fluvastatina è un racemo di due eritro enantiomeri di cui uno esercita attività farmacologica.
La fluvastatina, un ipolipemizzante sintetico, è un inibitore competitivo dell’HMG-CoA riduttasi, che è responsabile della conversione dell’HMG-CoA a mevalonato, un precursore degli steroli, compreso il colesterolo. La fluvastatina esercita il suo effetto principale nel fegato. L’inibizione della biosintesi del colesterolo riduce il colesterolo nelle cellule epatiche, che stimolano la sintesi dei recettori LDL e perciò aumenta l’assorbimento delle particelle di LDL. Il risultato finale di questi meccanismi è una riduzione della concentrazione del colesterolo nel plasma.
Il profilo complessivo del colesterolo è migliorato con i principali effetti che sono la riduzione del C-totale e del C-LDL. La fluvastatina produce anche una moderata riduzione nei trigliceridi e un moderato aumento nel C-HDL. La risposta terapeutica si ottiene entro 2 settimane, e la risposta massima è raggiunta entro 4 settimane dall’inizio del trattamento ed è mantenuta durante la terapia cronica.
Nel “Lescol Intervention Prevention Study” (LIPS), l’effetto della fluvastatina sui maggiori eventi avversi cardiaci (MACE) è stato valutato in pazienti con una patologia coronarica cardiaca che precedentemente hanno ricevuto una terapia di ablazione transcatetere (TCT) andata a buon fine. Lo studio include pazienti maschi e femmine (di età compresa tra 18 e 80 anni) e con la linea base dei livelli di colesterolo totale nell’intervallo da 3,5 a 7,0 mmol/L.
In questo studio randomizzato, doppio cieco, placebo controllato, sono stati reclutati un totale di 1677 (844 nel gruppo della fluvastatina e 833 nel gruppo del placebo). Il MACE è stato definito come morte cardiaca, IM non fatale e reintervento (incluso CABG, TCT ripetuta, o TCT di una nuove lesione). La dose di fluvastatina usata in questo studio è stata di 80 mg al giorno in 4 anni. Sebbene l’endpoint composito complessivo abbia mostrato una significativa riduzione nel MACE (22%) confrontato con il placebo (p=0,013), i componenti individuali (morte cardiaca, IM non fatale e reintervento) non sono riusciti a raggiungere una significatività statistica. Comunque non c’è stato un trend in favore della fluvastatina. La terapia con fluvastatina ha ridotto il rischio di morte cardiaca e/o infarto del miocardio del 31% (p=0,065).
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Assorbimento
La fluvastatina è assorbita rapidamente e completamente (98%) a seguito di somministrazione orale su volontari a digiuno. A stomaco pieno, il farmaco è assorbito a velocità ridotta. La fluvastatina esercita il suo effetto principale nel fegato, che è anche l’organo principale per il suo metabolismo. La biodisponibilità assoluta valutata sulle concentrazioni sistemiche nel sangue è del 24%.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente (Vzf) per il farmaco è di 330 L. Più del 98% del farmaco circolante è legato alle proteine del plasma, e questo legame non è influenzato dalla concentrazione del farmaco.
I principali componenti in circolo nel sangue sono la fluvastatina e il metabolita farmacologicamente inattivo acido N-desisopropilpropionico.
I metaboliti idrossilati hanno attività farmacologica ma non circolano sistemicamente
Biotrasformazione
Sono state caratterizzate le vie metaboliche epatiche della fluvastatina nell’uomo. Le vie di biotrasformazione della fluvastatina sono multiple e coinvolgono differenti citocromi P450 (CYP450).
Comunque la via principale è mediata attraverso il CYP2C9 e questa via è soggetta a potenziali interazioni con altri substrati o inibitori del CYP2C9. In aggiunta ci sono diverse vie metaboliche minori (es. CYP3A4).
Eliminazione
Studi in vitro molto dettagliati hanno indirizzato il potenziale inibitorio della fluvastatina sugli isoenzimi CYP comuni. La fluvastatina ha inibito solo il metabolismo dei componenti che sono metabolizzati dal CYP2C9. Dopo assunzione di ³H-fluvastatina in volontari sani, l’escrezione della radioattività è circa del 6% nelle urine e del 93 % nelle feci, e la fluvastatina rappresenta meno del 2% della radioattività totale escreta. La clearance plasmatica della fluvastatina (CL/f) nell’uomo è di 1,8±0,8 L/min. Le concentrazioni plasmatiche in condizioni di stato stazionario non evidenziano fenomeni di accumulo di fluvastatina a seguito di assunzione di 80 mg al giorno. Dopo somministrazione orale di 40 mg di fluvastatina, l’emivita terminale della fluvastatina è di 2,3±0,9 ore.
Cibo
L’AUC media e la Cmax sono aumentate del 49% e del 45% rispettivamente e la tmax è prolungata quando la fluvastatina è assunta con il cibo, in confronto al digiuno. Tuttavia, non ci sono differenze cliniche significative negli effetti di abbassamento dei lipidi e nella sicurezza quando la fluvastatina è assunta con o senza cibo.
Tossicità acuta
La LD50 orale stimata è > 2 g/Kg nei topi e > 0,7 g/Kg nei ratti.
Tossicità per dosi ripetute
Studi sulla tossicità per dosi ripetute con fluvastatina hanno identificato una varietà di cambiamenti che sono comuni con gli inibitori HMG-CoA riduttasi, come iperplasia e ipercheratosi nella parte non ghiandolare dello stomaco del roditore, cataratte nei cani, miopatie nei roditori, lievi modificazioni epatiche in molti animali da laboratorio, con modificazioni alla cistifellea nel cane, scimmia e criceto, ingrossamento della tiroide nel ratto e degenerazione testicolare nel criceto. La fluvastatina è priva degli effetti vascolari e degenerativi sul SNC registrati nei cani con altri elementi appartenenti alla stessa classe di composti.
Carcinogenesi
Studi di carcinogenesi nei ratti e nei topi hanno messo in evidenza una bassa incidenza di papillomi a cellule squamose dello stomaco dei topi e dei ratti e un carcinoma nei ratti alla dose più alta (18 mg/Kg/die aumentato a 24 mg/Kg/die dopo 1 anno). I neoplasmi della parte non ghiandolare dello stomaco riflettono iperplasia cronica causata da un contatto diretto con la fluvastatina piuttosto che un effetto genotossico del farmaco. In aggiunta, è stato registrato un aumento dell’incidenza di neoplasmi follicolari della tiroide nei ratti maschi somministrando la dose più alta di fluvastatina. Ciò è coerente con ricerche specie-specifiche con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Paragonato ad altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, non sono stati osservati aumenti dell’incidenza di adenomi o carcinomi epatici correlati al trattamento.
Mutagenesi
Studi di mutagenesi in vitro e in vivo non rivelano evidenza di mutagenesi.
Tossicità sulla riproduzione
Studi sulla tossicità riproduttiva indicano che la fluvastatina non ha effetti avversi sulla fertilità o sulle performance riproduttive nei maschi e nelle femmine, né è stato embriotossico o teratogeno. Gli effetti gestazionali ritardati a dosi elevate sono risultati in mortalità della madre e mortalità fetale e neonatale attribuibile a effetti farmacologici esagerati della fluvastatina durante la gravidanza.
Nucleo della compressa
Povidone
Cellulosa microcristallina
Idrossietil cellulosa
Mannitolo
Magnesio stearato
Rivestimento con film
Ipromellosa 50
Macrogol 6000
Ferro ossido giallo (E172)
Titanio diossido (E171)
Non applicabile.
2 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C
Blisters: Tenere i blisters nel confezionamento esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Flacone di vetro e flacone in HDPE: Tenere il contenitore ben chiuso per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.
Blister (OPA/Alu/PVC-Alu). Confezioni da 10, 20, 28, 30, 50, 56, 98 e 100 compresse a rilascio prolungato.
Flacone in HDPE con essiccante e chiusura di sicurezza (LDPE) con un anello antimanomissione. Gli essiccanti sono contenitori in plastica HDPE riempiti con gel di silice attivo. Confezioni da 250 compresse a rilascio prolungato.
Contenitore rotondo, di vetro scuro chiuso con un tappo gommato in plastica (HDPE) con un filo che include un sigillo. Gli essiccanti sono contenitori in plastica HDPE riempiti con gel di silice attivato.
Confezione da 250 compresse a rilascio prolungato.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
SANDOZ GMBH
Biochemiestrasse 10, 6250 Kundl
Austria
AIC n. 038579013/M - 80 Mg Compresse A Rilascio Prolungato, 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al
AIC n. 038579025/M - 80 Mg Compresse A Rilascio Prolungato, 20 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al
AIC n. 038579037/M - 80 Mg Compresse A Rilascio Prolungato, 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al
AIC n. 038579049/M - 80 Mg Compresse A Rilascio Prolungato, 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al
AIC n. 038579052/M - 80 Mg Compresse A Rilascio Prolungato, 50 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al
AIC n. 038579064/M - 80 Mg Compresse A Rilascio Prolungato, 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al
AIC n. 038579076/M - 80 Mg Compresse A Rilascio Prolungato, 250 Compresse In Flacone HDPE
AIC n. 038579088/M - 80 Mg Compresse A Rilascio Prolungato, 250 Compresse In Flacone Di Vetro
AIC n. 038579090/M - 80 Mg Compresse A Rilascio Prolungato, 56 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al
AIC n. 038579102/M - 80 Mg Compresse A Rilascio Prolungato, 98 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al
17 marzo 2009
Febbraio 2009