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FORANE LIQUIDO PER INALAZIONE.
100 ml contengono:
Isoflurane 100 ml
Liquido per inalazione. Liquido incolore, stabile, senza aggiunta di stabilizzanti chimici, con un odore etereo, leggermente pungente, di muffa.
Forane è indicato per l’induzione e il mantenimento dell’anestesia generale.
Non si dispone di dati validi che permettano di stabilire la sua applicazione in anestesia ostetrica o nei bambini di età inferiore a 2 anni.
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Si devono utilizzare vaporizzatori specificamente calibrati per l’isoflurano (Forane) di modo che la concentrazione di anestetico somministrata sia accuratamente controllata.
Anestesia generale
I valori della MAC per l’isoflurano diminuiscono all’aumentare dell’età, scendendo da una media, in ossigeno, del 1,28% in pazienti ventenni a una media del 1,15% nei pazienti quarantenni, fino a una media del 1,05% nei pazienti sessantenni.
Per i neonati la MAC dell’isoflurano in ossigeno è 1,6%, nei bambini da 1 a 6 mesi è 1,87% e da 6 a 12 mesi è 1,80% (vedere anche tabella in fondo al paragrafo 4.2).
Premedicazione
La premedicazione deve essere scelta in ragione delle condizioni di ciascun paziente tenendo conto del fatto che le secrezioni sono leggermente stimolate dal Forane.
L’utilizzazione di farmaci anticolinergici è quindi una questione di scelta, ma la sua utilizzazione è consigliabile nella induzione pediatrica.
Induzione
Si raccomanda di utilizzare una dose ipnotica di un barbiturico ad azione ultra breve al fine di evitare l’insorgenza occasionale di tosse, di blocchi respiratori o spasmi laringei che possono verificarsi allorché l’induzione viene ottenuta con Forane e solo ossigeno o in combinazione con miscele di ossigeno- protossido di azoto.
Aumentare gradualmente di 0,5 in 0,5 la concentrazione di Forane fino a raggiungere la concentrazione desiderata. Concentrazioni varianti fra 1,5 - 3%, generalmente sono sufficienti per ottenere una anestesia chirurgica in 7-10 minuti.
Mantenimento
I livelli chirurgici di anestesia possono essere mantenuti con una concentrazione di Forane dall’1% al 2,5%, allorché quest’ultima venga somministrata insieme a miscela di protossido di azoto ed ossigeno. Allorché Forane viene somministrato con ossigeno solo può essere necessario aumentare la concentrazione di Forane fino al 3-3,5%. Con tale concentrazione il rilassamento muscolare è sufficiente per la chirurgia intra-addominale. Se si rendesse necessario un rilassamento muscolare più pronunciato, si possono utilizzare dosi addizionali di miorilassanti.
In assenza di altre complicazioni il livello della pressione ematica durante il mantenimento è inversamente proporzionale alla concentrazione di Forane. Eccessivi abbassamenti pressori (eccetto quelli dovuti a ipovolemia) possono essere correlati alla profondità della narcosi ed in questi casi possono essere corretti alleggerendo l’anestesia.
Pazienti anziani
Come per gli altri anestetici sono richieste minori concentrazioni per mantenere l’anestesia chirurgica nei pazienti anziani. Per i valor della MAC fare riferimento alla tabella in fondo al paragrafo 4.2.
Risveglio
La concentrazione di Forane può essere ridotta allo 0,5% verso la fine dell’intervento chirurgico o essere ridotta a zero alla fine della sutura della cute.
Allorché la somministrazione di tutti gli agenti anestetici viene interrotta, sarà conveniente ventilare più volte il sistema respiratorio del paziente con il 100% di ossigeno sino al completo risveglio.
Apparecchiature per la somministrazione
Si raccomanda di vaporizzare Forane attraverso un vaporizzatore "flow-through" tarato specificatamente per questo anestetico di modo che la concentrazione di anestetico somministrata possa essere accuratamente controllata.
Poiché il Forane non contiene stabilizzanti non sarà alterata né la taratura, né il funzionamento delle apparecchiature.
Possono essere utilizzati anche vaporizzatori che producano un vapore saturo a flussi ottimali anche se non sono appositamente tarati per il Forane.
Se si dovesse usare vaporizzatore a gorgogliamento (non tarato per il Forane), la seguente formula può essere utilizzata per calcolare i flussi gassosi dei vaporizzatori a temperature ambienti differenti.
| Fv= | % |
| ________ | x Ft (Pa - Pv) |
| 100 |
| Pv |
dove:
PA = pressione atmosferica
PV = pressione dei vapori di Forane
FV = flusso di gas passato nel vaporizzatore (ml/minuto)
FT = flusso totale di gas utilizzato (ml/minuto)
% = concentrazione di Forane
Poiché la temperatura ambiente iniziale dell’anestetico liquido nel vaporizzatore decresce leggermente nel corso del tempo, come indicato dal termometro, il valore di PV nella formula deve essere periodicamente corretto al fine di fornire sempre un flusso di gas corretto che passi nel vaporizzatore (FV).
Tutti i valori sono basati sulla supposizione che il vaporizzatore fornisca un vapore saturo. Un flusso eccessivamente elevato e/o bassi livelli di liquido riducono la concentrazione indicata.
MAC (Concentrazione alveolare minima) nell’uomo
| Età | 100% ossigeno | 70% N2O |
| 0-1 mesi | 1,60 | |
| 1-6 mesi | 1,87 | |
| 6-12 mesi | 1,80 | |
| 26 ± 4 | 1,28 | 0,56 |
| 44 ± 7 | 1,15 | 0,50 |
| 64 ± 5 | 1,05 | 0,37 |
Forane è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota all’isoflurano o ad altro anestetico alogenato.
Forane è anche controindicato in pazienti con nota o sospetta disposizione genetica all’ipertermia maligna.
Generalmente controindicato in gravidanza, allattamento; controindicato nei bambini di età inferiore a due anni.
Nelle pazienti che hanno subito un raschiamento uterino è stato osservato un aumento delle perdite sanguigne comparabile a quello osservato con alotano.
Ad un livello profondo di anestesia l’isoflurano aumenta rapidamente il flusso cerebrale di sangue. Può verificarsi un aumento transitorio della pressione del flusso cerebro spinale che viene rapidamente ristabilita con l’iperventilazione. Come per altri agenti alogenati, Forane deve essere utilizzato con prudenza nei pazienti che presentano ipertensione intracranica. In tali casi è eventualmente necessaria l’iperventilazione.
L’ipotensione e la depressione respiratoria aumentano man mano che l’anestesia si approfondisce.
In casi rari, dati clinici hanno dimostrato che l’isoflurano può provocare danni epatici che vanno da un moderato aumento degli enzimi epatici sino alla necrosi epatica fatale. Questo genere di reazioni sembrano essere dovute a fenomeni di sensibilizzazione agli anestetici.
Una cirrosi o un’altra condizione patologica con concomitanti disturbi della funzione epatica, ivi compresa anche una pregressa epatite virale, possono essere una ragione sufficiente per scegliere un anestetico diverso da un agente alogenato. È stato riportato che una precedente esposizione agli anestetici alogenati, specialmente se l’intervallo di tempo è inferiore a tre mesi, può aumentare la possibilità di danno epatico.
Sono stati segnalati casi isolati di aumento dei livelli di carbossiemoglobina con l’uso di agenti anestetici alogenati quali: desflurane, enflurane ed isoflurane.
Non si sono prodotte significative concentrazioni di monossido di carbonio quando sono stati usati normali adsorbenti idratati.
Si raccomanda di fare attenzione nel seguire le istruzioni dei produttori di adsorbenti di CO2.
Sono stati riportati rari episodi di estremo calore, fumo e/o fuoco spontaneo nel circuito dell’anestesia durante una anestesia generale effettuata con farmaci di questa classe in concomitanza all’uso di adsorbenti della CO2 disidratati, in modo particolare quelli contenenti idrossido di potassio (es. Baralyme). Qualora il medico sospetti che l’adsorbente della CO2 possa essere disidratato, dovrebbe sostituirlo prima della somministrazione di Isoflurane. L’indicatore dello stato di idratazione della maggior parte degli adsorbenti della CO2 non necessariamente vira di colore in seguito a disidratazione. Inoltre, la mancanza di una significativa variazione di colore non dovrebbe essere considerata come certezza di una adeguata idratazione. Gli adsorbenti della CO2 dovrebbero essere sostituiti routinariamente indipendentemente dallo stato dell’indicatore.
Come con altri anestetici generali, Forane deve essere somministrato in ambienti adeguatamente equipaggiati da personale che conosce la farmacologia della sostanza e qualificato nel trattare il paziente anestetizzato. Perchè si possa far variare facilmente e rapidamente i livelli di anestesia, dovranno essere utilizzati solo dei vaporizzatori che producano una erogazione che potrà essere verificata con precisione ragionevole.
È stato segnalato che se Forane interagisce con il filtro a idrossido di bario o a calce non perfettamente idratato si assiste alla formazione di monossido di carbonio. L’inalazione di monossido di carbonio determina, nei pazienti esposti, livelli elevati di carbossiemoglobina; quest’ultima risulta tossica a basse concentrazioni e non facilmente rilevabile con i comuni sistemi di monitoraggio, quale la pulsiossimetria.
Ogni qualvolta un paziente sottoposto ad anestesia in circuito chiuso con il prodotto sviluppi un’ipossia non correggibile con i comuni mezzi terapeutici, risulta opportuna una misurazione diretta della carbossiemoglobina. Ogni precauzione va inoltre presa per evitare la disidratazione del filtro a calce.
Ipertermia maligna
In soggetti predisposti, l’anestesia con isoflurane, potrebbe innescare uno stato ipermetabolico della muscolatura scheletrica che porta ad una aumentata richiesta di ossigeno e alla conseguente sindrome clinica conosciuta come ipertermia maligna. La sindrome clinica dell’ipertermia maligna comprende aspetti non specifici, come rigidità muscolare, tachicardia, tachipnea, cianosi, aritmie e pressione arteriosa instabile. Alcuni di questi segni non specifici possono anche presentarsi durante un’anestesia leggera, ipossia acuta, ipercapnia e ipovolemia.
L’aumento del metabolismo in generale può tradursi in un innalzamento della temperatura corporea (che potrebbe aumentare rapidamente, precocemente o tardivamente secondo il caso, ma spesso non rappresenta il primo segno della comparsa di un metabolismo aumentato) ed in un aumentato impiego del sistema di adsorbimento di CO2 (canestro surriscaldato). La PaO2 e il pH possono diminuire e si possono manifestare iperpotassiemia e deficit di basi.
Il trattamento dell’ipertermia maligna consiste nella sospensione dell’agente innescante (es. Isoflurane), la somministrazione ev di dantrolene sodico e una terapia di supporto.
Tale terapia impone l’adozione di tutte le misure più idonee a ripristinare una normale temperatura corporea, il supporto respiratorio e circolatorio in base alle esigenze e la gestione degli squilibri idro-elettrolitici-acido-base. (Consultare le informazioni fornite nel foglietto illustrativo sul dantrolene sodico per via endovenosa per ulteriori informazioni sulla gestione del paziente).
Un eventuale danno renale potrebbe presentarsi in tempi successivi, e il flusso urinario dovrebbe essere supportato, quando possibile.
L’uso di agenti anestetici inalatori è stato associato a rari casi di aumento dei livelli sierici di potassio che hanno provocato aritmie cardiache ed il decesso di pazienti in età pediatrica durante il decorso postoperatorio.
I pazienti affetti da malattia neuromuscolare latente o conclamata, in particolare dalla distrofia muscolare di Duchenne, sembrano essere maggiormente vulnerabili. L’uso concomitante di succinilcolina è stato associato alla maggior parte di questi casi, ma non a tutti. Questi pazienti hanno presentato anche aumenti significativi dei livelli sierici di creatinchinasi ed in alcuni casi, sono state registrate modificazioni di valori delle urine corrispondenti ad un quadro di una mioglobinuria. Nonostante le analogie che tale quadro clinico presenti con l’ipertermia maligna, nessuno di questi pazienti ha manifestato segni e sintomi di rigidità muscolare o della presenza di uno stato ipermetabolico. Si raccomanda un intervento precoce e aggressivo per il trattamento dell’iperkaliemia e delle aritmie resistenti, in quanto esso rappresenta una valutazione conseguente per la malattia neuromuscolare latente.
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Essendo l’azione dei miorilassanti, sia depolarizzanti che non depolarizzanti, aumentata con Forane, converrà utilizzare approssimativamente da un terzo alla metà della dose usuale di tali farmaci.
Il tempo di ripresa dall’effetto mioneurale di questi rilassanti è più lungo in presenza di Forane che di altri anestetici usuali.
Analisi di laboratorio
Sono stati osservati aumenti transitori della glicemia, creatininemia sierica con diminuzione della azotemia, del colesterolo sierico, della fosfatasi alcalina e della ritenzione di BSP.
Poiché non esiste esperienza valida sulla donna gravida, non è stata dimostrata la sua sicurezza in gravidanza. Non è noto se il prodotto viene escreto con il latte materno. Pertanto, è necessario utilizzare la massima cautela nell’utilizzo di Forane durante la gravidanza e l’allattamento. Non si dispone di dati validi che permettano di stabilire la sua applicazione in anestesia ostetrica o nei bambini di età inferiore a 2 anni.
Trattandosi di un anestetico la capacità di guida e dell’uso di macchine è naturalmente ridotta a zero.
Gli effetti indesiderati riscontrati nella somministrazione di Forane sono generalmente estensioni dose-dipendenti degli effetti farmacofisiologici ed includono depressione respiratoria, ipotensione ed aritmie.
Nel periodo post-operatorio sono stati osservati brividi, nausea, vomito ed ileo.
Come per gli altri agenti anestetici, dopo somministrazione di Forane sono stati riportati ipotensione, depressione respiratoria, aritmie cardiache, scialorrea, nausea, vomito, occlusione intestinale, brividi ed estremamente rare: convulsioni.
La possibilità di broncocostrizioni nei soggetti sensibili non può essere esclusa.
Si è osservato un aumento transitorio del numero dei globuli bianchi, anche se in assenza di stress chirurgici.
Isoflurano potenzia l’effetto miorilassante di tutti i miorilassanti, in particolar modo i non depolarizzanti, e la MAC (Concentrazione Minima Alveolare) negli adulti è ridotta dalla co-somministrazione di N2O.
L’impiego clinico ha dimostrato che isoflurano può determinare danno epatico che può andare da un moderato aumento temporaneo degli enzimi epatici fino alla necrosi epatica fatale in circostanze molto rare.
Sono stati riportati rari casi di ipersensibilità (inclusa dermatite da contatto, rash, dispnea, respiro ansimante, dolore toracico, viso sudato, o reazione anafilattica) specialmente nelle esposizioni professionali prolungate ad agenti anestetici, incluso l’isoflurano. Queste reazioni sono state confermate da test clinici (ad es. test della metacolina). L’eziologia delle reazioni anafilattiche osservate durante l’esposizione all’anestetico inalatorio è comunque non chiara a causa della esposizione concomitante a più sostanze, molte delle quali sono note causare queste reazioni.
Il prodotto in soggetti predisposti può causare "ipertermia maligna". In casi rari, dati clinici hanno dimostrato che l’isoflurano può provocare danni epatici che vanno da un moderato aumento degli enzimi epatici sino alla necrosi epatica fatale. Questo genere di reazioni sembrano essere dovute a fenomeni di sensibilizzazione agli anestetici.
Monitorare la pressione del sangue e la respirazione.
Misure di supporto possono essere necessarie per correggere ipotensione e depressione respiratoria risultanti da un eccessivo approfondimento dei livelli di anestesia.
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In caso di iperdosaggio si deve adottare la seguente condotta:
interrompere la somministrazione del farmaco, verificare se le vie respiratorie sono libere e, a seconda delle circostanze, iniziare una ventilazione assistita o controllata con ossigeno puro.
Categoria farmacoterapeutica: Anestetici generali per inalazione. Codice ATC: N01AB06.
Caratteristiche chimico-fisiche
| Peso molecolare | 184,5 |
| Punto di ebollizione in °C/760 mmHg | 48,5°C |
| Indice di rifrazione nD 20 | 1,2990-1,3005 |
| Peso specifico 25°/25°C | 1,496 |
| Pressione di vapore in mmHg (*) |
| a 18°C | 218 |
| a 20°C | 238 |
| a 22°C | 261 |
| a 24°C | 285 |
| a 25°C | 295 |
| a 26°C | 311 |
| a 30°C | 367 |
| a 35°C | 450 |
(*) Equazione per il calcolo della pressione di vapore:
| log10 Pvap= A + | B______ | in cui | A = 8,056 |
| T | | B = -1664,58 |
| | | | T = °C+273,16 (Kelvin) |
| Coefficiente di ripartizione a 37°C: |
| acqua/gas | 0,61 |
| sangue/gas | 1,43 |
| olio/gas | 90,8 |
| Coefficiente di ripartizione a 25°C - caucciù e plastica |
| Caucciù conduttore/gas | 62,0 |
| Caucciù al butile/gas | 75,0 |
| Cloruro di polivinil/gas | 110,0 |
| Polietilene/gas | ca. | 2,0 |
| Poliuretano/gas | ca. | 1,4 |
| Acetato di butile/gas | ca. | 2,5 |
| Purezza per cromatografia in fase gassosa: | >99,9% |
Infiammabilità:
in ossigeno o protossido di azoto a 9 Joule/sec e a 23°C: ininfiammabile.
In ossigeno o protossido di azoto a 900 Joule/sec e a 23°C: ininfiammabile alle concentrazioni anestetiche.
Isoflurano è un anestetico per inalazione. L’induzione e soprattutto il risveglio da anestesia con Isoflurano sono rapidi.
Isoflurano possiede una leggera agrezza che frena la rapidità dell’induzione quando lo si utilizza con solo ossigeno.
I riflessi faringei e laringei sono rapidamente e facilmente attenuati, facilitando così l’intubazione tracheale. I livelli di anestesia possono essere rapidamente modificati con Isoflurano.
Come con altri agenti alogenati, quando la dose anestetica di Isoflurano aumenta, il volume respiratorio decresce ed il ritmo respiratorio rimane invariato. Benché Isoflurano sia un profondo depressore respiratorio, questa depressione è parzialmente invertita dalla stimolazione chirurgica e ciò anche negli stadi più profondi dell’anestesia. La respirazione deve essere sorvegliata da vicino ed assistita, se necessario. Isoflurano evoca un riflesso di sospiro che richiama quello osservato con etere etilico e con enflurane.
La pressione sanguigna si abbassa nel corso dell’induzione e ritorna a valori quasi normali sotto la stimolazione chirurgica.
L’approfondimento progressivo dell’anestesia produce degli abbassamenti corrispondenti nella pressione sanguigna. Il flusso sanguigno cerebrale rimane invariato durante l’anestesia leggera con isoflurano ma tende ad aumentare a livelli più profondi di anestesia. Aumenti della pressione del fluido cerebrospinale possono essere prevenuti o ripristinati attraverso l’iperventilazione del paziente prima o durante l’anestesia.
Variazioni elettroencefalografiche e convulsioni sono estremamente rare con l’isoflurano. In generale l’isoflurano determina un profilo EEG simile a quello osservato con gli altri anestetici volatili.
La combinazione protossido di azoto - Isoflurano produce di solito meno diminuzioni della pressione sanguigna di quando viene utilizzato il solo Isoflurano con l’ossigeno. La sorveglianza elettro-cardiografica dimostra che il ritmo cardiaco rimane stabile.
Sotto respirazione controllata e con PaCO2 normale, la gittata cardiaca si mantiene stabile malgrado l’approfondimento dell’anestesia, soprattutto per l’accelerazione del ritmo cardiaco che compensa la riduzione in volume emesso.
L’ipercapnia che accompagna la respirazione spontanea nel corso dell’anestesia con Isoflurano, accresce ancora il ritmo cardiaco e fa salire la gittata cardiaca oltre i valori raggiunti nello stato di veglia. Isoflurano sensibilizza il miocardio all’adrenalina (epinefrine) somministrata per via esogena meno di quanto faccia l’enflurane.
I dati di cui disponiamo mostrano che l’iniezione sottocutanea di 0,25 mg (50 ml di una soluzione a 1:200.000) di adrenalina (epinefrine) non produce aumento dei ritmi ventricolari nei pazienti anestetizzati con Isoflurano.
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Studi sul metabolismo eseguiti sull’animale hanno dimostrato che Isoflurano è metabolizzato in modo minimo in confronto ad altri agenti anestetici di utilizzazione usuale.
È stata misurata la quantità di Isoflurano estratta dal fegato del maiale nano esposto a questo agente durante un periodo variante da 20 ore ad una settimana.
La quantità di Isoflurano estratta o metabolizzata dal fegato non era che il 2%, confermando così il metabolismo ridottissimo di questo agente. Nel periodo post-operatorio solo lo 0.17% dell’isoflurano somministrato può essere ritrovato nelle urine sotto forma di metaboliti. I valori di picco sierico di fluoro inorganico risultano essere, di solito, mediamente inferiori a 5 micromoli/litro e si riscontrano circa quattro ore dopo l’anestesia, ritornando ai livelli normali entro le 24 ore. Non sono stati riportati segni di danno renale in seguito alla somministrazione di isoflurano. I metaboliti di isoflurano sono risultati essere non tossici o presenti a concentrazioni troppo basse per essere dannosi.
Studi condotti su topi, su ratti e su porcellini d’India comportanti una esposizione cronica a deboli concentrazioni di anestetici, fanno supporre che Isoflurano è meno tossico di altri agenti alogenati. Basandosi su studi complementari su due specie animali, si è dimostrato che i tassi di fluoruri osservati non sono che leggermente superiori a quelli osservati negli animali non esposti. Segni di disturbi della funzione renale non sono stati segnalati dopo somministrazione di Isoflurano.
Si riportano alcuni dati farmacologici:
La DL50 (per via intraperitoneale) nel topo è 6,74 g/kg nelle 24 ore e 5,67 g/kg nelle 72 ore.
Studi eseguiti su ratti e conigli hanno dimostrato che il Isoflurano non provoca effetti nella fertilità e la riproduzione. Si ignora se il risultato di questi studi sia applicabile all’uomo.
Non applicabile
Isoflurano è compatibile con i farmaci complementari normalmente utilizzati in anestesia.
5 anni
Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.
Trattandosi si un anestetico volatile, una volta aperta la confezione, il prodotto evapora completamente. Evitare perdite per esposizione e per cattiva chiusura del flacone. La cromatografia in fase gassosa non ha rivelato alcuna modifica nella composizione dei campioni esposti durante cinque anni alla luce solare indiretta in flaconi chiari ed incolori, né nella composizione di campioni esposti durante 30 ore ad una luce di onde lunghe U.V. di 2 amp., 115 volts e 60 cicli.
Forane, esposto ad una soluzione 1N di metanolo metossido sodico (una base forte) durante più di sei mesi, non ha consumato alcun alcale; ciò è indice di una forte stabilità basica. Forane non si decompone in presenza di calce sodata e non attacca né l’alluminio, né lo stagno, né l’ottone, né il ferro, né il rame.
Flacone da 100 ml con Security Lock
Flacone da 150 ml
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alle normative locali vigenti.
ABBOTT S.r.l. - Campoverde di Aprilia (Latina)
FORANE liquido per inalazione - flacone 100 ml con security lock AIC n. 025206018
FORANE liquido per inalazione - flacone 150 ml AIC n. 025206020
Forane liquido per inalazione - flacone 100 ml con security lock 29/06/1984
Forane liquido per inalazione - flacone 150 ml 29/10/1994
Rinnovo AIC: 01/06/2010
Giugno 2010