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FOZNOL
Ogni compressa masticabile contiene carbonato idrato di lantanio equivalente a 250 mg, 500 mg, 750 mg e 1000 mg di lantanio.
Per gli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Compressa masticabile.
Compresse rotonde, bianche, piatte, a bordi smussati, contrassegnate su un lato con ‘S405/250’, ‘S405/500’, ‘S405/750’ e ‘S405/1000’ in rilievo.
Foznol è indicato come agente legante del fosfato da impiegarsi nel controllo dell’iperfosfatemia in pazienti affetti da insufficienza renale cronica emodializzati o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD).
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Foznol deve essere somministrato per via orale.
Le compresse devono essere masticate e non ingerite intere.
L’esperienza relativamente a terapie di durata superiore a due anni è limitata (vedere paragrafo 4.4). Il rapporto rischio/beneficio derivante dalla somministrazione per periodi prolungati superiori a due anni dovrebbe essere considerato attentamente.
Adulti, compresi gli anziani (> 65 anni)
Foznol deve essere assunto con i pasti o immediatamente dopo e la dose giornaliera deve essere suddivisa in base ai pasti. I pazienti devono attenersi alle diete raccomandate per controllare l’assunzione di fosfato e liquidi. Foznol si presenta sotto forma di compresse masticabili e pertanto non richiede l’assunzione di liquidi addizionali. È necessario monitorare i livelli sierici di fosfato e aggiustare la dose di Foznol ogni 2-3 settimane fino ad ottenere livelli di fosfato accettabili, effettuando successivamente un monitoraggio regolare.
È stato dimostrato che con dosi a partire da 750 mg/die si riescono a controllare i livelli sierici di fosfato. La dose massima studiata nelle sperimentazioni cliniche, in un numero limitato di pazienti, è di 3.750 mg. I pazienti che rispondono alla terapia con lantanio normalmente raggiungono livelli sierici di fosfato accettabili a dosi di 1500 – 3000 mg di lantanio al giorno.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l’efficacia di Foznol non sono state valutate in pazienti di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 4.4).
Alterazione della funzionalità epatica
Gli effetti dell’alterazione della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di Foznol non sono stati determinati. In considerazione del suo meccanismo d’azione e dell’assenza di metabolismo epatico, le dosi nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica non dovrebbero essere modificate; tuttavia tali pazienti devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Ipersensibilità al carbonato idrato di lantanio o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipofosfatemia.
Gli studi sugli animali hanno dimostrato che Foznol provoca deposizione di lantanio nei tessuti. In 105 biopsie ossee di pazienti trattati con Foznol, alcuni dei quali fino a 4,5 anni, sono stati notati livelli in aumento di lantanio nel tempo (vedere paragrafo 5.1). Non sono disponibili dati clinici sulla deposizione di lantanio in altri tessuti nell’uomo. I dati sulla sicurezza per periodi superiori a 24 mesi sono attualmente limitati. Il rapporto rischio/beneficio derivante da una somministrazione a più lungo termine dovrebbe essere considerato attentamente.
I pazienti affetti da ulcera peptica acuta, colite ulcerativa, morbo di Crohn o ostruzione intestinale non sono stati inclusi negli studi clinici con Foznol. In questi pazienti, Foznol dovrebbe essere utilizzato dopo un attenta valutazione rischio/beneficio.
I pazienti affetti da insufficienza renale possono sviluppare ipocalcemia. Foznol non contiene calcio. In tale popolazione di pazienti occorre pertanto monitorare i livelli sierici di calcio a intervalli regolari e somministrare gli eventuali supplementi necessari.
Non esistono dati di farmacocinetica relativi a pazienti affetti da alterazione della funzionalità epatica. Il lantanio non è metabolizzato dagli enzimi epatici, ma è con tutta probabilità escreto nella bile. Condizioni patologiche che possono risultare in una riduzione marcata del flusso biliare possono essere associate ad un progressivo rallentamento dell’eliminazione del lantanio, con un conseguente aumento dei livelli plasmatici ed un aumentato deposito di lantanio nei tessuti (vedere paragrafi 5.2 e 5.3). Pertanto, in tali pazienti dovrebbe essere prestata cautela, e potrebbe essere necessario il monitoraggio della funzione epatica.
La sicurezza e l’efficacia di Foznol non sono state studiate nei pazienti in età pediatrica; l’uso nei bambini non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.2).
Il trattamento con Foznol deve essere interrotto se si manifesta ipofosfatemia.
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Il carbonato idrato di lantanio può aumentare il pH gastrico. Nelle due ore successive alla somministrazione di Foznol si raccomanda di non assumere preparati che presentano interazioni note con gli antiacidi (ad es., clorochina, idrossiclorochina e chetoconazolo).
In soggetti sani la co-somministrazione di citrato non ha influito sull’assorbimento e la farmacocinetica del lantanio.
In studi clinici la somministrazione di Foznol non ha influito sui livelli sierici delle vitamine liposolubili A, D, E e K.
Studi su volontari hanno dimostrato che la co-somministrazione di Foznol con digossina, warfarin o metoprololo non provoca modificazioni clinicamente rilevanti nel profilo farmacocinetico di tali farmaci.
In un modello sperimentale di succo gastrico, il carbonato idrato di lantanio non ha formato complessi insolubili con il warfarin, la digossina, la furosemide, la fenitoina, il metoprololo e l’enalapril, il che lascia presupporre una scarsa capacità di influire sull’assorbimento di tali farmaci.
Teoricamente, comunque, sono possibili interazioni con farmaci come la tetraciclina, la doxiciclina e i fluorochinoloni; in caso di co-somministrazione di tali preparati, si raccomanda di non assumerli nelle 2 ore precedenti e successive alla somministrazione di Foznol.
Il carbonato idrato di lantanio non è un substrato del citocromo P450 e non inibisce in maniera significativa l’attività in vitro dei principali isoenzimi del citocromo umano P450 (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19).
Non esistono dati adeguati relativi all’uso di Foznol in donne in stato di gravidanza.
Uno studio sui ratti ha evidenziato fetotossicità riproduttiva (ritardo nell’apertura oculare e nella maturazione sessuale) e peso ridotto nella prole a dosaggi elevati (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. L’uso di Foznol non è raccomandato durante la gravidanza.
Non è noto se il lantanio venga escreto nel latte umano. L’escrezione del lantanio nel latte non è stata studiata negli animali. La decisione in merito alla prosecuzione o all’interruzione dell’allattamento al seno o della terapia con Foznol dovrebbe essere presa con cautela, tenendo in considerazione il beneficio potenziale per il bambino legato all’allattamento al seno e il beneficio potenziale per la madre derivante dalla terapia con Foznol.
Foznol può indurre capogiri e vertigini, che possono alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
La sicurezza di Foznol nel trattamento di pazienti affetti da insufficienza renale terminale (ESRF) sottoposti a emodialisi di mantenimento e a dialisi peritoneale è stata valutata in tre studi a breve termine in doppio cieco controllati verso placebo, in tre studi caso-controllo a lungo termine e in tre studi in aperto a lungo termine. Tali studi hanno fornito un database sulla sicurezza composto da un totale di1754 pazienti trattati con carbonato idrato di lantanio, di cui 495 sottoposti a trattamento per oltre 1 anno e 130 per oltre 2 anni, e rappresenta un’esposizione media di 272,1 giorni (mediana di 184,0 giorni, range di 1-1123 giorni).
Circa il 24% dei pazienti affetti da ESRF che hanno partecipato a tali studi clinici hanno presentato una reazione avversa correlata al farmaco, secondo quanto stabilito dallo sperimentatore. Nessuna reazione avversa (ADR) ha avuto una frequenza superiore al 10%. Le ADR più comunemente riportate (>1/100, <1/10) sono reazioni gastrointestinali come dolore addominale, stitichezza, diarrea, dispepsia, flatulenza, nausea e vomito. Queste sono minimizzate dall’assunzione di Foznol con il cibo, e generalmente scompaiono col tempo in seguito a somministrazione continua (vedere paragrafo 4.2). L’unica reazione avversa comunemente riportata oltre a quelle sopraelencate è l’ipocalcemia.
Sono stati inoltre riportati i seguenti eventi non comuni (da >1/1.000 a <1/100):
| Infezioni e infestazioni | Gastroenterite, laringite |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Eosinofilia |
| Patologie endocrine | Iperparatiroidismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipercalcemia, iperglicemia, iperfosfatemia, ipofosfatemia, anoressia, aumento dell’appetito |
| Patologie del sistema nervoso | Capogiri, cefalea, alterazione del gusto |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | Vertigini |
| Patologie gastrointestinali | Eruttazione, indigestione, sindrome dell’intestino irritabile, secchezza delle fauci, esofagite, stomatite, feci molli, disturbi odontoiatrici, disturbi gastrointestinali non altrimenti specificati |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, pizzicore, prurito, eruzioni eritematose, aumento della sudorazione |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo | Artralgia, mialgia, osteoporosi |
| Disordini generali | Astenia, dolore toracico, sensazione di stanchezza, senso di malessere, edema periferico, dolore, sete |
| Esami diagnostici | Aumento dei livelli di alluminio nel sangue, aumento della GGT, aumento delle transaminasi epatiche, aumento della fosfatasi alcalina, perdita di peso |
Sebbene siano state riportate varie reazioni isolate aggiuntive, nessuna di queste viene considerata inattesa in questa popolazione di pazienti.
Sono state osservate modificazioni transitorie del QT, non associate però ad un aumento degli eventi avversi cardiaci.
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. La dose giornaliera di lantanio più elevata somministrata a volontari sani durante studi di fase I è stata di 4718 mg per 3 giorni. Gli eventi avversi riscontrati sono stati da leggeri a moderati e hanno compreso nausea e cefalea.
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento dell’iperkaliemia e dell’iperfosfatemia.
Codice ATC: V03A E03
Foznol contiene carbonato idrato di lantanio. L’attività del carbonato idrato di lantanio come legante del fosfato è dovuta all’elevata affinità che gli ioni di lantanio, rilasciati dal sale carbonato nell’ambiente acido dello stomaco, presentano per il fosfato contenuto nella dieta. Si forma fosfato di lantanio insolubile, che riduce l’assorbimento del fosfato da parte del tratto gastrointestinale.
In due studi di fase II e due studi di fase III è stato studiato un totale di 1130 pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti a emodialisi di mantenimento o CAPD. Si tratta di tre studi controllati verso placebo (1 a dosaggio fisso e 2 a dosaggio titolato) e di uno che includeva il carbonato di calcio come controllo attivo. Nel corso di questi studi, 1016 pazienti hanno assunto carbonato di lantanio, 267 carbonato di calcio e 176 placebo.
Due studi randomizzati e controllati contro placebo hanno arruolato pazienti in dialisi dopo un periodo di washout da precedenti trattamenti con leganti del fosforo. Dopo titolazione del lantanio carbonato atta a raggiungere un livello di fosfato sierico tra 1,3 e 1,8 mmoli/l in uno studio (con dosi fino a 2.250 mg/die), o ≤1,8 mmoli/l in un secondo studio (con dosi fino a 3.000 mg/die), i pazienti sono stati randomizzati ad un trattamento di mantenimento con lantanio carbonato o con placebo. Dopo la fase randomizzata e controllata contro placebo della durata di 4 settimane, la concentrazione sierica di fosfato nel gruppo placebo è aumentata di 0,5 – 0,6 mmoli/l, in entrambi gli studi, rispetto ai pazienti che sono rimasti in terapia con lantanio carbonato. Il 61% dei pazienti trattati con lantanio carbonato hanno mantenuto la risposta terapeutica, contro il 23% dei pazienti trattati con placebo.
Lo studio contro farmaco di confronto ha dimostrato che i livelli di fosfato sierico sono stati ridotti al livello target di 1,8 mmoli/l alla fine del periodo di titolazione di 5 settimane nel 51% dei pazienti nel gruppo lantanio, contro il 57% dei pazienti nel gruppo calcio carbonato. Alla 25ma settimana la percentuale di pazienti randomizzati che hanno mostrato livelli controllati di fosfato sierico è stata simile nei due gruppi di trattamento e pari al 29% dei pazienti nel gruppo lantanio e al 30% dei pazienti nel gruppo calcio carbonato (utilizzando un approccio dato mancante=fallimento terapeutico). I livelli medi di fosfato sierico si sono ridotti in misura simile in entrambi i gruppi di trattamento.
Ulteriori estensioni a lungo termine degli studi hanno dimostrato il mantenimento della riduzione del fosfato in alcuni pazienti in seguito alla somministrazione continua di lantanio carbonato per almeno 2 anni..
In studi comparativi è stata evidenziata ipercalcemia nello 0,4% dei pazienti trattati con Foznol rispetto a quelli trattati con leganti a base di calcio (20,2%). Le concentrazioni sieriche del PTH possono fluttuare a seconda dei valori di calcio sierico, di fosfato e di vitamina D dei pazienti. Non è stato dimostrato un effetto diretto di Foznol sulla concentrazione sierica del PTH.
In studi a lungo termine sulle ossa, i dati medi indicavano una tendenza all’aumento nel tempo delle concentrazioni ossee di lantanio nella popolazione di controllo, con la mediana 3 volte superiore rispetto al valore basale di 53 mg/kg a 24 mesi. Nei pazienti trattati con carbonato di lantanio, durante i primi 12 mesi del trattamento la concentrazione ossea di lantanio aumentava fino a una mediana di 1328 mg/kg (intervallo compreso tra 122 e 5513 mg/kg). La mediana e l’intervallo di concentrazioni a 18 e 24 mesi erano simili a quelli a 12 mesi. La mediana a 54 mesi era pari a 4246 mg/kg (intervallo compreso tra 1673 e 9792 mg/kg).
Le coppie di biopsie ossee (al basale e dopo 1 o 2 anni) di pazienti randomizzati a Foznol o calcio carbonato in uno studio e di pazienti randomizzati a Foznol o terapia alternativa in un secondo studio non hanno indicato differenze nello sviluppo di difetti di mineralizzazione tra i gruppi.
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Poiché il legame tra il lantanio e il fosforo contenuto nel cibo avviene nel lume gastrico e nell’intestino tenue superiore, l’efficacia terapeutica di Foznol non dipende dai livelli plasmatici di lantanio.
Il lantanio è presente nell’ambiente. In sperimentazioni cliniche di fase III, la misurazione dei livelli di base in pazienti affetti da insufficienza renale cronica e non trattati con carbonato idrato di lantanio ha rivelato concentrazioni da <0,05 a 0,90 ng/ml nel plasma, e da <0,006 a 1,0 mg/g nei campioni di biopsie ossee.
Assorbimento
Il carbonato di lantanio è dotato di una scarsa solubilità in acqua (<0,01 mg/ml a pH 7,5) ed è assorbito in minima parte in seguito a somministrazione orale. Si stima che la biodisponibilità orale assoluta nell’uomo sia <0,002%.
In soggetti sani, dopo somministrazione di dosi orali singole da 250 a 1000 mg di lantanio, l’AUC e la Cmax plasmatiche risultano aumentate in funzione della dose, ma non in modo proporzionale, bensì meno, coerentemente con il fatto che l’assorbimento è limitato dalla dissoluzione. L’emivita apparente di eliminazione plasmatica nei soggetti sani è stata di 36 ore.
In pazienti in dialisi renale a cui è stata somministrata per 10 giorni una dose di lantanio di 1000 mg per 3 volte al giorno, la media della concentrazione plasmatica massima(± ds) è stata di 1,06 (± 1,04) ng/ml, e l’AUClast media è stata di 31,1 (± 40,5) ng.ora/ml. Il monitoraggio regolare dei livelli ematici in 1707 pazienti sottoposti a dialisi renale che avevano assunto carbonato di lantanio per un periodo fino a 2 anni non ha evidenziato alcun aumento delle concentrazioni plasmatiche di lantanio nel corso di tale periodo.
Distribuzione
Dopo somministrazione orale ripetuta di carbonato idrato di lantanio, il lantanio non si accumula nel plasma nell’uomo o negli animali. La piccola frazione assorbita di lantanio somministrato oralmente si lega alle proteine plasmatiche in notevole quantità (>99,7%) e in studi su animali si evidenzia l’ampia distribuzione nei tessuti sistemici, in particolare nelle ossa, nel fegato e nel tratto gastrointestinale, compresi i linfonodi mesenterici. In studi a lungo termine sugli animali, le concentrazioni di lantanio in vari tessuti, compreso il tratto gastrointestinale, le ossa e il fegato, sono aumentate nel corso del tempo fino a livelli di vari ordini di grandezza superiori a quelli plasmatici. Un apparente steady-state è stato ottenuto in alcuni tessuti, ad es. nel fegato, mentre i livelli nel tratto gastrointestinale sono aumentati con la durata del trattamento. Le modificazioni dei livelli di lantanio nei tessuti dopo la sospensione del trattamento sono variati a seconda del tessuto. Una quota relativamente alta di lantanio è stata trattenuta nei tessuti per oltre 6 mesi dopo la cessazione della somministrazione (% mediana trattenuta nelle ossa ≤100% (ratto) e ≤87% (cane) e nel fegato ≤6% (ratto) e ≤82 % (cane). Nessun effetto indesiderato è stato associato alla deposizione di lantanio nei tessuti osservata in studi a lungo termine sugli animali con elevate dosi orali di carbonato di lantanio (vedere paragrafo 5.3). (Per informazioni riguardanti le modificazioni delle concentrazioni di lantanio nelle biopsie ossee eseguite su pazienti in dialisi renale dopo un anno di trattamento con leganti del fosfato a base di lantanio verso leganti del fosfato a base di calcio, vedere paragrafo 5.1).
Metabolismo
Il lantanio non viene metabolizzato.
Non sono stati eseguiti studi su pazienti affetti da insufficienza renale cronica con ridotta funzionalità epatica. In pazienti affetti da disturbi epatici al momento dell’entrata in studi clinici di fase III, non si è rilevato alcun segno di aumento dell’esposizione plasmatica al lantanio, né alcun peggioramento della funzionalità epatica dopo il trattamento con Foznol per periodi fino a 2 anni.
Eliminazione
Nei soggetti sani il lantanio è escreto principalmente nelle feci e soltanto lo 0,000031% circa della dose orale viene escreto attraverso le urine (clearance renale pari a circa 1ml/min, equivalente a <2% della clearance plasmatica totale).
Negli animali, in seguito a somministrazione endovenosa, il lantanio viene escreto principalmente nelle feci (74% della dose) sia attraverso la bile sia per trasferimento diretto attraverso la parete intestinale. L’escrezione renale rappresenta una via minore.
I dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali farmacologici di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute o genotossicità.
Nell’ambito di uno studio farmacologico di sicurezza il carbonato idrato di lantanio ha ridotto l’acidità gastrica nel ratto.
Nei ratti trattati con dosi elevate di carbonato idrato di lantanio dal 6° giorno di gestazione al 20° giorno post-partum, non si sono rilevati effetti sulla madre, ma sono stati osservati una riduzione del peso della prole e un ritardo in alcuni marker dello sviluppo (apertura oculare e vaginale). Nei conigli trattati con dosi giornaliere elevate di carbonato idrato di lantanio durante la gestazione, sono stati osservati tossicità materna con riduzione dell’assunzione di cibo e dell’aumento del peso nella madre, incremento delle interruzioni spontanee della gravidanza pre e post-impianto e diminuzione del peso della prole.
Il carbonato di lantanio non è risultato cancerogeno né nei topi né nei ratti. Nei topi si è osservato un aumento degli adenomi ghiandolari gastrici nel gruppo trattato con dosi elevate (1500 mg/kg/die). Si ritiene che la risposta neoplastica nel topo sia correlata a un’esacerbazione di modificazioni gastriche patologiche spontanee e che abbia scarsa rilevanza clinica.
Studi sugli animali hanno dimostrato che il lantanio si deposita nei tessuti, principalmente nel tratto gastrointestinale, nei linfonodi mesenterici, nel fegato e nelle ossa (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, studi su animali sani protratti fino al decesso indicano che la somministrazione di Foznol non comporta alcun rischio per l’uomo. Non sono stati condotti studi specifici di immunotossicità.
Destrati (idrati)
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato.
Non pertinente.
3 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Flaconi cilindrici bianchi in HDPE contenenti un batuffolo di rayon dotati di tappo a vite in polipropilene con ghiera antimanomissione e chiusura a prova di bambino.
Confezioni
90 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
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Chineham
Basingstoke
Hampshire, RG24 8EP
Regno Unito
Rappresentante per l’Italia: Shire Italia S.p.A. – Corso Italia, 29 – 50123 Firenze
Foznol 250 mg compresse masticabili, 90 compresse in flacone HDPE A.I.C. 037097033/M
Foznol 500 mg compresse masticabili, 90 compresse in flacone HDPE A.I.C. 037097134/M
Foznol 750 mg compresse masticabili, 90 compresse in flacone HDPE A.I.C. 037097096/M
Foznol 1000 mg compresse masticabili, 90 compresse in flacone HDPE A.I.C. 037097209/M
5 aprile 2007
Agosto 2008