Pubblicità
GADOVIST
Ogni ml contiene 604,72 mg di gadobutrolo (equivalenti a 1,0 mmol di gadobutrolo contenente 157,25 mg di gadolinio).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Proprietà chimico-fisiche:
Osmolalità a 37°C: 1603 mOsm/kg H2O
Viscosità a 37°C: 4,96 mPa·s
Soluzione iniettabile
Liquido chiaro, da incolore a giallo pallido.
Medicinale solo per uso diagnostico. Gadovist è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 7 anni di età per:
L’intensificazione del contrasto a livello cerebrale e spinale nella risonanza magnetica per immagini (RM).
L’intensificazione del contrasto nella risonanza magnetica per immagini (RM) del fegato o dei reni in pazienti con elevato sospetto o evidenza di lesioni focali, per classificarle come benigne o maligne.
L’intensificazione del contrasto nella risonanza magnetica angiografica (CE-MRA).
Pubblicità
Gadovist deve essere somministrato esclusivamente da medici con esperienza nella pratica clinica della risonanza magnetica per immagini (RM).
Informazioni generali
La dose necessaria viene somministrata per via endovenosa con iniezione in bolo.
La RM con mezzo di contrasto può iniziare immediatamente dopo l’iniezione (dopo breve tempo a seconda delle sequenze di impulsi usate e del protocollo d’esame). L’opacizzazione ottimale si osserva durante il primo passaggio arterioso del mezzo di contrasto per la Risonanza Magnetica Angiografica ed entro 15 minuti dall’iniezione di Gadovist per le indicazioni per l’SNC (il tempo dipende dal tipo di lesione/tessuto). L’intensificazione tissutale perdura generalmente fino a 45 minuti dopo l’iniezione di Gadovist.
Le sequenze T1 pesate risultano particolarmente adatte per indagini con intensificazione di contrasto.
La somministrazione intravascolare del mezzo di contrasto deve, se possibile, essere eseguita con il paziente sdraiato. Dopo la somministrazione, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno mezz’ora, in quanto l’esperienza insegna che la maggiore parte degli effetti indesiderati si manifesta entro tale lasso di tempo.
Dosaggio
Adulti
Indicazioni per il sistema nervoso centrale:
La dose raccomandata per gli adulti è di 0,1 mmol per chilogrammo di peso corporeo (mmol/kg di peso corporeo). Questo equivale a 0,1 ml/kg di peso corporeo della soluzione 1,0 M.
Se persiste il forte sospetto clinico di una lesione nonostante che l’esame RM risulti non significativo, oppure nel caso in cui informazioni più precise potrebbero influenzare la terapia del paziente, può essere somministrata una seconda iniezione fino a 0,2 mmol/kg di peso corporeo entro 30 minuti dalla precedente.
Intensificazione del contrasto nella risonanza magnetica per immagini del fegato e dei reni:
La dose raccomandata per gli adulti è di 0,1 mmol per chilogrammo di peso corporeo (mmol/kg di peso corporeo). Questo equivale a 0,1 ml/kg di peso corporeo della soluzione 1,0 M.
Intensificazione del contrasto nella Risonanza Magnetica Angiografica:
Immagini con 1 campo di vista (field of view = FOV): 7,5 ml per pazienti con peso corporeo inferiore a 75 kg, 10 ml per pazienti con peso corporeo di 75 kg o superiore (corrispondenti a 0,1-0,15 mmol/kg di peso corporeo).
Immagini con FOV >1: 15 ml per pazienti con peso corporeo inferiore a 75 kg, 20 ml per pazienti con peso corporeo di 75 kg o superiore (corrispondenti a 0,2-0,3 mmol/kg di peso corporeo).
Pazienti in età pediatrica
Per i bambini a partire dai 7 anni di età e per gli adolescenti la dose raccomandata è di 0,1 mmol di Gadovist per kg di peso corporeo (corrispondenti a 0,1 ml di Gadovist per kg di peso corporeo) per tutte le indicazioni (vedere paragrafo 4.1 Indicazioni terapeutiche).
Non è raccomandato l’uso di Gadovist nei bambini al di sotto dei 7 anni di età a causa dell’insufficienza di dati sull’eliminazione del gadobutrolo nel gruppo di età dai 2 ai 6 anni.
Non è raccomandato l’uso di Gadovist nei bambini al di sotto dei 2 anni di età a causa dell’insufficienza di dati sull’efficacia e sulla sicurezza.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
L’iniezione di Gadovist in vene di piccolo calibro può provocare effetti avversi quali arrossamento e gonfiore.
Per l’uso di Gadovist valgono le usuali precauzioni di sicurezza adottate per gli esami di RM per immagini, con particolare riguardo all’esclusione di materiali ferromagnetici.
Reazioni di ipersensibilità
Dopo somministrazione di Gadovist, sono state osservate reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattoidi fino allo shock.
Onde potere affrontare immediatamente una possibile situazione di emergenza, devono essere prontamente disponibili medicinali ed attrezzature idonee (ad es. tubo endotracheale e respiratore).
Le reazioni di ipersensibilità non sono prevedibili, tuttavia l’ipersensibilità può presentarsi più spesso in pazienti con predisposizione allergica che in pazienti senza tale predisposizione.
In rari casi sono state osservate reazioni anafilattoidi ritardate (dopo ore o giorni).
Malattia cardiovascolare grave
Nei pazienti con grave malattia cardiovascolare Gadovist deve essere somministrato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio in quanto sono finora disponibili solo dati limitati.
Gadovist deve essere utilizzato con particolare attenzione nei pazienti
con sindrome congenita del QT lungo o con anamnesi familiare di sindrome congenita del QT lungo con precedenti aritmie in seguito all’assunzione di medicinali che prolungano la ripolarizzazione cardiaca che stanno attualmente assumendo un medicinale che prolunga la ripolarizzazione cardiaca, per es. un antiaritmico di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo).
La possibilità che Gadovist possa causare aritmie a “torsione di punta” in un determinato paziente (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza) non può essere esclusa.
Ipokaliemia
Gadovist non deve essere usato nei pazienti con ipokaliemia non corretta.
Funzionalità renale ridotta
Non è stata osservata riduzione della funzionalità renale durante gli studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti. I dati sono troppo limitati per escludere la possibilità di tossicità renale o di un peggioramento del danno renale.
Poiché l’eliminazione del mezzo di contrasto risulta ritardata nei pazienti con funzionalità renale gravemente ridotta, in tali casi i benefici devono essere valutati molto attentamente rispetto ai rischi.
In tutti i pazienti, in particolare nei pazienti di età superiore ai 65 anni, deve essere valutata la disfunzione renale, attraverso l’anamnesi e/o esami di laboratorio.
Sono stati riportati casi di Fibrosi Sistemica Nefrogenica (NSF) associati all’uso di alcuni mezzi di contrasto contenenti gadolinio in pazienti:
con grave riduzione della funzionalità renale, acuta o cronica (GFR <30ml/min/1,73m² ) o con insufficienza renale di qualunque gravità nel perido peri-operatorio del trapianto epatico.
Poichè esiste la possibilità che si manifesti NSF con Gadovist, il medicinale deve essere utilizzato in questi pazienti solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e qualora la valutazione diagnostica sia essenziale e non disponibile con risonanza magnetica senza contrasto (MRI).
L’emodialisi effettuata subito dopo la somministrazione di Gadovist in pazienti già sottoposti ad emodialisi può essere utile per rimuovere Gadovist dall’organismo. Tuttavia, non ci sono prove a sostegno dell’utilità di iniziare l’emodialisi per la prevenzione o il trattamento dell’NSF in pazienti non ancora sottoposti ad emodialisi.
Disturbi convulsivi
Come per tutti gli altri mezzi di contrasto contenenti gadolinio, è necessaria particolare cautela nei pazienti con una bassa soglia convulsiva.
Links sponsorizzati
Non sono stati effettuati studi di interazione.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del gadobutrolo in donne in gravidanza. Negli studi condotti su animali, effettuati con dosi ripetute di gadobutrolo, solo livelli di dose tossici per la madre (da 8 a 17 volte la dose diagnostica) hanno causato un ritardo dello sviluppo embrionale ed embrioletalità ma non teratogenicità. Non è noto il rischio potenziale di una dose singola per l’uomo.
Gadovist non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità .
Il passaggio di Gadovist nel latte materno non è stato finora studiato nell’uomo.
Quantità minime di gadobutrolo (meno dello 0,01% della dose somministrata) passano nel latte degli animali. L’allattamento deve essere interrotto per almeno 24 ore dopo la somministrazione di gadobutrolo.
Non pertinente.
Le reazioni avverse sono da “rara (≥1/10.000, <1/1.000)” a “non comune (≥1/1.000, <1/100)”.
La tabella sotto riporta le reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (MedDRA SOCs).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| | Reazioni avverse da dati di studi clinici (esperienza su più di 2900 pazienti) | Reazioni avverse aggiuntive da segnalazioni spontanee postmarketing |
| Classificazione per sistemi e organi | Non comune (≥1/1.000, <1/100) | Rara (≥1/10.000, <1/1.000) | Rara (≥1/10.000, <1/1.000) |
| Patologie cardiache | | | Arresto cardiaco, Tachicardia |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, Capogiro, Parestesia, Disgeusia | Parosmia | Perdita di coscienza, Convulsione |
| Patologie dell’occhio | | | Congiuntivite, Edema della palpebra |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Dispnea | Arresto respiratorio, Broncospasmo, Cianosi, Edema orofaringeo, Tosse, Starnuti |
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Vomito | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Orticaria, Eruzione cutanea | Edema del viso, Iperidrosi, Prurito, Eritema |
| Patologie vascolari | Vasodilatazione | Ipotensione | Collasso circolatorio, Vampate |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Dolore nella sede di iniezione, Reazione nella sede d’iniezione | | Sensazione di calore, Malessere, Fibrosi Sistemica Nefrogenica (NSF) |
| Disturbi del sistema immunitario | | Reazione anafilattoide | Shock anafilattoide |
Viene usato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una specifica reazione ed i suoi sinonimi e condizioni correlate.
Ulteriori informazioni di sicurezza:
Non comunemente sono state osservate sensazioni di freddo, di calore e di dolore di breve durata e di intensità da lieve a moderata nella sede d’iniezione al momento della puntura della vena o durante la somministrazione del mezzo di contrasto.
L’iniezione paravenosa di Gadovist può provocare dolore locale della durata anche di molti minuti.
Non comunemente sono state riportate reazioni di ipersensibilità (ad esempio orticaria, eruzione cutanea, vasodilatazione) generalmente di intensità da lieve a moderata. In rari casi è possibile l’insorgenza di reazioni anafilattoidi, sino allo shock. Raramente sono state osservate reazioni anafilattoidi ritardate (dopo ore o giorni) (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti con predisposizione allergica sono soggetti più frequentemente degli altri a reazioni di ipersensibilità.
Links sponsorizzati
La dose massima giornaliera testata nell’uomo è pari a 1,5 mmol di gadobutrolo/kg di peso corporeo.
Fino ad oggi non sono stati osservati segni di intossicazione da sovradosaggio durante l’impiego clinico.
In caso di sovradosaggio, a causa dei potenziali effetti di Gadovist sulla ripolarizzazione cardiaca, sono possibili disturbi del ritmo cardiaco. Si raccomandano monitoraggio cardiovascolare (incluso l’ECG) e controllo della funzione renale come misure precauzionali.
In caso di sovradosaggio in pazienti con insufficienza renale, Gadovist può essere rimosso dall’organismo mediante dialisi extracorporea. Dopo 3 sessioni di emodialisi, circa il 98% del prodotto è eliminato dall’organismo.
Codice ATC: V08C A09
Mezzi di contrasto paramagnetici
L’effetto di intensificazione del contrasto è dovuta al gadobutrolo, complesso non-ionico costituito da gadolinio (III) e dal ligando macrociclico, l’acido diidrossi-idrossimetilpropil-tetraazaciclododecano-triacetico (butrolo).
A dosi diagnostiche il gadobutrolo provoca l’accorciamento dei tempi di rilassamento dei protoni nell’acqua dei tessuti. A 0,47 Tesla (20 MHz), pH 7 e 40°C, l’effetto paramagnetico (relassività) determinato dall’effetto sul tempo di rilassamento spin-reticolo (T1) - è di circa 3,6 l . mmol –1 . sec –1 ed il tempo di rilassamento spin-spin (T2) è di circa 4 l. mmol -1 .sec-1. Nell’intervallo compreso fra 0,47 e 2,0 Tesla, la relassività manifesta solo una minima dipendenza dall’intensità del campo magnetico.
Il gadobutrolo non attraversa la barriera emato-encefalica integra e quindi non si accumula nel tessuto encefalico sano o nelle lesioni che conservano una barriera emato-encefalica integra.
Con elevate concentrazioni locali tissutali di gadobutrolo, l’effetto T2 risulta in una diminuzione dell’intensità del segnale.
In uno studio pivotal di fase III sul fegato, nei pazienti trattati con Gadovist, la sensibilità media della RM pre-contrasto e post-contrasto combinata era del 79%, e la specificità dell’81%, per l’individuazione delle lesioni e la classificazione di sospette lesioni epatiche maligne (analisi basata sul paziente).
In uno studio pivotal di fase III sul rene, la sensibilità media per la classificazione di lesioni renali maligne e benigne era del 91% (analisi basata sul paziente) e dell’85% (analisi basata sulla lesione). La specificità media era del 52% in un’analisi basata sul paziente e dell’82% in un’analisi basata sulla lesione.
L’aumento della sensibilità della RM pre-contrasto e post-contrasto combinata rispetto al pre-contrasto, per i pazienti trattati con Gadovist, era del 33% nello studio sul fegato (analisi basata sul paziente) e del 18% nello studio sul rene (analisi basata sia sul paziente sia sulla lesione). L’aumento della specificità della RM pre-contrasto e post-contrasto combinata rispetto al pre-contrasto, era del 9% nello studio sul fegato (analisi basata sul paziente), mentre non c’era aumento della specificità nello studio sul rene (analisi basata sia sul paziente sia sulla lesione).
Tutti i valori sono i risultati medi ottenuti da studi a lettura in cieco.
È stato condotto uno studio di fase I/III a dose singola su 140 pazienti pediatrici (dai 2 a i 17 anni di età) che dovevano sottoporsi a risonanza magnetica per immagini con mezzo di contrasto del sistema nervoso centrale, del fegato o dei reni, o a Risonanza Magnetica Angiografica con mezzo di contrasto.
Sono stati dimostrati efficacia diagnostica ed un aumento nell’affidabilità diagnostica per tutti i parametri considerati nello studio, senza differenza tra i gruppi di età. Gadovist è stato ben tollerato in questo studio, con un profilo di sicurezza del gadobutrolo analogo a quello degli adulti.
Links sponsorizzati
Dopo la somministrazione endovenosa, il gadobutrolo si distribuisce rapidamente nello spazio extracellulare. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile.
La farmacocinetica del gadobutrolo nell’uomo è proporzionale alla dose. Fino a 0,4 mmol di gadobutrolo/kg di peso corporeo, il livello plasmatico diminuisce dopo una fase iniziale di distribuzione con un’emivita.terminale media di 1,8 ore (1,3-2,1 ore), che è identica alla velocità di eliminazione per via renale. Al dosaggio di 0,1 mmol di gadobutrolo/kg di peso corporeo, sono state misurate concentrazioni medie di 0,59 mmol di gadobutrolo/l di plasma 2 minuti dopo l’iniezione e 0,3 mmol di gadobutrolo/l di plasma 60 minuti dopo l’iniezione. Entro 2 e 12 ore dalla somministrazione viene eliminato con le urine rispettivamente più del 50% e più del 90% (o 92%) della dose iniettata. Alla dose di 0,1 mmol di gadobutrolo/kg di peso corporeo, una media di 100,3 + 2,6% della dose è stata eliminata entro le 72 ore successive alla somministrazione. Nei soggetti sani la clearance renale del gadobutrolo è di 1,1 - 1,7 ml min-1 kg-1 , paragonabile quindi alla clearance renale dell’inulina, a dimostrazione del fatto che il gadobutrolo viene eliminato principalmente per filtrazione glomerulare. Meno dello 0,1% della dose viene eliminato con le feci. Non risulta rilevabile alcun metabolita nel plasma o nelle urine.
È stato condotto uno studio di fase I/III a dose singola su 140 pazienti pediatrici (dai 2 a i 17 anni di età) che dovevano sottoporsi a risonanza magnetica per immagini con mezzo di contrasto del sistema nervoso centrale, del fegato o dei reni, o a Risonanza Magnetica Angiografica con mezzo di contrasto.
È stato dimostrato che il profilo farmacocinetico complessivo del gadobutrolo nei bambini al di sopra dei 6 anni è simile a quello degli adulti. Per i bambini al di sotto dei 7 anni non sono disponibili al momento dati sufficienti sull’eliminazione del gadobutrolo.
I parametri farmacocinetici quali la clearance totale (CLtot), l’area sotto la curva (AUC) e il volume di distribuzione (V) aumentavanocon l’aumentare del peso corporeo.Nè l’età né il sesso hanno avuto un effetto aggiuntivo indipendente sulla farmacocinetica. La quantità di gadobutrolo escreto nelle urine entro 6 ore dopo l’iniezione era il 77% (mediana) della dose somministrata, confermando una veloce escrezione renale del gadobutrolo anche nella popolazione pediatrica.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Negli studi di tossicità riproduttiva a dosi ripetute, solo dosi tossiche per la madre (da 8 a 17 volte la dose diagnostica) hanno indotto un ritardo dello sviluppo embrionale nel ratto ed un aumento del tasso di mortalità embrionale nella scimmia e nel coniglio. Non è noto se simili effetti possano essere indotti anche da una singola somministrazione.
Gli effetti cardiovascolari osservati negli animali (cane) a livelli di esposizione simili (0,25 mmol/kg) e superiori (1,25 mmol/kg) rispetto ai livelli di massima esposizione clinica, sono stati un aumento transitorio dose-dipendente della pressione sanguigna (del 5% e del 10% superiore rispetto al controllo trattato con fisiologica) e della contrattilità miocardica (del 5% e del 16% superiore al controllo trattato con fisiologica).
Gli studi farmacologici di sicurezza cardiovascolare, così come gli studi clinici di fase I, suggeriscono un potenziale blocco da parte di Gadovist dei canali cardiaci del potassio e un effetto sulla ripolarizzazione cardiaca in seguito a somministrazioni di dosi da 3 a 8 volte maggiore di quella normalmente somministrata ai pazienti. Non si può quindi escludere la possibilità che Gadovist possa causare aritmie a “torsione di punta” in un determinato paziente.
Calcobutrolo sodico
Trometamolo
Acido cloridrico
Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
Validità del prodotto medicinale confezionato per la vendita:
3 anni.
Validità dopo apertura del contenitore:
L’eventuale soluzione iniettabile non utilizzata per l’indagine deve essere scartata. È stato dimostrato che la stabilità chimico-fisica del prodotto dopo apertura è di 24 ore a temperatura ambiente.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario la durata e le condizioni di conservazione del prodotto ricadono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che l’apertura del flacone non sia stata eseguita in condizioni asettiche controllate e convalidate.
Limitatamente all’impiego del flacone per infusione contenente 65 ml:
Dopo l’apertura, in condizioni asettiche, Gadovist rimane stabile per almeno 8 ore a temperatura ambiente.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di la conservazione.
Le precauzioni particolari per la conservazione del prodotto sterile dopo apertura sono descritte nel paragrafo 6.3.
1 flaconcino (vetro Tipo II) con un tappo (elastomero clorobutilico) e un tappo a ghiera di puro alluminio, laccato internamente e esternamente, contenente 7,5 ml, 15 ml o 30 ml di soluzione iniettabile.
1 flacone per infusione (vetro Tipo I) con un tappo (elastomero clorobutilico) e un tappo a ghiera di puro alluminio, laccato internamento e esternamente, contenente 65 ml di soluzione iniettabile.
Confezioni da:
1 e 10 flaconcini
1 e 10 flaconi
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Questo medicinale deve essere controllato visivamente prima dell’uso.
Gadovist non deve essere usato in caso di marcato scolorimento, presenza di materiale particolato o in caso di contenitore difettoso.
Gadovist non deve essere aspirato dal flacone nella siringa fino al momento dell’uso. Il mezzo di contrasto non utilizzato per un’indagine deve essere eliminato.
È necessario inoltre tenere presente quanto segue per l’uso dei flaconi per infusione contenenti 65 ml:
Il mezzo di contrasto deve essere somministrato per mezzo di un iniettore automatico. Il tubo che parte dall’iniettore e raggiunge il paziente (tubo del paziente) deve essere cambiato dopo ciascun esame. Eventuale soluzione di contrasto che rimanga nel flacone non utilizzata, i tubi di connessione e tutte le parti a perdere del sistema di iniezione devono essere eliminati entro 8 ore. Devono essere seguite rigorosamente anche eventuali istruzioni aggiuntive fornite dal produttore della strumentazione.
Bayer S.p.A. – Viale Certosa, 130 – 20156 Milano
Un flaconcino da 7,5 ml AIC 034964130/M
Un flaconcino da 15 ml AIC 034964104/M
Un flaconcino da 30 ml AIC 034964116/M
Un flacone per infusione da 65 ml AIC 034964128/M
Data della prima autorizzazione: 07.08.2001
Data dell’ultimo rinnovo: 24.01.2005
12 Ottobre 2009