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GEMCITABINA DR REDDY’S
Un flaconcino contiene gemcitabina cloridrato equivalente a 200 mg di gemcitabina
Un flaconcino contiene gemcitabina cloridrato equivalente a 1000 mg di gemcitabina
Dopo la ricostituzione, la soluzione contiene 38 mg/ml di gemcitabina.
Eccipienti
Ogni flaconcino da 200 ml contiene 3,5 mg di sodio (<1 mmole)
Ogni flaconcino da 1000 ml contiene 17,5 mg di sodio (<1 mmole).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per soluzione per infusione.
Polvere bianco-biancastra.
4 Informazioni cliniche
Gemcitabina Dr. Reddy’s è indicata per il trattamento del carcinoma della vescica localmente avanzato o metastatico in associazione con cisplatino.
Gemcitabina Dr. Reddy’s è indicata per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato o metastatico.
Gemcitabina Dr. Reddy’s in associazione con cisplatino, è indicata come trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico. La monoterapia con gemcitabina può essere presa in considerazione in pazienti anziani o in quelli con ”performance status 2”.
Gemcitabina Dr. Reddy’s è indicata nel trattamento di pazienti con carcinoma epiteliale dell’ovaio localmente avanzato o metastatico, in associazione con carboplatino, in pazienti con riacutizzazione dopo un intervallo libero da ricaduta di almeno 6 mesi, dopo una terapia di prima linea a base di platino.
Gemcitabina Dr. Reddy’s, in associazione con paclitaxel, è indicata per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario inoperabile, localmente ricorrente o metastatico, con ricaduta dopo chemioterapia adiuvante/neoadiuvante. La chemioterapia precedente deve aver incluso un’antraciclina, eccetto nei casi in cui sia clinicamente controindicata.
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Gemcitabina deve essere prescritta solo da un medico esperto nell’uso della chemioterapia antitumorale.
Posologia raccomandata
Carcinoma della vescica
Uso in associazione
La dose raccomandata per la gemcitabina è di 1000 mg/m², somministrata per infusione della durata di 30 minuti. La dose deve essere somministrata ai giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni, in associazione con cisplatino. Cisplatino va somministrato alla dose raccomandata di 70 mg/m², al giorno 1 dopo la gemcitabina, o al giorno 2 di ogni ciclo di 28 giorni. Tale ciclo di 28 giorni viene poi ripetuto. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi può essere effettuata in base al grado di tossicità mostrato dal paziente.
Carcinoma del pancreas
La dose raccomandata di gemcitabina è di 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Questa deve essere ripetuta una volta alla settimana per un periodo fino a 7 settimane, seguito da una settimana di sospensione. I cicli successivi consistono di iniezioni una volta alla settimana per 3 settimane consecutive ogni 4 settimane. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi può essere effettuata in base al grado di tossicità mostrato dal paziente.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule
Monoterapia
La dose raccomandata di gemcitabina è di 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Questa deve essere ripetuta una volta alla settimana per un periodo di 3 settimane seguito da una settimana di sospensione. Questo ciclo di 4 settimane va poi ripetuto. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi può essere effettuata in base al grado di tossicità mostrato dal paziente.
Uso in associazione
La dose raccomandata di gemcitabina è di 1250 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti ai giorni 1 e 8 del ciclo di trattamento (21 giorni). La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi può essere effettuata in base al grado di tossicità mostrato dal paziente.
Cisplatino è stato usato a dosi da 75 a 100 mg/m² una volta ogni 3 settimane.
Carcinoma della mammella
Uso in associazione
Gemcitabina in associazione con paclitaxel è raccomandata utilizzando paclitaxel (175 mg/ m²) al giorno 1 in circa 3 ore di infusione endovenosa, seguita da gemcitabina (1250 mg/ m²) in infusione endovenosa della durata di 30 minuti, ai giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni.
La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi può essere effettuata in base al grado di tossicità mostrato dal paziente. I pazienti devono avere una conta assoluta dei granulociti di almeno 1500 (x 106/l) prima di iniziare l’associazione gemcitabina + paclitaxel.
Carcinoma dell’ovaio
Uso in associazione
Gemcitabina in associazione con carboplatino è raccomandata utilizzando gemcitabina 1000 mg/m², somministrata ai giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni in infusione endovenosa di 30 minuti. Dopo la gemcitabina, carboplatino verrà somministrato al giorno 1 in modo tale da raggiungere una AUC di 4,0 mg/ml per minuto. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi può essere effettuata in base al grado di tossicità mostrato dal paziente.
Monitoraggio della tossicità e modifiche della dose dovute alla tossicità
Modifiche della dose dovute a tossicità non ematologica
Esami fisici periodici e controlli della funzionalità renale ed epatica devono essere eseguiti per ricercare un’eventuale tossicità non ematologica. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi può essere effettuata in base al grado di tossicità mostrato dal paziente. In generale, per tossicità non ematologica grave (Gradi 3 o 4), eccetto nausea/vomito, la terapia con gemcitabina deve essere sospesa o diminuita a giudizio del medico curante. Le dosi devono essere sospese fino a quando la tossicità non si è risolta a giudizio del medico.
Per l’aggiustamento delle dosi di cisplatino, carboplatino e paclitaxel nella terapia combinata, fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.
Modifiche della dose dovute a tossicità ematologica
Inizio di un ciclo
Per tutte le indicazioni, il paziente deve essere monitorato prima di ogni dose per quanto riguarda la conta delle piastrine e dei granulociti. I pazienti devono avere una conta assoluta dei granulociti di almeno 1500 (x 106/l) e delle piastrine di 100.000 (x 106/l) prima di iniziare un ciclo.
Durante un ciclo
Modifiche della dose di gemcitabina durante un ciclo devono essere effettuate secondo le tabelle seguenti:
| Modifica della dose di Gemcitabina durante un ciclo per il carcinoma della vescica, del polmone non a piccole cellule o del pancreas, in monoterapia o in associazione con cisplatino |
| Conta assoluta dei granulociti (x 106/l) | Conta delle piastrine (x 106/l) | Percentuale della dose standard di Gemcitabina (%) |
| > 1000 e | > 100.000 | 100 |
| 500-1000 o | 50.000-100.000 | 75 |
| <500 o | < 50.000 | Omettere la dose * |
*Il trattamento omesso non sarà ricominciato durante il ciclo prima che la conta assoluta dei granulociti raggiunga almeno 500 (x106/l) e quella delle piastrine raggiunga 50.000 (x106/l).
| Modifica della dose di Gemcitabina durante un ciclo per il carcinoma della mammella, in associazione con paclitaxel |
| Conta assoluta dei granulociti (x 106/l) | Conta delle piastrine (x 106/l) | Percentuale della dose standard di Gemcitabina (%) |
| ≥ 1200 e | >75.000 | 100 |
| 1000- <1200 o | 50.000-75.000 | 75 |
| 700- <1000 e | ≥ 50.000 | 50 |
| <700 o | <50.000 | Omettere la dose * |
* Il trattamento omesso non sarà ricominciato durante il ciclo. Il trattamento inizierà al giorno 1 del ciclo successivo se la conta assoluta dei granulociti raggiunge almeno 1500 (x106/l) e quella delle piastrine 100.000 (x106/l).
| Modifica della dose di Gemcitabina durante un ciclo per il carcinoma ovarico, somministrata in associazione con carboplatino |
| Conta assoluta dei granulociti (x 106/l) | Conta delle piastrine (x 106/l) | Percentuale della dose standard di Gemcitabina (%) |
| > 1500 e | ≥ 100.000 | 100 |
| 1000-1500 o | 75.000-100.000 | 50 |
| <1000 o | < 75.000 | Omettere la dose * |
* Il trattamento omesso non sarà ricominciato durante il ciclo. Il trattamento inizierà al giorno 1 del ciclo successivo se la conta assoluta dei granulociti raggiunge almeno 1500 (x106/l) e quella delle piastrine 100.000 (x106/l).
Modifiche della dose dovute a tossicità ematologica durante i cicli successivi, per tutte le indicazioni
La dose di Gemcitabina deve essere ridotta al 75% della dose originale del ciclo iniziale, nel caso delle seguenti tossicità ematologiche:
Conta assoluta dei granulociti < 500 x 106/l per più di 5 gg.
Conta assoluta dei granulociti < 100 x 106/l per più di 3 gg.
Neutropenia febbrile
Piastrine < 25.000 x 106/l
Ciclo ritardato di più di una settimana a causa di tossicità.
Metodo di somministrazione
Gemcitabina è ben tollerata durante l’infusione e può esser somministrata in ambulatorio. Se si verifica lo stravaso, in genere l’infusione deve essere interrotta immediatamente e riavviata in un altro vaso sanguigno. Il paziente deve essere monitorato attentamente dopo la somministrazione.
Per le istruzioni sulla ricostituzione, vedere paragrafo 6.6.
Popolazioni particolari
Pazienti con compromissione renale o epatica
Gemcitabina deve essere usata con cautela in pazienti con insufficienza renale o epatica poiché le informazioni da studi clinici sono insufficienti per permettere chiare raccomandazioni posologiche per questo tipo di pazienti (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).
Pazienti anziani (> 65 anni)
Gemcitabina è stata ben tollerata in pazienti maggiori di 65 anni. Non vi sono evidenze che suggeriscano la necessità di aggiustamenti della dose negli anziani, oltre a quelli già raccomandati per tutti i pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica (< 18 anni)
Gemcitabina non è raccomandata per l’uso in bambini ed adolescenti minori di 18 anni a causa dell’insufficienza dei dati di sicurezza ed efficacia.
Ipersensibilità al principio attivo ed ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Il prolungamento del tempo di infusione e l’aumento della frequenza di somministrazione hanno mostrato di aumentare la tossicità.
Tossicità ematologica
Gemcitabina può sopprimere la funzionalità del midollo osseo con conseguenti leucopenia, trombocitopenia ed anemia.
I pazienti trattati con gemcitabina devono essere monitorati prima di ogni dose per quanto riguarda piastrine, leucociti e granulociti. Se si identifica una depressione del midollo osseo indotta dal farmaco, si deve considerare la sospensione o la modifica della terapia (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, la mielosoppressione è di breve durata e generalmente non richiede la riduzione della dose e raramente richiede la sospensione.
La conta del sangue periferico può continuare a peggiorare dopo la sospensione di gemcitabina. In pazienti con compromissione della funzionalità del midollo osseo, il trattamento deve essere iniziato con cautela. Come per altre terapie citotossiche, deve essere considerato il rischio di soppressione cumulativa del midollo osseo, quando gemcitabina viene somministrata in associazione ad altri trattamenti chemioterapici.
Insufficienza epatica
La somministrazione di gemcitabina in pazienti con metastasi epatiche concomitanti o precedenti di epatite, alcolismo o cirrosi epatica, può portare alla riacutizzazione dell’insufficienza epatica latente.
Una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica e renale (inclusi test virologici) deve essere eseguita periodicamente.
Gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica o con compromissione della funzionalità renale, poiché le informazioni derivanti dagli studi clinici sono insufficienti per permettere precise raccomandazioni posologiche per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Radioterapia concomitante
Radioterapia concomitante (somministrata insieme o a distanza di ≤ 7 giorni): è stata riportata tossicità (vedere paragrafo 4.5 per dettagli e raccomandazioni per l’uso).
Vaccini vivi
Il vaccino contro la febbre gialla ed altri vaccini vivi attenuati, non sono raccomandati in pazienti trattati con gemcitabina (vedere paragrafo 4.5).
Patologie cardiovascolari
A causa del rischio di disturbi cardiaci e/o vascolari con gemcitabina, si deve usare particolare cautela nei pazienti con anamnesi di eventi cardiovascolari.
Patologie polmonari
Effetti polmonari, talvolta gravi (come edema polmonare, polmonite interstiziale o sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS)) sono stati riportati in associazione con la terapia con gemcitabina. L’eziologia di questi effetti è sconosciuta. Se compaiono tali effetti, si deve considerare la sospensione della terapia con gemcitabina. L’uso precoce di misure di supporto può contribuire a migliorare il quadro clinico.
Patologie renali
Nei pazienti in trattamento con gemcitabina sono state raramente riferite segnalazioni cliniche compatibili con una sindrome uremica emolitica (HUS) (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di gemcitabina deve essere sospesa ai primi sintomi che evidenziano anemia emolitica microangiopatica, come rapida diminuzione dell’emoglobina con concomitante trombocitopenia, aumento di bilirubina sierica, creatinina sierica ed urea ematica o della lattato deidrogenasi (LDH). L’insufficienza renale può non essere reversibile dopo la sospensione della terapia e può essere necessario il ricorso alla dialisi.
Fertilità
In studi sulla fertilità, gemcitabina ha causato ipospermatogenesi in topi maschi (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, gli uomini da trattare con gemcitabina devono essere consigliati di non concepire un figlio durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e chiedere ulteriore consiglio riguardo la crioconservazione del liuido seminale prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità causata dalla terapia con gemcitabina (vedere paragrafo 4.6).
Sodio
Gemcitabina Dr. Reddy’s 200 mg, contiene 3,5 mg (< 1 mmole) di sodio per flaconcino. Questo deve essere tenuto in considerazione dai pazienti che seguono una dieta di sodio controllata.
Gemcitabina Dr. Reddy’s 1000 mg, contiene 17,5 mg (< 1 mmole) di sodio per flaconcino. Questo deve essere tenuto in considerazione dai pazienti che seguono una dieta di sodio controllata.
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Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni (vedere paragrafo 5.2).
Radioterapia
Concomitante (somministrata assieme o a <7 giorni di distanza) – la tossicità associata a questa terapia effettuata secondo molteplici modalità, dipende da molti fattori differenti, inclusi la dose di gemcitabina, la frequenza della sua somministrazione, la dose della radiazione, la tecnica di pianificazione della radioterapia, il tessuto bersaglio, il volume di tessuto irradiato. Studi preclinici e clinici hanno mostrato che gemcitabina ha un’attività radiosensibilizzante. In un singolo studio in cui gemcitabina alla dose di 1000 mg/m² è stata somministrata fino a 6 settimane consecutive in concomitanza alla radioterapia toracica, in pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule, è stata osservata una significativa tossicità manifestatasi con mucosite grave e potenzialmente con rischio per la vita, specialmente con esofagite e polmonite, particolarmente in pazienti trattati con radioterapia su campi estesi. (volumi medi di trattamento 4.795 cm³). Studi condotti successivamente, hanno suggerito che è possibile somministrare gemcitabina a dosi più basse in associazione a radioterapia con tossicità prevedibile, come in uno studio di fase II nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, dove dosi di 66 Gy di radiazioni toraciche sono state applicate in concomitanza a gemcitabina (600 mg/m², quattro volte) ed a cisplatino (80 mg/m², due volte) durante 6 settimane. Il regime ottimale per una somministrazione sicura di gemcitabina con dosi terapeutiche di radiazioni non è stato ancora determinato in tutti i tipi di tumore.
Non concomitante (somministrata a distanza > 7 giorni) – l’analisi dei dati non indica aumenti di tossicità nel caso in cui gemcitabina venga somministrata più di 7 giorni prima o dopo la radioterapia, a parte il fenomeno di recall da radiazioni. I dati suggeriscono che la somministrazione di gemcitabina può iniziare dopo che gli effetti acuti della radioterapia si sono risolti o almeno 1 settimana dopo la radioterapia.
Lesioni da radiazione sono state riferite sui tessuti bersaglio (ad es. esofagite, colite e polmonite) in associazione con o senza l’uso contemporaneo di gemcitabina.
Altri
Il vaccino contro la febbre gialla ed altri vaccini vivi attenuati non sono raccomandati a causa del rischio di malattie sistemiche, anche fatali, particolarmente in pazienti con immunosoppressione.
Gravidanza
Non sono disponibili dati adeguati sull’uso della gemcitabina nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati ottenuti dagli studi sugli animali e dal meccanismo d’azione della gemcitabina, questa sostanza non deve essere usata durante la gravidanza a meno che ciò sia chiaramente necessario. Le donne devono essere consigliate di non iniziare una gravidanza durante il trattamento con gemcitabina e di informare immediatamente il medico curante, se ciò accadesse.
Allattamento
Non è noto se gemcitabina sia escreta nel latte materno e non possono essere escluse reazioni avverse nel lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con gemcitabina.
Fertilità
Negli studi sulla fertilità, gemcitabina ha causato ipospermatogenesi in topi maschi (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, gli uomini da trattare con gemcitabina devono essere consigliati di non concepire un figlio durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e chiedere ulteriore consiglio riguardo la crioconservazione del liquido seminale prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità dovuta alla terapia con gemcitabina.
Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare ed usare macchinari.
Tuttavia, è stato riportato che gemcitabina può causare sonnolenza da lieve a moderata, specialmente in concomitanza all’assunzione di alcool. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o usare macchinari fino a quando non è stato chiarito se soffrono di sonnolenza.
Le reazioni avverse più comunemente riportate in associazione al trattamento con gemcitabina comprendono: nausea con o senza vomito, aumento delle transaminasi epatiche (AST/ALT) e della fosfatasi alcalina, riportati in circa il 60% dei pazienti, proteinuria ed ematuria riportate in circa il 50% dei pazienti, dispnea riportata nel 10-40% dei pazienti (incidenza più elevata nei pazienti con carcinoma polmonare); eruzioni cutanee allergiche si verificano in circa il 25% dei pazienti e sono associate a prurito nel 10% dei pazienti.
La frequenza e la gravità delle reazioni avverse sono influenzate dalla dose, dalla velocità di infusione e dagli intervalli tra le dosi (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse che limitano la dose sono le riduzioni della conta di trombociti, leucociti e granulociti (vedere paragrafo 4.2).
Dati da studi clinici
Le frequenze sono definite come: Molto comuni (≥1/10), Comuni (≥1/100 e <1/10), Non comuni (≥1/1000 e <1/100), Rare (≥1/10.000 e<1/1000), Molto rare (<1/10.000)
La seguente tabella degli effetti indesiderati e delle frequenze è basata su dati ottenuti da studi clinici. All’interno di ciascun gruppo di frequenze, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione sistemica organica | Gruppi di frequenza |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comuni |
| -Leucopenia (Neutropenia di Grado 3=19,3%; Grado 4=6%). Soppressione del midollo osseo, di solito da live e a moderata e principalmente colpisce la conta dei granulociti (vedere paragrafo 4.2) |
| -Trombocitopenia |
| -Anemia |
| Comune |
| -Neutropenia febbrile |
| Molto rara |
| -Trombocitosi |
| Disturbi del sistema immunitario | Molto rara |
| -Reazione anafilattoide |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune |
| -Anoressia |
| Patologie del sistema nervoso | Comuni |
| -Cefalea |
| -Insonnia |
| -Sonnolenza |
| Patologie cardiache | Raro |
| -Infarto del miocardio |
| Patologie vascolari | Rara |
| -Ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comuni |
| -Dispnea - di solito di lieve e si risolve rapidamente senza trattamento |
| Comuni |
| -Tosse |
| -Rinite |
| Non comuni |
| -Polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.4) |
| -Broncospasmo - solitamente lieve e transitorio ma può richiedere trattamento parenterale |
| Patologie gastrointestinali | Molto comuni |
| -Vomito |
| -Nausea |
| Comuni |
| -Diarrea |
| -Stomatite ed ulcerazioni della bocca |
| -Stitichezza |
| Patologie epatobiliari | Molto comuni |
| -Aumento delle transaminasi epatiche (AST and ALT) e della fosfatasi alcalina |
| Comune |
| -Aumento della bilirubina |
| Rara |
| -Aumento della gamma-glutamil transferasi (GGT) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comuni |
| -Eruzione cutanea allergica spesso associato a prurito |
| -Alopecia |
| Comuni |
| -Prurito |
| -Sudorazione |
| Rari |
| -Ulcerazioni |
| -Vesciche |
| -Desquamazione |
| Molto rari |
| -Gravi reazioni cutanee, incluse desquamazione e eruzioni cutanee bollose |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comuni |
| -Dolore alla schiena |
| -Mialgia |
| Patologie renali ed urinarie | Molto comuni |
| -Ematuria |
| -Proteinuria moderata |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comuni |
| -Sintomi di tipo influenzale - i più gravi sono: febbre, cefalea, brividi, mialgia, astenia ed anoressia. Sono stati riportati anche: tosse, rinite, malessere, sudorazione e difficoltà nel sonno. |
| -Edema/edema periferico, incluso edema facciale. L’edema è solitamente reversibile dopo la sospensione del trattamento |
| Comuni |
| -Febbre |
| -Astenia |
| -Bividi |
| Rari |
| -Reazioni nel punto di iniezione di solito di natura lieve |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Tossicità da radiazioni (vedere paragrafo 4.5) |
Esperienza successiva alla commercializzazione ( segnalazioni spontanee) frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Patologie del sistema nervoso
Ictus
Patologie cardiache
Aritmie, principalmente di tipo sopraventricolare
Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari
Segni clinici di vasculite periferica e gangrena
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Edema polmonare
Sindrome da distress respiratorio nell’adulto (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinali
Colite ischemica
Patologie epatobiliari
Grave epatotossicità, inclusa insufficienza epatica e morte
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Gravi reazioni cutanee, incluse desquamazione ed eruzioni cutanee bollose, Sindrome di Lyell, Sindrome di Steven-Johnson
Patologie renali ed urinarie
Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4)
Sindrome uremica emolitica (vedere paragrafo 4.4)
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Recall da radiazioni
Uso combinato nel carcinoma della mammella
La frequenza della tossicità ematologica di grado 3 e 4, in particolare neutropenia, aumenta quando gemcitabina viene usata in associazione con paclitaxel. Tuttavia, l’aumento di queste reazioni avverse non è associato con un’aumentata incidenza di infezioni o eventi emorragici. Stanchezza e neutropenia febbrile compaiono più frequentemente quando gemcitabina viene usata in associazione con paclitaxel. L’affaticamento che non è associato ad anemia, si risolve in genere dopo il primo ciclo.
| Eventi avversi di grado 3 e 4 Paclitaxel versus gemcitabina più paclitaxel |
| | Numero (%) di pazienti |
| Gruppo Paclitaxel (N=259) | Gruppo Gemcitabina più Paclitaxel (N=262) |
| Grado 3 | Grado 4 | Grado 3 | Grado 4 |
| Esami diagnostici | | | | |
| Anemia | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) |
| Trombocitopenia | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
| Neutropenia | 11 (4,2) | 17 (6,6)* | 82 (31,3) | 45 (17,2)* |
| Non-laboratorio | | | | |
| Neutropenia febbrile | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1(0,4) |
| Stanchezza | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) |
| Diarrea | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 |
| Neuropatia motoria | 2(0,8) | 0 | 6(2,3) | 1(0,4) |
| Neuropatia sensoriale | 9(3,5) | 0 | 14(5,3) | 1(0,4) |
*Neutropenia di grado 4 della durata superiore ai 7 giorni si è verificata nel 12.6% dei pazienti nel gruppo trattato con l’associazione e nel 5.0% dei pazienti nel gruppo trattato con paclitaxel.
Uso in associazione nel carcinoma della vescica
| Eventi avversi di grado 3 e 4 MVAC versus Gemcitabina più cisplatino |
| | Numero (%) di pazienti |
| Gruppo MVAC (metotrexate, vinblastina, doxorubicina e cisplatino) (N=196) | Gruppo Gemcitabina più cisplatino (N=200) |
| Grado 3 | Grado 4 | Grado 3 | Grado 4 |
| Esami diagnostici | | | | |
| Anemia | 30(16) | 4(2) | 47(24) | 7(4) |
| Trombocitopenia | 15(8) | 25(13) | 57(29) | 57(29) |
| Non-laboratorio | | | | |
| Nausea e vomito | 37(19) | 3(2) | 44(22) | 0(0) |
| Diarrea | 15(8) | 1(1) | 6(3) | 0(0) |
| Infezione | 19(10) | 10(5) | 4(2) | 1(1) |
| Stomatite | 34(18) | 8(4) | 2(1) | 0(0) |
Uso in associazione nel carcinoma dell’ovaio
| Eventi avversi digrado 3 e 4 Carboplatino versus Gemcitabina più carboplatino |
| | Numero (%) di pazienti |
| Gruppo Carboplatino (N=174) | Gruppo Gemcitabina più carboplatino (N=175) |
| Grado 3 | Grado 4 | Grado 3 | Grado 4 |
| Esami diagnostici | | | | |
| Anemia | 10(5,7) | 4(2,3) | 39(22,3) | 9(5,1) |
| Neutropenia | 19(10,9) | 2(1,1) | 73(41,7) | 50(28,6) |
| Trombocitopenia | 18(10,3) | 2(1,1) | 53(30,3) | 8(4,6) |
| Leucopenia | 11(6,3) | 1(0,6) | 84(48,0) | 9(5,1) |
| Non-laboratorio | | | | |
| Emorragia | 0(0,0) | 0(0,0) | 3(1,8) | 0(0) |
| Neutropenia febbrile | 0(0,0) | 0(0,0) | 2(1,1) | 0(0) |
| Infezione senza neutropenia | 0(0) | 0(0,0) | 0(0) | 1(0,6) |
La neuropatia sensoriale è stata inoltre più frequente nel gruppo trattato con l’associazione rispetto al gruppo trattato con carboplatino in monoterapia.
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Non è noto un antidoto per il sovradosaggio di gemcitabina. Dosi alte fino a 5.700 mg/m² sono state somministrate per infusione endovenosa in 30 minuti ogni 2 settimane con una tossicità clinicamente accettabile. In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato e sottoposto ad appropriati esami ematologici e ricevere, se necessario, la terapia di supporto.
Classificazione farmacoterapeutica: analoghi della pirimidina.
Codice ATC: L01BC05.
Attività citotossica nelle colture cellulari
Gemcitabina mostra significativi effetti citotossici verso numerose cellule tumorali di colture murine ed umane. La sua azione è fase-specifica, per cui gemcitabina prima uccide cellule che stanno effettuando la sintesi del DNA (Fase-S) e, in certe circostanze, blocca la progressione delle cellule dalla fase G1 alla fase S.
In vitro, l’effetto citotossico di gemcitabina dipende sia dalla concentrazione che dal tempo.
Attività antitumorale nei modelli preclinici
In modelli tumorali animali, l’attività antitumorale di gemcitabina dipende dallo schema posologico. Quando gemcitabina viene somministrata giornalmente, si osserva una elevata mortalità tra gli animali, ma un’attività antitumorale minima. Se, invece, gemcitabina viene somministrata ogni terzo o quarto giorno, può essere somministrata a dosi non letali con una notevole attività antitumorale contro un ampio spettro di tumori murini.
Meccanismo d’azione
Metabolismo cellulare e meccanismo d’azione: gemcitabina (dFdC) che è un antimetabolita pirimidinico, è metabolizzata a livello intracellulare dalla nucleoside-chinasi nei nucleosidi attivi difosofato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP).
L'attività citotossica della gemcitabina è dovuta all'inibizione della sintesi del DNA, mediante due meccanismi d’azione ad opera della difluorodeossicitidin-difosfato (dFdCDP) e della difluorodeossicitidin-trifosfato (dFdCTP). Inizialmente il dFdCDP inibisce la ribonucleotide reduttasi, che è l'unico enzima responsabile della catalizzazione delle reazioni che producono i trifosfati deossinucleosidici necessari per la sintesi del DNA.
L'inibizione di questo enzima da parte del dFdCDP causa una riduzione della concentrazione dei deossinucleosidi in generale e, in particolare, dei dCTP. Secondariamente, la dFdCTP compete con i dCTP per l'incorporazione nel DNA (auto-potenziamento).
Analogamente, una piccola quantità di gemcitabina può anche essere incorporata nell’ RNA. Di conseguenza, la riduzione della concentrazione intracellulare dei dCTP potenzia l'incorporazione della dFdCTP nel DNA. La DNA e-polimerasi è essenzialmente incapace di rimuovere la gemcitabina e riparare le catene di DNA in replicazione. Dopo che la gemcitabina è stata incorporata nel DNA, un nucleotide supplementare viene aggiunto alle catene di DNA in replicazione. Dopo questa aggiunta, si verifica una completa inibizione dell'ulteriore sintesi del DNA (mascheramento della catena terminale). Dopo essere stata incorporata nel DNA, la gemcitabina sembra indurre il processo di morte cellulare programmata conosciuto come apoptosi.
Dati clinici
Carcinoma della vescica
Uno studio randomizzato di Fase III condotto su 405 pazienti con carcinoma uroteliale a cellule transizionali avanzato o metastatico, non ha mostrato differenze tra i 2 gruppi di trattamento gemcitabina/cisplatino versus metotrexato/vinblastina/adriamicina/cisplatino (MVAC), in termini di sopravvivenza media (rispettivamente 12,8 e 14,8 mesi, p=0,547), di tempo di progressione della malattia (rispettivamente 7,4 e 7,6 mesi, p=0, 842) e percentuale di risposta (rispettivamente 49,4% e 45,7%, p=0,512). Tuttavia l’associazione di gemcitabina e cisplatino ha mostrato un miglior profilo di tossicità rispetto al MVAC.
Carcinoma pancreatico
In uno studio randomizzato di Fase III condotto su 126 pazienti con carcinoma pancreatico avanzato o metastatico, la gemcitabina ha mostrato una maggior percentuale di risposta con beneficio clinico statisticamente significativo rispetto al 5-fluorouracile (rispettivamente 23,8% e 4,8%, p=0, 0022). Inoltre, un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione della malattia da 0,9 a 2,3 mesi (log rank p<0,0002) ed un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza media da 4,4 a 5,7 mesi (log rank p<0,0024) è stato osservato nei pazienti trattati con gemcitabina rispetto ai pazienti trattati con 5-fluorouracile.
Carcinoma del polmone non a piccole cellule
In uno studio randomizzato di Fase III condotto su 522 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non operabile, localmente avanzato o metastatico, gemcitabina in combinazione con cisplatino, ha mostrato un tasso di risposta significativamente superiore dal punto di vista statistico, rispetto a cisplatino in monoterapia (31,0% e 12,0%, rispettivamente, p<0, 0001). Inoltre, un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione della malattia da 3,7 a 5,6 mesi (log rank p<0,0012) ed un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza media da 7,6 a 9,1 mesi (log rank p<0,004) è stato osservato nei pazienti trattati con gemcitabina/cisplatino rispetto ai pazienti trattati con cisplatino.
In un altro studio randomizzato di fase III condotto su 135 pazienti con NSCLC di stadio IIIB o IV, l’associazione di gemcitabina e cisplatino ha mostrato una più alta percentuale di risposta statisticamente significativa rispetto all’associazione di cisplatino ed etoposide (rispettivamente 40,6% e 21,2%, p=0,025). Un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione da 4,3 a 6,9 mesi (p=0,014) è stato osservato nei pazienti trattati con gemcitabina/cisplatino rispetto ai pazienti trattati con etoposide/cisplatino.
In entrambi gli studi, la tollerabilità è risultata simile nei 2 gruppi di trattamento.
Carcinoma dell’ovaio
In uno studio randomizzato di Fase III, 356 pazienti con carcinoma ovarico epiteliale avanzato, che avevano avuto una recidiva almeno 6 mesi dopo aver completato la terapia a base di platino, sono stati randomizzati alla terapia con gemcitabina e carboplatino (GCb) o al carboplatino (Cb). Un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione di malattia da 5,8 a 8,6 mesi (log rank p=0,0038), è stato osservato nei pazienti trattati con GCb rispetto ai pazienti trattati con Cb. Le differenze nella percentuale di risposta del 47,2% nel gruppo GCb versus 30,9% nel gruppo Cb (p=0,0016) e nella sopravvivenza media di 18 mesi (GCb) rispetto a 17,3 (Cb) (p=0,73), hanno favorito il gruppo GCb.
Carcinoma della mammella
In uno studio randomizzato di Fase III condotto su 529 pazienti con carcinoma della mammella non operabile, localmente ricorrente o metastatico, con recidiva dopo chemioterapia adiuvante/neoadiuvante, gemcitabina in associazione con paclitaxel ha mostrato un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione documentata di malattia da 3,98 a 6,14 mesi (log rank p=0,0002) nei pazienti trattati con gemcitabina/paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel. Dopo 377 decessi, la sopravvivenza complessiva è stata di 18,6 mesi rispetto a 15,8 mesi (log rank p=0,0489), HR 0,82) nei pazienti trattati con gemcitabina/paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel e la percentuale di risposta complessiva è stata rispettivamente del 41,4% e del 26,2% (p=0,0002).
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La farmacocinetica di gemcitabina è stata studiata in 353 pazienti in 7 studi. Le 121 donne ed i 232 maschi avevano un’età compresa tra 29 e 79 anni. Tra questi pazienti, circa il 45% aveva un carcinoma del polmone non a piccole cellule ed il 35% un carcinoma del pancreas. I seguenti parametri farmacocinetici sono stati ottenuti con dosi variabili da 500 a 2592 mg/m² infuse in 0,4 - 1,2 ore.
Le concentrazioni plasmatiche massime (ottenute entro 5 minuti dal termine dell’infusione) erano comprese tra 3,2 e 45,5 mcg/ml. Le concentrazioni plasmatiche del composto precursore dopo una dose di 1000 mg/m²/30 minuti sono maggiori di 5 mcg/ml per circa 30 minuti dopo la fine dell’infusione, e maggiori di 0,4 mcg/ml per un’altra ora.
Distribuzione
Il volume di distribuzione del compartimento centrale è stato di 12,4 l/m² per le donne e di 17,5 l/m² per i maschi (variabilità inter-individuale del 91,9%). Il volume di distribuzione del compartimento periferico è stato di 47,4 l/m². Il volume del compartimento periferico non dipende dal sesso. Il legame con le proteine plasmatiche era considerato trascurabile.
Emivita: varia da 42 a 94 minuti e dipende da età e sesso. In base allo schema posologico raccomandato, l’eliminazione della gemcitabina deve essere virtualmente completa entro 5 – 11 ore dall’inizio dell’infusione. Gemcitabina non si accumula se somministrata una volta alla settimana.
Metabolismo
La gemcitabina è rapidamente metabolizzata dalla citidina-deaminasi nel fegato, nei reni, nel sangue e neglialtri tessuti. Il metabolismo intracellulare della gemcitabina produce mono, di e tri-fosfati di gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP, dFdCTP) di cui dFdCDP, dFdCTP sono considerati attivi. I metaboliti intracellulari non sono stati rilevati nel plasma o nelle urine. Il metabolita primario, 2'-desossi-2', 2'-difluorouridina (dFdU), non è attivo e si trova nel plasma e nelle urine.
Eliminazione
La clearance sistemica varia da 29,2 l/h/m² a 92,2 l/h/m² in relazione a sesso ed età (variabilità interindividuale del 52,2%). La clearance nelle donne è di circa il 25% più bassa rispetto ai valori per gli uomini. Sebbene sia rapida, sembra che la clearance, sia per gli uomini che per le donne, diminuisca con l’età. Con la dose raccomandata di gemcitabina di 1000 mg/m² somministrata in infusione della durata di 30 minuti, i valori di clearance più bassi sia negli uomini sia nelle donne, non dovrebbero richiedere una riduzione della dose di gemcitabina.
Escrezione urinaria: meno del 10% viene eliminato come farmaco in forma immodificata.
La clearance renale è compresa tra 2-7 l/h/m².
Durante la settimana successiva alla somministrazione, dal 92 al 98% della dose di gemcitabina somministrata viene eliminata, il 99% nelle urine, principalmente in forma di dFdU e l’1% della dose viene escreta nelle feci.
Cinetica del dFdCTP
Questo metabolita si trova nelle cellule mononucleari del sangue periferico e le informazioni che seguono si riferiscono a queste cellule. Le concentrazioni intracellulari aumentano in maniera direttamente proporzionale alle dosi di gemcitabina per infusioni di 35-350 mg/m²/30 minuti, che corrispondono a valori di steady state di 0,4-5 mcg/ml. Con concentrazioni plasmatiche di gemcitabina superiori a 5 mcg/ml, i livelli di dFdCTP non aumentano, suggerendo che la formazione in queste cellule sia saturabile.
Emivita dieliminazione terminale: 0,7-12 ore.
Cinetica del dFdU
Concentrazioni plasmatiche massime (3-15 minuti dopo 30 minuti di infusione, 1000 mg/m²): 28-52 mcg/ml.
Concentrazione prima della dose successiva (trough concentration), dopo somministrazione una volta alla settimana: 0,07-1,12 mcg/ml, senza apparente accumulo.
Concentrazione plasmatica trifasica rispetto alla curva del tempo, emivita media della fase terminale: 65 ore (intervallo 33-84 ore).
Formazione di dFdU dal composto originario: 91-98%.
Volume medio di distribuzione del compartimento centrale: 18 l/m² (range 11-22 l/m²)
Volume medio di distribuzione allo steady state (Vss): 150 l/m² (range 96-228 l/m²).
Distribuzione tissutale: estesa.
Clearance media apparente: 2,5 l/h/m² (intervallo 1-4 l/h/m²).
Escrezione urinaria: totale.
Terapia di associazione gemcitabina e paclitaxel
La terapia di associazione non altera la farmacocinetica di gemcitabina o paclitaxel.
Terapia di associazione gemcitabina e carboplatino
Quando somministrata in associazione con carboplatino, la farmacocinetica di gemcitabina non viene modificata.
Compromissione renale
Un’insufficienza renale da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare da 30 ml/min a 80 ml/min) non ha un consistente e significativo effetto sulla farmacocinetica della gemcitabina.
Negli studi con somministrazione di dosi ripetute fino a 6 mesi di durata nei topi e nei cani, il principale risultato è stata la soppressione ematopoietica dipendentedallo schema posologico e dalla dose, che è risultata reversibile.
La gemcitabina è mutagena nel test in vitro di mutazione e nel test del micronucleo del midollo osseo in vivo. Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno.
Negli studi di fertilità, la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi reversibile nei topi maschi. Non è stato riscontrato alcun effetto sulla fertilità delle femmine.
La valutazione degli studi sperimentali negli animali ha mostrato tossicità riproduttiva, cioè difetti alla nascita ed altri difetti sullo sviluppo dell’embrione o del feto, sulla gestazione e sullo sviluppo peri- e postatale.
Gemcitabina Dr. Reddy’s 200 mg contiene:
Mannitolo (E421)
Sodio acetato (E262)Acido cloridrico (E507) (per l’aggiustamento del pH)
Sodio idrossido (E524) (per l’aggiustamento del pH)
Gemcitabina Dr. Reddy’ 1000 mg contiene:
Mannitolo (E421)
Sodio acetato (E262)
Acido cloridrico (E507) (per l’aggiustamento del pH)
Sodio idrossido (E524) (per l’aggiustamento del pH)
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli menzionati al paragrafo 6.6.
Flaconcini sigillati: 2 anni
Dopo la ricostituzione
La stabilità fisica e chimica dopo la ricostituzione sono state dimostrate per 24 ore a 30°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non devono essere maggiori di 24 ore a temperatura ambiente, a meno che la ricostituzione (ed un’ulteriore diluizione, se necessaria) sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate.
Le soluzioni di gemcitabina ricostituita non devono essere refrigerate, perché può verificarsi la formazione di cristalli.
Flaconcini sigillati: conservare a temperatura inferiore a 30°C:.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere al paragrafo 6.3.
Flaconcini di vetro, chiusi con un tappo in gomma di bromobutile grigio e sigillati con un anello di alluminio ed una capsula di chiusura di polipropilene.
Ogni confezioni contiene 1 flaconcino.
Manipolazione
Durante la preparazione e lo smaltimento della soluzione per infusione si devono osservare le normali precauzioni di sicurezza per gli agenti citostatici. La manipolazione della soluzione per infusione deve avvenire in una cabina di sicurezza e si devono usare abiti protettivi e guanti. Se non è disponibile una cabina di sicurezza, all’equipaggiamento si devono aggiungere una maschera ed occhiali di protezione.
Se il preparato viene a contatto con gli occhi, può causare grave irritazione. Gli occhi devono essere sciacquati accuratamente con abbondante quantità d’acqua. Se l’irritazione perdura deve essere consultato un medico. Se la soluzione schizza sulla pelle, sciacquare accuratamente con acqua.
Istruzioni per la ricostituzione (ed ulteriore diluizione, se necessaria)
Il solo diluente approvato per la ricostituzione di gemcitabina polvere sterile è il cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione per iniezioni (senza conservanti). A causa di caratteristiche relative alla solubilità, la massima concentrazione di gemcitabina dopo la ricostituzione è di 40 mg/ml. Le ricostituzioni a concentrazioni maggiori di 40 mg/ml possono causare uno scioglimento incompleto e devono essere evitate.
Usare una tecnica asettica durante la ricostituzione ed ogni successiva diluizione di gemcitabina per somministrazione mediante infusione endovenosa.
Per la ricostituzione, aggiungere 5 ml di soluzione sterile, di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), per iniezione, senza conservanti,, al flaconcino da 200 mg oppure 25 ml di soluzione sterile, di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), per iniezione senza conservanti,, al flaconcino da 1000 mg. Il volume totale dopo la ricostituzione è rispettivamente di 5,26 ml (flaconcino da 200 mg) oppure di 26,3 ml (flaconcino da 1000 mg). Questo produce una concentrazione di gemcitabina di 38 mg/ml, che include il volume della polvere liofilizzata. Agitare fino a scioglimento. Possono essere effettuate ulteriori diluizioni con soluzione sterile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), per iniezione senza conservanti,.
La soluzione ricostituita è trasparente da incolore a color paglierino.
I prodotti medicinali somministrati per via parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione, per la presenza di particolato e per alterazioni del colore. Non somministrare se si osserva la presenza di particolato.
Il prodotto inutilizzato ed il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Dr. Reddy's S.r.l., via F. Wittgens 3, 20123 Milano
" 200 mg polvere per soluzione per infusione " 1 flaconcino in vetro AIC: 039650015/M
" 1000 mg polvere per soluzione per infusione " 1 flaconcino in vetro AIC: 039650027/M