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GEMCITABINA EBEWE
Un (1) ml contiene 11,4 mg di gemcitabina cloridrato che corrisponde a 10 mg del principio attivo gemcitabina. Gli eccipienti del medicinale contenenti sodio sono il sodio acetato triidrato e il sodio idrossido.
Gemcitabina Ebewe 200 mg contiene 21,49 mg (0,93 mmol), 500 mg contiene 53,74 mg (2,34 mmol) e 1000 mg contiene 107,47 mg (4,67 mmol) di sodio per ogni flaconcino.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Concentrato per soluzione per infusione
Descrizione del prodotto: soluzione limpida, incolore o quasi incolore.
La gemcitabina, in associazione con cisplatino, è indicata nel trattamento del cancro della vescica localmente avanzato o metastatico.
La gemcitabina è indicata nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma pancreatico localmente avanzato o metastatico.
La gemcitabina, in associazione con cisplatino, è indicata nel trattamento di prima linea dei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico. La monoterapia con gemcitabina può essere un’opzione da valutare nei pazienti anziani o nei soggetti con un performance status uguale a 2.
La gemcitabina è indicata per il trattamento delle pazienti con carcinoma ovarico epiteliale localmente avanzato o metastatico, in associazione con carboplatino, nei soggetti con malattia recidivante dopo un intervallo libero da recidiva di almeno 6 mesi in seguito a terapia di prima linea con un preparato a base di platino.
La gemcitabina, in associazione con paclitaxel, è indicata nel trattamento delle pazienti con cancro della mammella non resecabile, localmente ricorrente o metastatico, con malattia recidivante dopo chemioterapia adiuvante/neoadiuvante. A meno di controindicazioni di tipo clinico, la chemioterapia precedentemente effettuata deve aver compreso un’antraciclina.
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La gemcitabina deve essere prescritta unicamente da un medico qualificato nell’impiego della chemioterapia antineoplastica.
Posologia raccomandata
Cancro della vescica
Terapia d’associazione
La dose di gemcitabina raccomandata è di 1000 mg/m² di superficie corporea somministrata tramite un’infusione endovenosa della durata di 30 minuti. La dose deve essere somministrata il 1°, l’8° e il 15° giorno di ciascun ciclo di 28 giorni, in associazione con cisplatino. Il cisplatino è somministrato alla dose raccomandata di 70 mg/m² il 1° giorno dopo la gemcitabina o il 2° giorno di ciascun ciclo di 28 giorni.
Questo ciclo della durata di quattro settimane viene poi ripetuto. Il dosaggio del farmaco può essere ridotto all’inizio o durante il ciclo di somministrazione sulla base del grado della tossicità accusata dal paziente.
Cancro del pancreas
La dose di gemcitabina raccomandata è di 1000 mg/m² di superficie corporea somministrata tramite un’infusione endovenosa della durata di 30 minuti che deve essere ripetuta una volta la settimana per un massimo di 7 settimane, facendo seguire una pausa di una settimana. I cicli successivi prevedono un’iniezione a settimana, per 3 settimane consecutive su 4. Il dosaggio del farmaco può essere ridotto all’inizio o durante il ciclo di somministrazione sulla base del grado della tossicità accusata dal paziente.
Cancro del polmone non a piccole cellule
Monoterapia
La dose di gemcitabina raccomandata è di 1000 mg/m² di superficie corporea somministrata tramite un’infusione endovenosa della durata di 30 minuti che deve essere ripetuta una volta la settimana per 3 settimane, facendo seguire una pausa di una settimana. Questo ciclo della durata di quattro settimane viene poi ripetuto. La dose del farmaco può essere ridotta all’inizio o durante il ciclo di somministrazione sulla base del grado della tossicità accusata dal paziente.
Terapia d’associazione
La dose di gemcitabina raccomandata è 1250 mg/m² di superficie corporea somministrata tramite un’infusione endovenosa della durata di 30 minuti il 1° e 8° giorno del ciclo di trattamento (21 giorni). La dose del farmaco può essere ridotta all’inizio o durante il ciclo di somministrazione sulla base del grado della tossicità accusata dal paziente.
Il cisplatino è stato impiegato a dosi comprese tra 75 e 100 mg/m² una volta ogni 3 settimane.
Cancro della mammella
Terapia d’associazione
Nella terapia d’associazione di gemcitabina e paclitaxel, la somministrazione deve avvenire tramite l’infusione endovenosa (di circa 3 ore) di paclitaxel (175 mg/m²) il 1° giorno, seguita dall’infusione endovenosa (di 30 minuti) di gemcitabina (1250 mg/m²) il 1° e 8° giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. La dose del farmaco può essere ridotta all’inizio o durante il ciclo di somministrazione sulla base del grado della tossicità accusata dal paziente. Prima dell’inizio della terapia combinata con gemcitabina e paclitaxel, la conta assoluta dei granulociti deve essere pari ad almeno 1500 (x 106/l).
Cancro ovarico
Terapia d’associazione
Nella terapia d’associazione di gemcitabina e carboplatino si raccomanda la somministrazione di 1000 mg/m² di gemcitabina il 1° e l’8° giorno di ciascun ciclo di 21 giorni tramite un’infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Dopo la gemcitabina, il carboplatino verrà somministrato il 1° giorno coerentemente con un valore target dell’area sotto la curva (AUC) di 4,0 mg/ml min. Il dosaggio del farmaco può essere ridotto all’inizio o durante ciascun ciclo sulla base del grado della tossicità accusata dal paziente.
Monitoraggio della tossicità e correzione della dose in seguito a tossicità
Correzione della dose a causa di tossicità non ematologica
Per individuare un’eventuale tossicità non ematologica è necessario effettuare un esame obiettivo periodico e controllare la funzione epatica e renale. La dose del farmaco può essere ridotta all’inizio o durante il ciclo di somministrazione sulla base del grado della tossicità accusata dal paziente. In generale, in caso di tossicità non ematologica grave (grado 3 o 4), con eccezione della nausea/vomito, è necessario sospendere la terapia o diminuire la dose di gemcitabina secondo il giudizio del medico curante. Il trattamento deve quindi essere sospeso fino al momento in cui il medico non ritenga che la tossicità sia venuta meno.
Per quanto riguarda la correzione delle dosi di cisplatino, carboplatino e paclitaxel nella terapia d’associazione, far riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ciascun farmaco.
Correzione della dose a causa di tossicità ematologica
Inizio del ciclo
Per tutte le indicazioni, il paziente deve essere sottoposto al controllo della conta delle piastrine e dei granulociti prima della somministrazione di ciascuna dose. Prima dell’inizio di ciascun ciclo il paziente deve avere una conta assoluta dei granulociti pari ad almeno 1500 (x 106/l) e una conta delle piastrine pari a 100.000 (x 106/l).
Durante il ciclo
Le correzioni della dose di gemcitabina durante il ciclo di trattamento devono essere effettuare secondo quanto riportato nelle tabelle seguenti:
| Correzione della dose di gemcitabina durante un ciclo di trattamento del cancro della vescica, del carcinoma del polmone non a piccole cellule e del cancro del pancreas, nell’ambito di un regime monoterapico o d’associazione con cisplatino. |
| Conta assoluta dei granulociti (x 106/l) | | Conta delle piastrine (x 106/l) | Percentuale della dose standard di Gemcitabina Ebewe (%) |
| > 1.000 | e | > 100.000 | 100 |
| 500-1000 | oppure | 50.000-100.000 | 75 |
| <500 | oppure | < 50.000 | Omissione della dose* |
* Il trattamento omesso non sarà ripreso nel corso del ciclo fino a quando non si sarà raggiunta una conta dei granulociti pari ad almeno 500 (x106/l) e una conta delle piastrine pari a 50.000 (x106/l).
| Correzione della dose di gemcitabina durante un ciclo di trattamento del cancro della mammella, in associazione con paclitaxel. |
| Conta assoluta dei granulociti (x 106/l) | | Conta delle piastrine (x 106/l) | Percentuale della dose standard di Gemcitabina Ebewe (%) |
| ≥1200 | e | >75.000 | 100 |
| 1000- <1200 | oppure | 50.000-75.000 | 75 |
| 700- <1000 | e | ≥50.000 | 50 |
| <700 | oppure | <50.000 | Omissione della dose* |
* Il trattamento omesso non sarà ripreso nel corso del ciclo. Il trattamento inizierà il giorno 1 del ciclo successivo dopo che si sarà raggiunta una conta assoluta dei granulociti pari ad almeno 1500 (x 106/l) e una conta delle piastrine pari a 100.000 (x 106/l).
| Correzione della dose di gemcitabina durante un ciclo di trattamento del cancro dell’ovaio, in associazione con carboplatino. |
| Conta assoluta dei granulociti (x 106/l) | | Conta delle piastrine (x 106/l) | Percentuale della dose standard di Gemcitabina Ebewe (%) |
| > 1500 | e | ≥100.000 | 100 |
| 1000-1500 | oppure | 75.000-100.000 | 50 |
| <1000 | oppure | < 75.000 | Omissione della dose* |
* Il trattamento omesso non sarà ripreso nel corso del ciclo. Il trattamento inizierà il giorno 1 del ciclo successivo dopo che si sarà raggiunta una conta assoluta dei granulociti pari ad almeno 1.500 (x 106/l) e una conta delle piastrine pari a 100.000 (x106/l).
Correzione del dosaggio a causa di tossicità ematologica nei cicli successivi, per tutte le indicazioni
Nel caso di comparsa delle seguenti tossicità ematologiche il dosaggio della gemcitabina deve essere ridotto al 75% della dose originaria somministrata all’inizio del ciclo:
• Conta assoluta dei granulociti < 500 x 106/l per oltre 5 giorni.
• Conta assoluta dei granulociti < 100 x 106/l per oltre 3 giorni.
• Neutropenia febbrile.
• Conta delle piastrine <25.000 x 106/l.
• Ritardo dell’avvio del ciclo di oltre di 1 settimana a causa della tossicità.
Modo di somministrazione
L’infusione di Gemcitabina Ebewe è ben tollerata e può essere praticata anche in ambito ambulatoriale. In caso di stravaso, la somministrazione deve essere immediatamente sospesa e ripresa in un’altra vena.
Dopo la somministrazione il paziente deve essere monitorato con attenzione.
Per le istruzioni sulla ricostituzione del farmaco vedere il paragrafo 6.6.
Popolazioni particolari
Pazienti con alterazione della funzione renale o epatica
La gemcitabina deve essere impiegata con cautela nei soggetti con insufficienza renale o epatica in quanto non sono disponibili dati sufficienti dagli studi clinici che consentano di formulare chiare raccomandazioni posologiche per queste popolazioni di pazienti (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).
Pazienti anziani (>65 anni)
La gemcitabina si è dimostrata ben tollerata nei pazienti d’età superiore a 65 anni. Non vi sono evidenze che in questi soggetti sia necessario operare delle correzioni della dose oltre quelle raccomandate per tutti i pazienti (vedere paragrafo 5.2)
Pazienti pediatrici (<18 anni)
La gemcitabina non ha indicazione per l’uso nei pazienti pediatrici d’età inferiore a 18 anni a causa della scarsità dei dati sulla sicurezza ed efficacia.
• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Il prolungamento del tempo d’infusione e l’incremento della frequenza di somministrazione hanno dimostrato d’aumentare la tossicità della gemcitabina.
Tossicità ematologica
La gemcitabina può causare una soppressione midollare che si manifesta come leucopenia, trombocitopenia e anemia.
Nei pazienti trattati con gemcitabina, prima della somministrazione di ciascuna dose deve essere effettuato il controllo della conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti. Alla diagnosi di una depressione midollare indotta dal farmaco (vedere paragrafo 4.2) è necessario considerare la possibilità di sospendere o modificare la terapia. La mielosoppressione, tuttavia, si dimostra di breve durata, solitamente non induce la riduzione della dose e raramente comporta l’interruzione della terapia.
La conta ematica periferica può continuare ad abbassarsi dopo la sospensione del farmaco. Nei pazienti con compromissione della funzione midollare, il trattamento deve essere avviato con cautela. Come per altre terapie citotossiche, nell’associazione della gemcitabina con un’altra chemioterapia, è necessario considerare il rischio di soppressione midollare cumulativa.
Insufficienza epatica
La somministrazione di gemcitabina nei pazienti con contemporanee metastasi epatiche o una storia clinica pregressa di epatite, alcolismo o cirrosi epatica può portare all’esacerbazione dell’insufficienza epatica soggiacente.
Periodicamente deve essere effettuata la valutazione della funzione epatica e renale tramite test di laboratorio (compresi test virologici).
La gemcitabina deve essere impiegata con cautela nei soggetti con insufficienza epatica o con una compromissione della funzione renale in quanto non sono disponibili dati sufficienti dagli studi clinici che consentano di formulare chiare raccomandazioni posologiche per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Radioterapia concomitante
Radioterapia concomitante (somministrata contemporaneamente o a distanza di ≤7 giorni): è stata segnalata tossicità (vedere paragrafo 4.5 per i dettagli e le raccomandazioni per l’uso).
Vaccini vivi
L’uso del vaccino della febbre gialla e di altri vaccini vivi attenuati non è raccomandato nei pazienti trattati con gemcitabina (vedere paragrafo 4.5).
Patologie cardiovascolari
A causa della possibile insorgenza di disturbi cardiaci e/o vascolari in associazione con la terapia con gemcitabina, è necessario adoperare particolare cautela nel trattamento dei soggetti con anamnesi di eventi cardiovascolari.
Patologie polmonari
In associazione con la terapia con gemcitabina sono state segnalate conseguenze a carico dei polmoni, talvolta gravi, (edema polmonare, polmonite interstiziale e sindrome da stress respiratorio acuto (ARDS) dell’adulto) la cui eziologia, tuttavia, non è nota. Qualora si assista allo sviluppo degli effetti sopra menzionati, è necessario prendere in considerazione l’interruzione della terapia. L’impiego tempestivo di misure di supporto può altresì aiutare a migliorare la condizione del paziente.
Patologie renali
Nei pazienti in trattamento con gemcitabina (vedere paragrafo 4.8) sono stati raramente segnalati reperti clinici coerenti con una sindrome uremico-emolitica (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con gemcitabina deve essere sospeso in presenza dei primi segni di anemia emolitica microangiopatica, quali rapido calo dei valori dell’emoglobina con concomitante trombocitopenia, aumento di bilirubina sierica, creatinina sierica, urea o LDH. L’insufficienza renale può essere irreversibile, anche con la sospensione della terapia, e si può rendere necessario il ricorso alla dialisi.
Fertilità
Negli studi sulla fertilità, la gemcitabina ha dimostrato di causare un’ipospermatogenesi nei topi maschi (vedere paragrafo 5.3), pertanto si consiglia ai soggetti maschi in trattamento con gemcitabina di non concepire un figlio durante e fino a 6 mesi dopo la terapia e di richiedere un consulto sulla crioconservazione dello sperma prima di procedere al trattamento a causa della possibile infertilità indotta dalla gemcitabina (vedere paragrafo 4.6).
Sodio
Gemcitabina Ebewe 200 mg contiene 21,49 mg (0,93 mmol), 500 mg contiene 53,74 mg (2,34 mmol) e 1000 mg contiene 107,47 mg (4,67 mmol) di sodio per ogni flaconcino. È necessario che questo sia tenuto in considerazione da parte dei pazienti che seguono una dieta a contenuto di sodio controllato.
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Non sono stati condotti studi specifici sulle eventuali interazioni (vedere 5.2).
Radioterapia
Concomitante (somministrata contemporaneamente o a distanza di ≤7 giorni) - La tossicità associata a questa terapia multimodale dipende da numerosi e diversi fattori tra cui la dose di gemcitabina, la frequenza di somministrazione della gemcitabina, la dose di radiazioni, il piano di trattamento radioterapico, il tipo e il volume di tessuto trattato. Gli studi clinici e preclinici hanno mostrato che la gemcitabina esercita un’azione radiosensibilizzante. In uno studio singolo, in cui la gemcitabina è stata somministrata alla dose di 1000 mg/m² fino a 6 settimane consecutive contemporaneamente a irradiazione toracica in pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule, è stata osservata una tossicità significativa manifestatasi sotto forma di una mucosite grave e potenzialmente fatale (soprattutto esofagite e polmonite), in particolare nei soggetti sottoposti a radioterapia su volumi estesi (volumi medi di trattamento di 4795 cm³). Gli studi condotti successivamente, tuttavia, hanno suggerito che a dosi inferiori la gemcitabina può essere somministrata contemporaneamente alla radioterapia con una tossicità prevedibile, come rilevato, ad esempio, in uno studio di fase II sul cancro del polmone non a piccole cellule in cui è stata effettuata una radioterapia toracica alla dose di 66 Gy contemporaneamente al trattamento con gemcitabina (600 mg/m², quattro volte) e cisplatino (80 mg/m², due volte) per un periodo di 6 settimane. In ogni caso, il regime ottimale che garantisca la somministrazione sicura della gemcitabina contemporaneamente a una radioterapia a dosi terapeutiche non è stato ancora stabilito in tutti i tipi di tumore.
Non concomitante (somministrata a distanza di >7 giorni) - L’analisi dei dati non indica alcun incremento della tossicità nel caso di una somministrazione della gemcitabina a distanza di oltre 7 giorni dalla radioterapia (prima o dopo), a parte la cosiddetta radiation recall (reazione cutanea indotta dalla chemioterapia a seguito della terapia radiante). I dati suggeriscono che la gemcitabina può essere iniziata dopo che gli effetti acuti della radiazione si sono risolti o almeno una settimana dopo l’irradiazione.
Sui tessuti bersaglio della radioterapia sono stati rilevati effetti da radiazione quali esofagite, colite e polmonite sia in associazione sia in assenza di una terapia concomitante con gemcitabina.
Altro
A causa del rischio d’insorgenza di malattie sistemiche con un potenziale rischio di decesso, si sconsiglia l’uso del vaccino della febbre gialla e di altri vaccini con virus vivo attenuato, specialmente nei pazienti immunodepressi.
Gravidanza
Non sono disponibili dati sull’uso della gemcitabina nelle pazienti in gravidanza. Gli studi condotti su animali, tuttavia, hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) del prodotto. In base ai risultati degli studi animali e al meccanismo di azione della gemcitabina, la sostanza non deve essere utilizzata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare gravidanze durante la terapia con gemcitabina e, nell’eventualità, di informare immediatamente il proprio medico.
Allattamento
Non è noto se la gemcitabina sia escreta nel latte materno e gli effetti indesiderati sul lattante non possono essere esclusi, pertanto durante la terapia con la gemcitabina l’allattamento deve essere sospeso.
Fertilità
Negli studi sulla fertilità, la gemcitabina ha dimostrato di causare un’ipospermatogenesi nei topi maschi (vedere paragrafo 5.3). Si consiglia quindi ai soggetti maschi in trattamento con gemcitabina di non concepire un figlio durante e fino a 6 mesi dopo la terapia e di richiedere inoltre un consulto sulla crioconservazione dello sperma prima di procedere al trattamento, a causa della possibile infertilità indotta dalla gemcitabina.
Non sono stati condotti studi sugli effetti del farmaco sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, sebbene sia stato segnalato che la gemcitabina può causare una sonnolenza da lieve a moderata soprattutto se associata al consumo di alcol. È necessario, pertanto, che i pazienti siano avvertiti di evitare la guida di veicoli e l’utilizzo di macchinari fino a che non si sia verificato che il farmaco non provochi loro sonnolenza.
Gli effetti indesiderati da farmaco più comunemente segnalati in associazione con Gemcitabina Ebewe sono: nausea, con o senza vomito, aumento delle transaminasi epatiche (AST/ALT) e della fosfatasi alcalina (nel 60% circa dei pazienti), proteinuria ed ematuria (nel 50% dei pazienti), dispnea, (nel 10-40% dei pazienti, con incidenza massima nei soggetti con cancro del polmone), eruzioni cutanee di tipo allergico (25% circa dei pazienti) associate a prurito nel 10% dei soggetti.
La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati sono influenzate dalla dose, dalla velocità di infusione e dagli intervalli di somministrazione del farmaco (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati dose limitanti, sono costituiti dalla riduzione del numero di piastrine, leucociti e granulociti (vedere paragrafo 4.2).
Dati dagli studi clinici
Le frequenze degli effetti indesiderati sono definite come: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 a <1/10), non comuni (≥1/1.000 a <1/100), rari (≥1/10.000 a <1/1000) e molto rari (<1/10.000).
La tabella seguente di effetti indesiderati e frequenze, è basata sui dati degli studi clinici. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi (System Organ Class - SOC) | Classe di frequenza |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comuni |
| Leucopenia (neutropenia grado 3 = 19,3 %; grado 4 = 6%). |
| La soppressione midollare è solitamente lieve-moderata e riguarda soprattutto la conta dei granulociti (vedere paragrafo 4.2) |
| Trombocitopenia |
| Anemia |
| Comuni |
| Neutropenia febbrile |
| Molto rari |
| Trombocitosi |
| Disturbi del sistema immunitario | Molto rari |
| Reazione anafilattoide |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comuni |
| Anoressia |
| Patologie del sistema nervoso | Comuni |
| Cefalea |
| Insonnia |
| Sonnolenza |
| Patologie cardiache | Rari |
| Infarto miocardico |
| Patologie vascolari | Rari |
| Ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comuni |
| Dispnea, solitamente lieve che si risolve rapidamente senza trattamento |
| Comuni |
| Tosse |
| Rinite |
| Non comuni |
| Polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.4) |
| Broncospasmo solitamente lieve e transitorio, ma che può necessitare di una terapia per via parenterale |
| Patologie gastrointestinali | Molto comuni |
| Vomito |
| Nausea |
| Comuni |
| Diarrea |
| Stomatite e ulcerazione della bocca |
| Stitichezza |
| Patologie epatobiliari | Molto comuni |
| Aumento delle transaminasi epatiche (AST e ALT) e della fosfatasi alcalina. |
| Comuni |
| Aumento della bilirubina |
| Rari |
| Aumento della GGT (gamma glutamil transferasi) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comuni |
| Eruzione cutanea di tipo allergico associata frequentemente a prurito |
| Alopecia |
| Comuni |
| Prurito |
| Sudorazione |
| Rari |
| Ulcerazione |
| Formazione di vesciche e piaghe |
| Desquamazione della cute |
| Molto rari |
| Gravi eruzioni cutanee a carattere desquamativo e bolloso |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comuni |
| Dolore alla schiena |
| Mialgia |
| Patologie renali e urinarie | Molto comuni |
| Ematuria |
| Lieve proteinuria |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comuni |
| Sintomi simil-influenzali, i più frequenti dei quali sono febbre, cefalea, brividi, mialgia, astenia e anoressia. Sono stati inoltre descritti tosse, rinite, sensazione di malessere, sudorazione e difficoltà del sonno. |
| Edema/edema periferico tra cui edema facciale L’edema è di solito transitorio e scompare dopo la sospensione del trattamento |
| Comuni |
| Febbre |
| Astenia |
| Brividi |
| Rari |
| Reazioni sul sito di iniezione, generalmente lievi. |
| Lesioni, avvelenamento e complicanze legate alla procedura | Tossicità da radiazioni (vedere paragrafo 4.5). |
Esperienza post-marketing (segnalazioni spontanee), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema nervoso
Accidente cerebrovascolare.
Patologie cardiache
Aritmia, soprattutto di natura sopraventricolare.
Insufficienza cardiaca.
Patologie vascolari
Segni clinici di gangrena e vasculite periferica.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Edema polmonare.
Sindrome da stress respiratorio acuto dell’adulto (vedere paragrafo 4.4).
Patologie gastrointestinali
Colite ischemica.
Patologie epatobiliari
Grave epatotossicità tra cui insufficienza epatica e decesso.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Gravi reazioni cutanee tra cui eruzioni a carattere desquamativo e bolloso, sindrome di Lyell e di Steven Johnson.
Patologie renali e urinarie
Insufficienza renale (vedere paragrafo 4,4).
Sindrome uremica emolitica (vedere sezione 4.4).
Lesioni, avvelenamento e complicanze legate alla procedura.
Radiation recall (reazioni cutanee indotte dalla chemioterapia a seguito della radioterapia).
Terapia di associazione nel cancro della mammella
La frequenza di tossicità ematologiche di grado 3 e 4, specialmente della neutropenia, aumenta con l’impiego della gemcitabina in associazione con il paclitaxel. Tuttavia, l’incremento di tali effetti indesiderati non si lega a una crescita dell’incidenza d’infezioni o di eventi emorragici. Affaticamento e neutropenia febbrile si manifestano con maggiore frequenza quando la gemcitabina è impiegata in associazione con il paclitaxel. L’affaticamento, che non si coniuga ad anemia, scompare solitamente dopo il primo ciclo.
| Effetti indesiderati di grado 3 e 4 - Paclitaxel vs. gemcitabina più paclitaxel |
| | Numero (%) di pazienti |
| Braccio paclitaxel (n = 259) | Braccio gemcitabina più paclitaxel (n = 262) |
| Grado 3 | Grado 4 | Grado 3 | Grado 4 |
| Relativi ad esami di laboratorio |
| Anemia | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) |
| Trombocitopenia | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
| Neutropenia | 11 (4,2) | 17 (6,6)* | 82 (31,3) | 45 (17,2)* |
| Non relativi ad esami di laboratorio |
| Neutropenia febbrile | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1(0,4) |
| Affaticamento | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) |
| Diarrea | 2(0,8) | 0 | 8 (3,1) | 0 |
| Neuropatia motoria | 2(0,8) | 0 | 6(2,3) | 1(0,4) |
| Neuropatia sensoriale | 9(3,5) | 0 | 14(5,3) | 1(0,4) |
* Neutropenia di grado 4 che perdura per oltre 4 giorni e che si è manifestata nel 12,6% dei pazienti nel braccio della terapia di associazione e nel 5,0% dei pazienti nel braccio del paclitaxel.
Terapia di associazione nel cancro della vescica
| Effetti indesiderati di grado 3 e 4 - MVAC vs. gemcitabina più paclitaxel |
| | Numero (%) di pazienti |
| Braccio MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatino) (n = 196) | Braccio gemcitabina più cisplatino (n = 200) |
| Grado 3 | Grado 4 | Grado 3 | Grado 4 |
| Relativi ad esami di laboratorio |
| Anemia | 30(16) | 4(2) | 47(24) | 7(4) |
| Trombocitopenia | 15(8) | 25(13) | 57(29) | 57(29) |
| Non relativi ad esami di laboratorio |
| Nausea e vomito | 37 (19) | 3(2) | 44(22) | 0(0) |
| Diarrea | 15 (8) | 1(1) | 6(3) | 0(0) |
| Infezioni | 19 (10) | 10(5) | 4(2) | 1(1) |
| Stomatite | 34 (18) | 8(4) | 2(1) | 0(0) |
Terapia d’associazione nel cancro dell’ovaio
| Effetti indesiderati di grado 3 e 4 - Carboplatino vs. gemcitabina più carboplatino |
| | Numero (%) di pazienti |
| Braccio carboplatino (n = 174) | Braccio gemcitabina più carboplatino (n = 175) |
| Grado 3 | Grado 4 | Grado 3 | Grado 4 |
| Relativi ad esami di laboratorio |
| Anemia | 10(5,7) | 4 (2,3) | 39(22,3) | 9(5,1) |
| Neutropenia | 19(10,9) | 2(1,1) | 73(41,7) | 50(28,6) |
| Trombocitopenia | 18(10,3) | 2(1,1) | 53(30,3) | 8(4,6) |
| Leucopenia | 11(6,3) | 1(0,6) | 84(48,0) | 9(5,1) |
| Non relativi ad esami di laboratorio |
| Emorragia | 0(0,0) | 0(0,0) | 3(1,8) | 0(0,0) |
| Neutropenia febbrile | 0(0,0) | 0(0,0) | 2(1,1) | 0(0,0) |
| Infezione in assenza di neutropenia | 0(0,0) | 0(0,0) | 0(0,0) | 1(0,6) |
La neuropatia sensoriale si è dimostrata più frequente nel braccio della terapia di associazione rispetto a quello della monoterapia con carboplatino.
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Non esiste un antidoto somministrabile in caso di sovradosaggio da gemcitabina. La tossicità clinica associata all’impiego di dosi fino a un massimo di 5700 mg/m² tramite un’infusione endovenosa di 30 minuti ogni 2 settimane si è rivelata accettabile. In caso di sospetto sovradosaggio, controllare le conte ematiche del paziente e se necessario somministrare una terapia di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: Analoghi della pirimidina.
Codice ATC: L01BC05.
Attività citotossica in modelli di colture cellulari
La gemcitabina mostra una significativa azione citotossica nei confronti di varie cellule tumorali umane e murine in coltura. La sua azione evidenzia una specificità a seconda della fase cellulare, uccidendo soprattutto le cellule coinvolte nella sintesi del DNA (fase S) e bloccando, in determinate condizioni, la transizione dalla fase G1 alla fase S. L’azione citotossica in vitro della gemcitabina dipende sia dalla concentrazione, sia dal tempo d’esposizione al farmaco.
Attività antitumorale nei modelli preclinici
Nei modelli tumorali animali, l’attività antitumorale della gemcitabina dipende dallo schema di somministrazione: quando la gemcitabina è somministrata giornalmente, tra gli animali si osserva un’alta mortalità, ma una minima attività antitumorale. Se, tuttavia, la gemcitabina viene somministrata ogni tre o quattro giorni, nei topi dimostra di poter essere impiegata a dosi non letali con un’attività antitumorale sostanziale contro un ampio spettro di tumori.
Meccanismo d’azione
Metabolismo cellulare e meccanismi di azione. La gemcitabina (dFdC), che è un metabolita della pirimidina, è metabolizzata a livello intracellulare dalla nucleoside-chinasi nei nucleosidi attivi difosfato (difluorodesossicitidindifosfato - dFdCDP) e trifosfato (difluorodesossicitidintrifosfato - dFdCTP). L’effetto citotossico della gemcitabina è dovuto all’inibizione della sintesi del DNA, esercitata dai due metaboliti attivi dFdCDP e dFdCTP. Dapprima la dFdCDP inibisce la ribonucleotide riduttasi che è l’unica responsabile della catalizzazione delle reazioni che generano le desossinucleosidetrifosfati (dCTP) per la sintesi del DNA e l’inibizione di questo enzima da parte della dFdCDP causa la riduzione delle concentrazioni dei desossinucleosidi in generale e in particolare della dCTP. In secondo luogo, la dFdCTP compete con la dCTP per l’incorporazione nel DNA (auto-potenziamento).
In maniera analoga, una piccola quantità di gemcitabina può a sua volta essere incorporata nell’RNA, pertanto la riduzione della concentrazione intracellulare della dCTP potenzia l’incorporazione della dFdCTP nel DNA. La subunità epsilon della DNA polimerasi è sostanzialmente incapace di rimuovere la gemcitabina e riparare le sequenze del DNA in replicazione. Dopo che la gemcitabina è stata incorporata nel DNA, si aggiunge un ulteriore nucleotide alle sequenze del DNA in replicazione. Dopo questa integrazione si verifica essenzialmente un’inibizione completa dell’ulteriore sintesi del DNA (mascheramento della catena terminale). Dopo l’incorporazione nel DNA, la gemcitabina sembra quindi indurre la morte cellulare programmata nota come apoptosi.
Dati clinici
Cancro della vescica
Uno studio randomizzato di fase III su 405 pazienti con carcinoma uroteliale a cellule transazionali avanzato o metastatico, ha evidenziato che non vi sono differenze tra i due bracci di trattamento, [gemcitabina/cisplatino vs. metotrexato/vinblastina/adriamicina/cisplatino (MVAC)] in termini di sopravvivenza mediana (rispettivamente 12,8 e 14,8, p = 0,547), tempo alla progressione della malattia (rispettivamente 7,4 e 7,6 mesi, p = 0,842) e tasso di risposta (rispettivamente 49,4% e 45,7%, p = 0,512); tuttavia, l’associazione di gemcitabina e cisplatino ha mostrato un miglior profilo di tossicità del regime MVAC.
Cancro del pancreas
In un studio randomizzato di fase III su 126 pazienti con cancro del pancreas avanzato o metastatico, la gemcitabina ha mostrato un tasso significativo di risposta di beneficio clinico statisticamente più elevato rispetto al 5-fluorouracile (rispettivamente 23,8% e 4,8%, p = 0,0022). Inoltre, nei pazienti trattati con gemcitabina è stata osservata, rispetto ai soggetti trattati con 5-fluorouracile, un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione da 0,9 a 2,3 mesi (test log-rank p<0,0002) e un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza mediana da 4,4 a 5,7 mesi (test log-rank p< 0,0024).
Cancro del polmone non a piccole cellule
In un studio randomizzato di fase III su 522 pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule, inoperabile, localmente avanzato o metastatico, la gemcitabina in associazione con cisplatino ha mostrato un tasso di risposta significativo statisticamente più elevato della monoterapia con cisplatino (rispettivamente 31,0% e 12,0% , p <0,0001). Inoltre, nei pazienti trattati con gemcitabina/cisplatino è stato osservato, rispetto ai soggetti trattati con il solo cisplatino, un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione da 3,7 a 5,6 mesi (test log-rank p<0,0012) e un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza mediana da 7,6 a 9,1 mesi (test log-rank p<0,004).
In uno studio randomizzato di fase III su 135 pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule di stadio IIIB o IV, la gemcitabina in associazione con cisplatino ha mostrato un tasso di risposta significativo statisticamente più elevato rispetto all’associazione di cisplatino ed etoposide (rispettivamente 40,6% e 21,2% , p=0,025). Nei pazienti trattati con l’associazione gemcitabina/cisplatino si è evidenziato, rispetto ai soggetti in trattamento con etoposide/cisplatino, un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione da 4,3 a 6,9 mesi (p = 0,014).
In entrambi gli studi è stata rilevata una tollerabilità simile tra i due bracci di trattamento.
Cancro ovarico
In uno studio randomizzato di fase III, 356 pazienti con carcinoma ovarico epiteliale che avevano evidenziato una recidiva della malattia almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia a base di platino, sono state randomizzate al regime con gemcitabina e carboplatino (GCb) o solo carboplatino (Cb). Nelle pazienti trattate con GCb si è osservato, rispetto ai soggetti in trattamento con Cb, un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione da 5,8 a 8,6 mesi (log-rank p = 0,0038). Le differenze nel tasso di risposta [47,2% nel braccio GCb rispetto al 30,9% del braccio Cb (p = 0,0016)] e la sopravvivenza mediana [18 mesi (GCb) rispetto a 17,3 (Cb) (p = 0,73)] si sono dimostrate a favore del braccio dell’associazione GCb.
Cancro della mammella
In uno studio randomizzato di fase III su 529 pazienti con cancro della mammella inoperabile, localmente recidivante o metastatico, con recidiva comparsa dopo chemioterapia adiuvante/neoadiuvante, la gemcitabina in associazione con paclitaxel ha evidenziato, rispetto ai soggetti trattati con il solo paclitaxel, un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione accertata della malattia da 3,98 a 6,14 mesi (log-rank p=0,0002). Dopo 377 decessi, la sopravvivenza globale è stata di 18,6 mesi rispetto a 15,8 mesi (test log-rank p=0,0489, HR 0,82) nelle pazienti trattate con gemcitabina/paclitaxel rispetto alle pazienti trattate con solo paclitaxel, con un tasso di risposta globale rispettivamente del 41,4% e del 16,2% (p=0,0002).
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La farmacocinetica della gemcitabina è stata studiata in 353 pazienti provenienti da sette diversi studi.
L’età delle 121 donne e dei 232 uomini era compresa tra 29 e 79 anni. Di questi pazienti, circa il 45% aveva un cancro del polmone non a piccole cellule e il 35% un cancro del pancreas. I parametri farmacocinetici riportati di seguito sono stati ricavati per dosi comprese tra 500 e 2.592 mg/m² infuse nell’arco di 0,4-1,2 ore.
Le concentrazioni plasmatiche massime (ottenute entro 5 minuti dal termine dell’infusione) si sono dimostrate comprese tra 3,2 e 45,5 mcg/ml. Le concentrazioni plasmatiche della molecola non modificata ottenute in seguito alla somministrazione di una dose da 1000 mg/m²/30 min sono maggiori di 5 mcg/ml per circa 30 minuti dopo il termine dell’infusione e maggiori di 0,4 mc;g/ml per un’altra ora.
Distribuzione
Il volume di distribuzione del compartimento centrale è stato 12,4 l/m² per le donne e 17,5 l/m² per gli uomini (variabilità interindividuale del 91,9%). Il volume di distribuzione del compartimento periferico è stato 47,4 l/m². Il volume del compartimento periferico non ha mostrato variabilità in relazione al sesso.
Il legame con le proteine plasmatiche è stato considerato trascurabile.
Emivita: da 42 a 94 minuti in rapporto all’età e al sesso. Per lo schema di somministrazione raccomandato, l’eliminazione della gemcitabina deve ritenersi praticamente totale entro 5-11 ore dall’inizio dell’infusione. Nella monosomministrazione settimanale la gemcitabina non si accumula.
Metabolismo
La gemcitabina è metabolizzata rapidamente dalla citidina deaminasi nel fegato, reni, sangue e altri tessuti. Il metabolismo intracelluare della gemcitabina produce gemcitabina mono- di- e trifosfato (dFdCMP, dFdCDP, e dFdCTP) delle quali la dFdCDP e dFdCTP sono considerate attive. Questi metaboliti intracellulari non sono stati individuati nel plasma o nelle urine, viceversa, il metabolita principale 2-desossi2-, 2-difluorouridina (dFdU) non è attivo ed è stato individuato sia nel plasma sia nelle urine.
Escrezione
La clearance sistemica è stata compresa tra 29,2 l/ora/m² e 92,2 l/ora/m² in rapporto a sesso ed età (variabilità interindividuale del 52,2%). Nelle donne la clearance è circa del 25% inferiore a quella degli uomini. Sebbene sia rapida, in entrambi i sessi sembra diminuire con l’età. In ogni caso, per quanto riguarda la dose raccomandata di gemcitabina di 1000 mg/m² in infusione di 30 minuti, i valori più bassi della clearance rilevati sia negli uomini sia nelle donne non devono indurre a una diminuzione del dosaggio.
Escrezione urinaria: meno del 10% del farmaco è escreto inalterato.
Clearance renale: da 2 a 7 l/ora/m².
Durante la settimana successiva alla somministrazione, viene recuperato tra il 92% e il 98% della dose di gemcitabina, il 99% nelle urine, soprattutto sotto forma di dFdU e l’1% nelle feci.
Cinetica della dFdCTP
Questo metabolita si trova nelle cellule mononucleate del sangue periferico e le informazioni riportate di seguito si riferiscono appunto a tali cellule. Le concentrazioni intracellulari aumentano proporzionalmente alle dosi di gemcitabina da 35 a 350 mg/m²/30 min che danno concentrazioni allo stato stazionario di 0,45 mcg/ml. A concentrazioni plasmatiche di gemcitabina superiori a 5 mcg/ml, i livelli di dFdCTP non aumentano, indicando che la formazione del metabolita in queste cellule è saturabile.
Emivita della fase di eliminazione terminale: 0,7-12 ore.
Cinetica della dFdU
Concentrazioni plasmatiche massime (3-15 minuti dopo il termine dell’infusione di 30 minuti, 1000 mg/m²): 28-52 mcg/ml. Concentrazione minime dopo somministrazione una volta la settimana: 0,07-1,12 mcg/ml, senza alcun apparente accumulo. Curva trifasica della concentrazione plasmatica vs. tempo, emivita media della fase terminale: 65 ore (intervallo 33-84 ore).
Formazione della dFdU dalla molecola non modificata: 91% - 98%.
Volume medio di distribuzione del compartimento centrale: 18 l/m² (intervallo 11-22 l/m²).
Volume di distribuzione medio allo stato stazionario (Vss): 150 l/m² (intervallo 96-228 l/m²).
Distribuzione nei tessuti: ampia.
Clearance media apparente: 2,5 l/ora/m² (intervallo 1-4 l/ora/m²).
Escrezione urinaria: totale.
Terapia d’associazione di gemcitabina e paclitaxel
La terapia d’associazione non ha alterato la farmacocinetica della gemcitabina o del paclitaxel.
Terapia di associazione di gemcitabina e carboplatino
Quando la gemcitabina è somministrata in associazione con il carboplatino, la sua farmacocinetica non subisce alterazioni.
Insufficienza renale
L’insufficienza renale da lieve a moderata (GRF tra 30 e 80 ml/min) non ha effetti considerevoli e significativi sulla farmacocinetica della gemcitabina.
Negli studi sui topi e sui cani con somministrazioni ripetute della durata massima di 6 mesi, il risultato principale che si è evidenziato consiste in una soppressione ematopoietica dipendente dallo schema di somministrazione e dalla dose, con carattere di reversibilità.
In un test in vitro di mutazione genetica e in un test del micronucleo condotto in vivo sul midollo osseo la gemcitabina ha dimostrato di essere mutagena. Non sono stati eseguiti studi animali a lungo termine per valutare il potenziale carginogeno della gemcitabina.
Negli studi sulla fertilità, la gemcitabina ha dimostrato di causare un’ipospermatogenesi reversibile nei topi maschi. mentre nelle femmine di topo non è stato rilevato nessun effetto sulla fertilità.
La valutazione degli studi sperimentali sugli animali ha mostrato la manifestazione di una tossicità riproduttiva ad es. difetti congeniti e altri effetti sullo sviluppo dell’embrione o del feto, sul decorso della gestazione o lo sviluppo peri e postnatale.
Sodio acetato triidrato
Sodio idrossido
Acqua per iniezioni
In assenza di studi di compatibilità questo medicinale non deve essere mescolato con altri farmaci.
Medicinale confezionato per la vendita: 30 mesi.
Periodo di validità dopo la diluizione: è stata dimostrata una stabilità chimica e fisica in uso della durata di 28 giorni a temperatura compresa tra 2 e 8°C e a temperatura ambiente in glucosio 5% o sodio cloruro 0,9% (0,1 mg/ml e 7,5 mg/ml).
Da un punto di vista microbiologico, è necessario che il prodotto sia utilizzato immediatamente; se non è utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utente e di norma non superano le 24 ore a temperatura compresa tra 2 e 8° C, a meno che la diluizione non abbia avuto luogo in condizioni di asepsi controllate e validate.
Medicinale confezionato per la vendita: non conservare a temperature superiori a 25°C.
Non refrigerare o congelare.
Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito vedere il paragrafo 6.3.
Flaconcini in vetro chiaro di tipo I, con tappo in gomma bromobutilica di colore grigio con o senza contenitore protettivo in plastica (Onco-Safe). Il cappuccio "Onco-Safe" non è a contatto con il prodotto medicinale e fornisce una protezione aggiuntiva durante il trasporto, contribuendo a una maggiore sicurezza del personale medico e della farmacia.
Dimensioni delle confezioni
200 mg/20 ml: 1 flaconcino, 5 flaconcini, 10 flaconcini
500 mg/50 ml: 1 flaconcino, 5 flaconcini, 10 flaconcini
100 0mg/100 ml: 1 flaconcino, 5 flaconcini, 10 flaconcini
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Poiché la compatibilità con altri farmaci non è stata studiata, si raccomanda di non miscelare Gemcitabina Ebewe con altri medicinali.
Quando la soluzione e il contenitore lo consentono, i farmaci somministrati per via parenterale devono essere ispezionati visivamente per la presenza di materiale in sospensione e decolorazione prima della somministrazione.
Trasferire l’opportuna quantità di soluzione, in condizioni di asepsi, in una sacca per infusione adatta o in un flacone. La soluzione può essere somministrata come preparata o essere ulteriormente diluita con una sodio cloruro 0,9% soluzione o glucosio 5% soluzione, come opportuno. Miscelare completamente i liquidi facendo ruotare il contenitore con la mano.
Manipolazione
Durante la preparazione e lo smaltimento della soluzione per infusione devono essere osservate le usuali precauzioni di sicurezza per gli agenti citostatici. La manipolazione della soluzione deve essere effettuata in un isolatore o in una cabina di sicurezza per la manipolazione di preparati citostatici. Utilizzare indumenti protettivi come indicato (maschera, guanti, camice e occhiali di protezione).
Se il preparato viene in contatto con gli occhi può causare una grave irritazione. Lavare gli occhi immediatamente con abbondante acqua. Se l’irritazione persiste, consultare il medico. Se la soluzione viene versata sulla pelle, sciacquare abbondantemente con acqua.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Ebewe Italia Srl
Via Viggiano 90
00178 Roma
Italia
Confezione
AIC n. 039112014/M - 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 200 mg/20 ml
Confezione
AIC n. 039112040/M - 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 500 mg/50 ml
Confezione
AIC n. 039112077/M - 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 1000 mg/100 ml
Agosto 2009