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GEMCITABICINA HOSPIRA
Ogni flacone contiene 200 mg di gemcitabina (come cloridrato)
Ogni flacone contiene 1 g di gemcitabina (come cloridrato)
Ogni flacone contiene 2 g di gemcitabina (come cloridrato)
Un flacone da 200 mg contiene 0,15 mmol (3,5 mg) circa di sodio
Un flacone da 1 g contiene 0,75 mmol (17,5 mg) circa di sodio
Un flacone da 2 g contiene 1,5 mmol (35 mg) circa di sodio
1 ml della soluzione per infusione ricostitutita (vedere il paragrafo 6.6) contiene 38 mg/ml di gemcitabina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Polvere per soluzione per infusione.
Polvere bianca o quasi bianca.
Carcinoma della vescica
Tumore della vescica localmente avanzato o metastatico in associazione con cisplatino.
Carcinoma della mammella
Tumore della mammella localmente avanzato o metastatico in associazione con paclitaxel in pazienti con ricaduta dopo chemioterapia adiuvante/neoadiuvante. La chemioterapia pregressa deve includere un’antraciclina salvo se clinicamente controindicata.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule
Carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico in associazione con altri prodotti medicinali cistostatici. Trattamento palliativo negli adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico.
Carcinoma del pancreas
Adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato o metastatico in pazienti in buone condizioni generali con adeguate riserve midollari.
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Per infusione endovenosa dopo ricostituzione.
Dopo ricostituzione la risultante soluzione è incolore o leggermente gialla.
Carcinoma della vescica (terapia di associazione)
Adulti: la dose raccomandata di gemcitabina è 1000 mg/m², somministrata per infusione della durata di 30 minuti. La dose è somministrata al giorno 1, 8, e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni in combinazione con cisplatino. Cisplatino è somministrato alla dose di 70 mg/m² al giorno 1 dopo gemcitabina oppure al giorno 2 di ogni ciclo di 28 giorni. Questo ciclo di quattro settimane viene poi ripetuto. In funzione del livello di tossicità riportato dal paziente, è prevista la riduzione del dosaggio per ogni ciclo o nel ciclo stesso.
Carcinoma della mammella (terapia di combinazione)
Adulti: si consiglia l’impiego di gemcitabina associata a paclitaxel secondo il seguente schema:
Paclitaxel (175 mg/m²) infuso per via endovenosa in tre ore al giorno 1 seguito da gemcitabina (1250 mg/m²) per via endovenosa in 30 minuti i giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di trattamento di 21 giorni. In funzione del livello di tossicità riportato dal paziente, è prevista la riduzione della dose tra un ciclo e l’altro o durante il ciclo in corso. Prima di iniziare il trattamento di associazionegemcitabina + paclitaxel il numero assoluto di granulociti deve essere almeno 1,5 x 109/l.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (terapia di associazione)
Adulti: la gemcitabina, in associazione con cisplatino, è stata studiata impiegando due regimi di somministrazione. Un regime prevedeva uno schema tri-settimanale e l’altro quadri-settimanale.
Lo schema tri-settimanale impiegava gemcitabina 1250 mg/m², somministrata per infusione endovenosa di 30 minuti, ai giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. In funzione del livello di tossicità riportato dal paziente, è prevista la riduzione della dose tra un ciclo e l’altro o durante il ciclo in corso.
Nello schema di quattro settimane si impiegava gemcitabina 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa di 30 minuti ai giorni 1, 8, e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni. In funzione del livello di tossicità riportato dal paziente, è prevista la riduzione della dose tra un ciclo e l’altro o durante il ciclo in corso.
Il cisplatino è stato impiegato a dosi comprese tra 75-100 mg/m² una volta ogni 3 o 4 settimane.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (come agente singolo)
Adulti: la dose raccomandata di gemcitabina è 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa di 30 minuti che deve essere ripetuta una volta alla settimana per tre settimane, seguita da una settimana di riposo. Questo ciclo di quattro settimane viene poi ripetuto. In funzione del livello di tossicità riportato dal paziente, è prevista la riduzione della dose.
Carcinoma del pancreas
Adulti: la dose consigliata di gemcitabina è 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa di 30 minuti, che viene ripetuta una volta la settimana fino a 7 settimane, seguita da una settimana di riposo. I cicli successivi consistono in gemcitabina infusa una volta alla settimana per 3 settimane consecutive, seguita da una settimana di riposo. In funzione del livello di tossicità riportato dal paziente, è prevista la riduzione della dose tra un ciclo e l’altro o durante il ciclo in corso.
Aggiustamento della dose in presenza di tossicità ematologica
Prima di ogni dose i pazienti devono essere sottoposti a controllo di piastrine, leucociti e granulociti. La dose di gemcitabina deve essere ridotta oppure sospesa in presenza di tossicità ematologica secondo lo schema di modifica della dose che segue.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma della vescica e carcinoma della prostata: la tabella 1 fornisce raccomandazione sulla modifica delle dosi di gemcitabina impiegata come agente singolo o in associazione con cisplatino. L’aggiustamento delle dosi conformemente alla tabella seguente deve essere praticato al giorno 8 e/o al giorno 15 del ciclo di 21 oppure di 28 giorni nel carcinoma polmonare non a piccole cellule del carcinoma della vescica, e per qualunque dose del ciclo di 7 o 3 settimane nel carcinoma del pancreas.
Tabella 1
| Numero assoluto di granulociti (x 109/l) | | Numero di piastrine (x 109/l) | % della dose totale |
| >1 | e | >100 | 100 |
| 0,5-1 | o | 50-100 | 75 |
| <0,5 | o | <50 | Sospendere* |
* Il trattamento può essere ripristinato il giorno 1 del ciclo successivo.
Per l’aggiustamento della dose di cisplatino nella terapia di associazione, consultare il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Carcinoma della mammella: la Tabella 2 fornisce le raccomandazioni sulla modifica dei dosaggi di gemcitabina quando utilizzata in combinazione con paclitaxel. Gli aggiustamenti delle dosi conformemente alla tabella che segue devono essere applicati il giorno 8 del ciclo di 21 giorni nel carcinoma della mammella.
Tabella 2
| Numero assoluto dei neutrofili (x 109/l) | | Numero di piastrine (x 109/l) | % della dose totale |
| ≥1,2 | e | >75 | 100 |
| 1-<1,2 | o | 50-75 | 75 |
| 0,7-<1 | e | ≥50 | 50 |
| <0,7 | o | <50 | Sospendere* |
* Il trattamento può essere ripristinato al giorno 1 del ciclo successivo.
L’aggiustamento della dose di gemcitabina (in associazione con paclitaxel) nei cicli successive è subordinato alla tossicità ematologica. I pazienti che subiscono una protratta neutropenia febbrile di Grado 4, che hanno richiesto di omettere la somministrazione di gemcitabina il giorno 8 o hanno avuto un ritardo prolungato dell’inizio del ciclo (≥2 settimane), devono ricevere il 75% della dose iniziale del ciclo precedente. Per la dose al giorno 8, la gemcitabina sarà somministrata alla stessa dose del giorno 1.
Per la regolazione della dose di paclitaxel nella terapia di associazione, consultare il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Pazienti anziani
La gemcitabina è stata ben tollerata nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Nonostante la clearance e l’emivita della gemcitabina sia influenzata dall’età, non vi sono raccomandazioni specifiche sull’aggiustamento della dose negli anziani.
Bambini
La gemcitabina non è stata studiata nei bambini. L’impiego nei bambini non è raccomandato.
Insufficienza epatica e renale
Non sono stati condotti studi nei pazienti con significativa insufficienza epatica o renale, vedere il paragrafo 4.4
Ipersensibilità alla gemcitabina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Allattamento al seno nel corso del trattamento con gemcitabina.
In associazione con il vaccino della febbre gialla (vedere il paragrafo 4.5).
Avvertenze
Il prolungamento del tempo di infusione e la riduzione dell’intervallo raccomandato tra le somministrazioni aumenta la tossicità.
In rari casi è stato segnalato scompenso renale, compresa la sindrome emolitica uremica. Il trattamento deve essere sospeso al manifestarsi dei segni di anemia emolitica micro-angiopatica, come la caduta repentina dei livelli di emoglobina con concomitante trombocitopenia, aumento della bilirubina serica, della creatinina serica, dell’azotemia o della lattato deidrogenasi. Lo scompenso renale potrebbe essere irreversibile, anche dopo sospensione del trattamento con gemcitabina, e potrebbe richiedere la dialisi.
In associazione alla terapia con gemcitabina sono stati segnalati solo raramente effetti sul polmone, a volte gravi (come edema polmonare, polmonite interstiziale, o sindrome da sofferenza respiratoria negli adulti), vedere il paragrafo 4.8. L’eziologia di questi effetti non è nota. Al manifestarsi di gravi effetti polmonari, la gemcitabina deve essere interrotta. L’impiego precoce di terapia di supporto può migliorare questa condizione. Il rischio di reazioni avverse polmonari sembra aumentare nei pazienti con carcinoma polmonare e metastasi polmonari rispetto agli altri tipi di tumori, aspetto che deve essere tenuto nella giusta considerazione quando si tratta questo gruppo di pazienti.
Il trattamento con gemcitabina nei pazienti con metastasi epatica o con anamnesi positiva di epatite, alcolismo o cirrosi epatica potrebbe esacerbare l’insufficienza epatica preesistente.
Per l’interazione tra gemcitabina e radioterapia, vedere il paragrafo 4.5.
In caso di stravaso, l’infusione deve essere immediatamente fermata e ripristinata in un altro vaso sanguigno. Al termine del trattamento, il paziente deve essere attentamente monitorato.
Precauzioni
Il trattamento con gemcitabina deve essere iniziato da, o in consultazione con, un medico con esperienza d’uso di farmaci citotossici.
I pazienti in terapia con gemcitabina devono essere attentamente monitorati. È necessario disporre di attrezzature di laboratorio per monitorare le condizioni ematiche del paziente. Può essere necessario il trattamento di un paziente compromesso dalla tossicità.
Nei pazienti con insufficienza midollare, iniziare il trattamento con cautela. Come per gli altri trattamenti citotossici, se la gemcitabina viene somministrata insieme ad altra chemioterapi,a deve essere tenuto in considerazione il rischio di depressione midollare cumulativa.
È necessario controllare prima di ogni dose, il numero di trombociti, leucociti e granulociti, vedere il paragrafo 4.2. I valori ematici periferici possono continuare a peggiorare dopo la sospensione del trattamento con gemcitabina.
La gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione renale e in quelli con compromissione epatica perché non sono disponibili dati pertinenti da studi clinici che possano permettere il giusto dosaggio in questo gruppo di pazienti.
Devono essere eseguiti anche controlli periodici della funzione epatica e renale, che comprendono le transaminasi e la creatininemia, nei pazienti trattati con gemcitabina.
Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive per evitare una gravidanza, vedere il paragrafo 4.6.
Gli uomini trattati con gemcitabina devono adottare misure contraccettive efficaci, consultare il paragrafo 4.6.
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Radioterapia
Concomitante (somministrati insieme o distanziati ≤ 7 giorni): i risultati degli studi preclinici e clinici dimostrano che la gemcitabina ha un’attività radiosensibilizzante. In uno studio in cui si somministrava gemcitabina alla dose di 1000 mg/m² in concomitanza per 6 settimane consecutive con radioterapia al torace in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, sono state segnalate tossicità significative nella forma di mucositi gravi e potenzialmente mortali, in particolare esofagite e polmonite, in particolare nei pazienti in trattamento con ampi volumi di radioterapia (volume medio di trattamento di 4795 cm³). I successivi studi hanno rivelato che è possibile somministrare gemcitabina a dosi più basse in concomitanza con radioterapia con tossicità prevedibile, come in uno studio di fase II nel carcinoma polmonare non a piccole cellule. Dosi di irraggiamento toracico di 66 Gy sono state somministrate con gemcitabina (600 mg/m², quattro volte) e cisplatino (80 mg/m², due volte) in sei settimane. Non è stato ancora stabilito il regime ottimale di trattamento sicuro di gemcitabina con dosi terapeutiche di irraggiamento.
Sequenziale (somministrati a intervalli > 7 giorni): dai dati disponibili non si evince una maggiore tossicità dopo somministrazione di gemcitabina nei pazienti precedentemente trattati con radioterapia, a parte il fenomeno del recall da radioterapia. I risultati suggeriscono che la gemcitabina può essere iniziata dopo risoluzione degli effetti acuti della radioterapia oppure almeno dopo una settimana dalla radioterapia. I dati disponibili non indicano una maggiore tossicità da radioterapia dopo esposizione alla gemcitabina.
Gli anticoagulanti orali (ad es. warfarin): a causa del potenziale aumento degli effetti anticoagulanti necessitano di una maggiore frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).
Vaccino della febbre gialla: è controindicato per il potenziale rischio della malattia sistemica da vaccino mortale.
I vaccini vivi attenuati (ad eccezione di quello della febbre gialla): l’impiego concomitante non è raccomandato, in particolare nei pazienti immunodepressi, per il rischio di una malattia sistemica a rischio di decesso. Si raccomanda l’impiego di vaccini inattivati qualora disponibili (ad es. poliomielite).
Fenitoina: l’impiego concomitante non è raccomandato. Aumenta il rischio di esacerbare le convulsioni per il ridotto assorbimento della fenitoina a livello gastrointestinale. Il rischio di maggiore tossicità o un ridotto effetto della gemcitabina è secondario ad un maggiore metabolismo epatico indotto dalla fenitoina.
Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione.
Gravidanza
Non sono disponibili dati sull’impiego della gemcitabina in donne gravide. Gli studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità sulla riproduzione (consultare il paragrafo 5.3). In funzione dei risultati ottenuti negli studi sugli animali e il meccanismo di azione di gemcitabina, questa sostanza non deve essere impiegata in gravidanza, in particolare durante il primo trimestre, salvo se assolutamente necessario. In ogni caso individuale i vantaggi del trattamento devono essere valutati rispetto ai possibili rischi per il feto.
Le donne in età fertile e gli uomini devono adottare efficaci mezzi anticoncezionali durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento. In considerazione del rischio di infertilità, gli uomini devono essere avvisati di ottenere consigli aggiuntivi sulla crioconservazione degli spermi prima di iniziare il trattamento.
Allattamento
Non è noto se la gemcitabina passa nel latte materno. L’allattamento al seno è controindicato per i potenziali effetti dannosi sul neonato.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’uomo sugli effetti della gemcitabina sulla fertilità. Negli animali sono stati segnalati eventi avversi (consultare il paragrafo 5.3).
La gemcitabina può causare stanchezza di grado lieve a moderato, ciò è particolarmente vero se associato ad alcool. Può influenzare la capacità di guidare o di usare macchinari. I pazienti che lamentano stanchezza non devono guidare né usare macchinari.
I più frequenti effetti indesiderati associati al trattamento con gemcitabina includono: nausea, con o senza vomito, aumento delle transaminasi epatiche (aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi) e delle fosfatasi alcaline, segnalate nel 60% circa dei pazienti; proteinuria ed ematuria segnalate nel 50% circa dei pazienti; dispnea segnalata nel 10-40% dei pazienti (l’incidenza maggiore nei pazienti con carcinoma polmonare); eruzioni cutanee allergiche segnalate nel 25% circa dei pazienti, e associate a prurito nel 10% dei pazienti. La frequenza e la gravità delle reazioni avverse sono subordinate alla dose, alla velocità di infusione e all’intervallo tra le dosi (vedere il paragrafo 4.4). Le reazioni avverse che limitano la dose sono il calo del numero delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti (vedere il paragrafo 4.2).
La seguente tabella di effetti indesiderati e frequenza si basa su studi clinici e su segnalazioni spontanee successivi alla commercializzazione.
Frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000), non nota (non può essere stimata dai dati disponibili)
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune: leucopenia, trombocitopenia, neutropenia (la frequenza di grado 3 è 19,3% e di grado 4 è 6%), anemia |
| La soppressione del midollo osseo normalmente è di grado lieve-moderato e coinvolge soprattutto il numero dei granulociti (consultare i paragrafi 4.2 e 4.4) |
| Comune: neutropenia febbrile |
| Molto rara: trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | Molto rara: reazione anafilattoide |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune: anoressia |
| Patologie del sistema nervoso | Comune: cefalea, sonnolenza, insonnia |
| Patologie cardiache | Rare: infarto del miocardio, insufficienza cardiaca, aritmia (di natura soprattutto sopraventricolare) |
| Patologie vascolari | Rare: ipotensione |
| Molto rare: segni clinici di vasculite periferica, gangrena |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune: dispnea (normalmente moderata che si risolve senza trattamento alcuno) |
| Comune: tosse, rinite |
| Non comune: edema polmonare, broncospasmo, polmonite interstiziale insieme a infiltrati polmonari (vedere il paragrafo 4.4) |
| Rare: sindrome da sofferenza respiratoria acuta (vedere il paragrafo 4.4) |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune: nausea, vomito |
| Comune: diarrea, stipsi, stomatite, ulcerazioni del cavo orale |
| Patologie epatobiliari | Molto comune: aumento delle transaminasi epatiche (aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi) e fosfatasi alcalina |
| Comune: aumento della bilirubina |
| Rare: aumento della gamma glutamil transferasi |
| Molto rare: grave epatotossicità, comprensiva di scompenso epatico e decesso (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune: eruzione cutanea allergica spesso associata a prurito (normalmente l’eruzione è lieve, non dose limitante e risponde al trattamento locale), alopecia (solitamente lieve con minima caduta dei capelli) |
| Comune: sudorazione, prurito |
| Rare: desquamazione, formazione di vesciche, ulcerazione |
| Molto rare: gravi reazioni cutanee comprensive di desquamazione ed eruzioni cutanee bollose |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune: mialgia, dolore alla schiena |
| Patologie renali ed urinarie | Molto comune: lieve proteinuria, ematuria (raramente con valore clinico significativo e normalmente non associata a modifiche della creatininemia né dell’azotemia) |
| Rare: sindrome uremica emolitica, scompenso renale - che può portare al decesso o che richiede dialisi (vedere il paragrafo 4.4) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune: edema/edema periferico (la reazione non è associata a segni di insufficienza cardiaca, epatica o renale e normalmente è reversibile dopo interruzione del trattamento), sintomi simil-influenzali (i più comuni sono febbre, cefalea, dolore alla schiena, brividi, dolore muscolare, astenia, malessere ed anoressia. Sono anche stati segnalati tosse, rinite, sudorazione e difficoltà ad addormentarsi |
| Comune: febbre, astenia, edema facciale |
| Rare: reazioni nel sito di iniezione (di natura modesta) |
| Incidenti, avvelenamento e complicanze procedurali | Molto comune: tossicità da radiazioni (vedere il paragrafo 4.5) |
Gemcitabina più paclitaxel
| | Numero (%) di Pazienti |
| Braccio Paclitaxel (n = 259) | Braccio Gemcitabina Più Paclitaxel (n = 262) |
| Grado 3 | Grado 4 | Grado 3 | Grado 4 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Emoglobina | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) |
| Piastrine | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
| Neutrofili/granulociti | 11 (4,2) | 17 (6,6)* | 82 (31,3) | 45 (17,2)* |
| Neutropenia febbrile | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1 (0,4) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Stanchezza | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) |
| Patologie gastro-intestinali |
| Diarrea | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 |
| * Nel 12,6% dei pazienti del braccio combinazione la neutropenia di Grado 4 perdurava oltre i 7 giorni e nel braccio paclitaxel nel 5.0% dei pazienti. |
L’aumento di questi effetti indesiderati non è associato a un aumento di incidenza di infezioni né di eventi emorragici. L’affaticamento e la neutropenia febbrile si verificano più frequentemente quando la gemcitabina è impiegata in associazione con paclitaxel. La stanchezza che non è associata ad anemia, si risolve solitamente dopo il primo ciclo.
Gemcitabina più cisplatino
È stato osservato un aumento dei seguenti effetti di grado 3 e 4 (gemcitabina + cisplatino rispetto a MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatino)).
Tossicità ematologica:
• emoglobina (G3: 24% e 16% rispettivamente;G4: 4% e 2% rispettivamente);
• trombociti (G3: 29% e 8% rispettivamente; G4: 29% e 13% rispettivamente).
Tossicità non ematologica:
• nausea e vomito (G3: 22% e 19% rispettivamente; G4: 0% e 2% rispettivamente);
• diarrea (G3: 3% e 8% rispettivamente; G4: 0% e 1% rispettivamente);
• infezioni (G3: 2% e 10% rispettivamente; G4: 1% e 5% rispettivamente);
• stomatite (G3: 1% e 18% rispettivamente; G4: 0% e 4% rispettivamente).
Gemcitabina più carboplatino
È stato osservato un aumento dei seguenti effetti di grado 3 e 4 (gemcitabina + carboplatino rispetto a carboplatino da solo).
Tossicità ematologica
• emoglobina (G3: 22,3% e 5.7% rispettivamente;, G4: 5.1% e 2.3% rispettivamente);
• neutrofili (G3: 41,7% e 10,9% rispettivamente; G4: 28.6% e 1,1% rispettivamente);
• trombociti (G3: 30,3% e 10,3% rispettivamente; G4: 4,6% e 1,1% rispettivamente).
Tossicità non ematologica
• sanguinamento (G3: 1,8% e 0% rispettivamente; G4: 0% e 0% rispettivamente);
• neutropenia con febbre (G3: 1,1% e 0% rispettivamente; G4: 0% e 0% rispettivamente);
• infezioni senza neutropenia (G3: 0,6% e 0% rispettivamente; G4: 0% e 0% rispettivamente).
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Non esiste alcun antidoto alla gemcitabina. Sono state somministrate con tossicità clinica accettabile dosi singole fino a 5,7 g/m² in infusioni di 30 minuti ogni due settimane. Le principali tossicità segnalate sono state mielosoppressione, parestesia e grave eruzione cutanea. In caso di sospetto di sovradosaggio bisogna effettuare immediatamente i controlli ematici e somministrare un trattamento se necessario.
Gruppo farmacoterapeutico: analogo della pirimidina
Codice ATC: L01BC05
Azione citotossica in modelli di colture cellulari
La gemcitabina mostra un’attività citotossica significativa nei confronti di numerose colture cellulari tumorali murine e umane. Mostra specificità per la fase cellulare, uccidendo soprattutto le cellule che si trovano nella fase di sintesi del DNA (fase-S) e in alcune condizioni bloccando il progredire delle cellule attraverso la fase limite G1/S. In vitro, l’azione citotossica della gemcitabina è dipendente sia dalla concentrazione sia dal tempo.
Attività antitumorale nei modelli preclinici
Nei modelli animali tumorali, l’attività antitumorale della gemcitabina dipende dallo schema di trattamento. In generale è stato dimostrato che il trattamento a un intervallo di 3 o 4 giorni era più efficace e/o meno tossico del trattamento quotidiano con gemcitabina.
Metabolismo cellulare e meccanismo d’azione
La gemcitabina (dFdC) è metabolizzata a livello intracellulare dalla nucleoside chinasi nei nucleosidi attivi difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP). L’attività citotossica della gemcitabina sembra essere secondaria all’inibizione della sintesi del DNA ad opera della dFdCDP e della dFdCTP. Inizialmente la dFdCDP inibisce la ribonucleotide riduttasi, che è l’unico enzima responsabile della catalizzazione delle reazioni producenti i trifosfati desossinucleosidici (dCTP) necessari per la sintesi del DNA. L’inibizione di questo enzima da parte della dFdCDP causa una riduzione della concentrazione dei desossinucleosidi in generale e, in particolare, della dCTP. Secondariamente, la dFdCTP compete con la dCTP per l’incorporazione del DNA (autopotenziamento). Similmente, una piccola quantità di gemcitabina può anche essere incorporata nell’RNA. Di conseguenza, la riduzione della concentrazione intracellulare della dCTP potenzia l’incorporazione della dFdCTP nel DNA. La DNA epsilon-polimerasi è essenzialmente incapace di rimuovere la gemcitabina e riparare le catene di DNA in replicazione. Dopo che la gemcitabina è stata incorporata nel DNA, un nucleotide supplementare viene aggiunto alle catene di DNA in replicazione. Dopo questa aggiunta, si verifica una completa inibizione dell’ulteriore sintesi del DNA (mascheramento della catena terminale). Dopo essere stata incorporata nel DNA, sembra che la gemcitabina induca il programmato processo di morte cellulare conosciuto come apoptosi.
Gemcitabina e paclitaxel in associazione
L’associazione di gemcitabina e paclitaxel è risultata avere effetti sinergici nel modello di xenotrapianto Calu-6 di polmone umano, che ha confrontato la gemcitabina o il paclitaxel come agenti singoli rispetto all’associazione dei due farmaci. In questo modello, è stata riscontrata un’attività minima con il paclitaxel in monoterapia, mentre è stata dimostrata sinergia con l’associazione di gemcitabina e paclitaxel. Ci sono prove farmacodinamiche, quando il paclitaxel è stato somministrato prima della gemcitabina nei pazienti con NSCLC, che il paclitaxel aumenta l’accumulo del metabolita attivo gemcitabina trifosfato (dFdCTP). L’aumento della concentrazione di dFdCTP permette al metabolita di essere efficacemente incorporato nell’RNA, con risultante aumento dell’indice apoptosico. Questo studio ha anche identificato un aumento dei livelli di ribonucleotide con l’associazione di gemcitabina e paclitaxel, e l’autore propone che il paclitaxel possa aumentare l’attività antitumorale della gemcitabina.
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Farmacocinetica della gemcitabina
La farmacocinetica della gemcitabina è stata studiata in 353 pazienti in sette studi. L’età delle 121 donne e dei 232 uomini era compresa in un intervallo da 29 a 79 anni. Di questi pazienti, il 45% circa avevano un carcinoma polmonare non a piccole cellule e il 35% era affetto da carcinoma del pancreas. Sono stati ricavati i seguenti parametri farmacocinetici per dosi comprese tra 500 e 2592 mg/m² che erano infuse in 0,4-1,2 ore.
Concentrazioni plasmatiche massime (ottenute entro 5 minuti dalla fine dell’infusione): da 3,2 a 45,5 mcg/ml.
Volume di distribuzione del compartimento centrale: 12,4 l/m² per le donne e 17,5 l/m² per gli uomini (con variabilità inter-individuale del 91,9%).
Volume di distribuzione del compartimento periferico: 47,4 l/m². Il volume del compartimento periferico non era sensibile al sesso.
Legame con le proteine plasmatiche: non significativo.
Clearance sistemica:compresa tra 29,2 l/hr/m² a 92,2 l/hr/m² in funzione del sesso e dell’età (variabilità inter-individuale del 52,2%). La clearance nelle donne è approssimativamente il 25% più bassa che negli uomini. Sebbene sia rapida, la clearance sembra diminuire con l’età sia nelle donne sia negli uomini. Per la dose consigliata di gemcitabina 1000 mg/m² in infusione della durata di 30 minuti, i valori più bassi di clearance sia nelle donne sia negli uomini normalmente non richiedono una riduzione della dose di gemcitabina.
Escrezione urinaria: meno del 10% è escreto immodificato.
Clearance renale: da 2 a 7 l/hr/m².
Emivita: compresa tra 42 e 94 minuti e varia in funzione dell’età e del sesso. Se somministrata secondo gli schemi consigliati, l’escrezione della gemcitabina è virtualmente completata entro le 5 - 11 ore dall’inizio dell’infusione. La gemcitabina non si accumula se viene somministrata una volta la settimana.
Metabolismo
La gemcitabina è rapidamente metabolizzata nel fegato, rene, sangue e negli altri tessuti dalla citidina deaminasi.
Il metabolismo intracellulare della gemcitabina produce la gemcitabina mono, di, e trifosfato (dFdCMP, dFdCDP, e dFdCTP), di cui la dFdCDP e la dFdCTP sono ritenute attive. Questi metaboliti intracellulari non sono stati individuati nel plasma e nelle urine.
Il metabolita primario, 2'-desossi-2',2'-difluorouridine (dFdU), non è attivo e si ritrova nel plasma e nelle urine.
Cinetica del dFdCTP
Questo metabolita può essere ritrovato nelle cellule mononucleate del sangue periferico e i dati che seguono si riferiscono a queste cellule.
Emivita terminale di eliminazione: 0,7-12 ore.
Le concentrazioni intracellulari aumentano proporzionalmente alle dosi di gemcitabina di 35-350 mg/m²/30 min, con risultante concentrazioni allo stato stazionario di 0,4-5 mcg/ml. Per concentrazioni plasmatiche di gemcitabina superiori a 5 mcg/ml, i livelli di dFdCTP non aumentano, ciò suggerisce che la formazione in queste cellule è saturabile. Le concentrazioni plasmatiche del farmaco immodificato dopo dosi di 1000 mg/m²/30 min risultano superiori a 5 mcg/ml per 30 minuti circa dalla fine dell’infusione, e maggiori di 0,4 mcg/ml per un’ulteriore ora.
Cinetica del dFdU
Concentrazioni plasmatiche massime (3-15 minuti dal termine dell’infusione di 30 minuti, 1.000 mg/m²): 28-52mcg/ml.
Concentrazioni costanti dopo somministrazione unica settimanale: 0,07-1,12 mcg/ml, senza apparente accumulo.
Concentrazione plasmatica trifasica rispetto alla curva del tempo, emivita media della fase terminale: 65 ore (intervallo 33-84 ore).
Formazione del dFdU dal composto originale: 91% - 98%.
Volume di distribuzione medio del compartimento centrale: 18 l/m² (intervallo 11-22 l/m²).
Volume di distribuzione medio allo stato stazionario (Vss): 150 l/m² (intervallo 96-228 l/m²).
Distribuzione nei tessuti: estesa.
Clearance media apparente: 2,5 l/hr/m² (intervallo 1-4 l/h/m²).
Escrezione urinaria: tutta.
Eliminazione complessiva
Quantità recuperata in una settimana: 92% - 98%, di cui il 99% come dFdU, 1% della dose è escreto nelle feci.
Terapia di associazione con gemcitabina e carboplatino
La farmacocinetica della gemcitabina non è modificata quando è somministrata in associazione con carboplatino.
Terapia di associazione con gemcitabina e paclitaxel
La terapia di associazione non modifica la farmacocinetica né della gemcitabina né del paclitaxel.
La depressione ematopoietica è stata il risultato principale negli studi su somministrazioni ripetute della durata massima di 6 mesi nei topi e cani. Questo effetto è associato alle proprietà citotossiche del principio attivo ed era reversibile quando il trattamento era sospeso. Questo effetto è dipendente dalla dose e dall’intervallo tra somministrazioni. Non sono stati condotti studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale carcinogeno della gemcitabina.
In studi sulla riproduzione in diverse specie sono stati osservati effetti teratogeni e fetotossici (palatoschisi, fusione dell’arteria polmonare, assenza di cistifellea, ridotta vitalità fetale) per dosi al di sotto della dose terapeutica umana. Negli studi sulla fertilità la gemcitabina ha causato nei topi maschi ipospermatogenesi dose e intervallo dei dosaggi dipendente. Non è stato riscontrato alcun effetto sulla fertilità nei topi femmine.
Mannitolo, E421
Sodio acetato triidrato
Acido cloridrico (come correttore del pH)
Sodio idrossido (come correttore del pH)
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli elencati nel paragrafo 6.6.
In confezionamento integro: 2 anni.
Dopo ricostituzione
La stabilità chimico-fisica del prodotto in uso è stata dimostrata per 35 giorni a 25°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente salvo nei casi in cui la ricostituzione/diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.
Per la possibilità di formazione di cristalli, le soluzioni non devono essere refrigerate.
In confezionamento integro: questo prodotto medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
In uso: per le modalità di conservazione del prodotto medicinale dopo sua ricostituzione, consultare il paragrafo 6.3
Flacone da 200 mg: flacone di vetro di tipo I con tappo in gomma bromobutilica. I flaconi potrebbero essere rivestiti con plastica protettiva ONCO-TAIN. Presentazioni: scatola contenente un flacone singolo o confezioni da 5 flaconi in scatola.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Flacone da 1 g: flacone di vetro di Tipo I con tappo in gomma bromobutilica. I flaconi potrebbero essere rivestiti con plastica protettiva ONCO-TAIN. Presentazioni. scatola contenente un flacone singolo o confezioni da 5 flaconi in scatola.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Flacone da 2 g: flacone di vetro di Tipo I con tappo in gomma bromobutilica. I flaconi potrebbero essere rivestiti con plastica protettiva ONCO-TAIN. Presentazioni: scatola contenente un flacone singolo o confezioni da 5 flaconi in scatola.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Ricostituzione
Solo per singolo uso
Questo medicinale si è dimostrato compatibile solo con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per preparazioni iniettabili. Di conseguenza, per la sua ricostituzione può essere impiegato solo questo solvente. La compatibilità con altri principi attivi non è stata studiata, quindi si consiglia di non miscelare il farmaco ricostituito con altri principi attivi.
Per la incompleta dissoluzione, deve essere evitato di ricostituire il farmaco a concentrazioni maggiori di 38 mg/ml.
Per la ricostituzione, aggiungere lentamente il volume necessario di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per preparazioni iniettabili (così come indicato nella tabella seguente) e agitare per sciogliere.
| Presentazione | Volume di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per preparazioni iniettabili da aggiungere | Spostamento del volume | Concentrazione finale |
| 200 mg | 5 ml | 0,26 ml | 38 mg/ml |
| 1 g | 25 ml | 1,3 ml | 38 mg/ml |
| 2 g | 50 ml | 2,6 ml | 38 mg/ml |
La dose richiesta del medicinale può essere ulteriormente diluita con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per preparazioni iniettabili
Se la soluzione e il contenitore lo permettono, i medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particelle in sospensione o per la modifica del colore prima dell’uso.
Eventuali quantità residue della soluzione devono essere eliminate secondo la modalità descritta di seguito.
Linee guida per la manipolazione sicura dei medicinali citotossici
Devono essere seguite le linee guida locali sulla preparazione e manipolazione sicura dei medicinali citotossici. Le preparazioni citotossiche non devono essere manipolate da personale in gravidanza. La preparazione delle soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere eseguita solo da personale specializzato adeguatamente formato e con conoscenza dei medicinali utilizzati ed inoltre, questo deve avere luogo in zone dedicate. La superficie di lavoro deve essere coperta da carta assorbente con superficie posteriore plastificata.
Devono essere indossati adatti occhiali protettivi, guanti monouso, maschere facciali e grembiuli monouso. Adottare le opportune precauzioni ad evitare il contatto accidentale degli occhi con la specialità medicinale. In caso di contatto accidentale, lavare immediatamente gli occhi con acqua accuratamente.
Al fine di evitare il gocciolamento del farmaco, le siringhe e i set di infusione devono essere montati accuratamente (si raccomanda l’impiego di collegamenti Luer lock). Si consiglia l’impiego di aghi di grosso diametro per ridurre la pressione e l’eventuale formazioni di aerosol che può essere minimizzato con l’uso di aghi ventilati.
Indossare guanti protettivi prima di asciugare lo spandimento e il gocciolamento del farmaco. Gli escreti e il vomito devono essere manipolati con attenzione.
Smaltimento
È necessario usare adeguata attenzione e cautela per lo smaltimento dei dispositivi impiegati per la ricostituzione di questo medicinale. Eventuali residui di polvere del farmaco o di materiale contaminato devono essere riposti in sacchetti per lo smaltimento di materiali ad alto rischio. Gli oggetti taglienti (aghi, siringhe, flaconi, ecc.) devono essere riposti in adatti contenitori rigidi. Il personale addetto alla raccolta e smaltimento dei rifiuti deve essere informato dei rischi. I rifiuti devono essere distrutti per incenerimento. Eventuali residui di prodotto e i rifiuti devono essere eliminati conformemente alle normative locali.
Hospira Italia Srl
Via Orazio, 20/22
80122 Napoli
AIC n. 038971014 - "200 mg Polvere per Soluzione per Infusione” 1 Flaconcino da 200 mg
AIC n. 038971026 - "200 mg polvere per soluzione per infusione” 5 Flaconcini da 200 mg
AIC n. 038971038 - "1 g Polvere Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino da 1 g
AIC n. 038971040 - "1 g Polvere Per Soluzione Per Infusione" 5 Flaconcini da 1 g
AIC n. 038971053 - "2 g Polvere Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino da 2 g
AIC n. 038971065 - "2 g Polvere Per Soluzione Per Infusione" 5 Flaconcino da 2 g
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