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GEMCITABINA MYLAN GENERICS 38 MG/ML POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE.
Flaconcino da 200 mg: ogni flaconcino da 10 ml contiene 200 mg di gemcitabina per ricostituzione in 5 ml di solvente.
Flaconcino da 1000 mg: ogni flaconcino da 50 ml contiene 1000 mg di gemcitabina per ricostituzione in 25 ml di solvente.
Flaconcino da 2000 mg: ogni flaconcino da 100 ml contiene 2000 mg di gemcitabina per ricostituzione in 50 ml di solvente.
1 ml di soluzione ricostituita contiene 38 mg di gemcitabina.
Eccipienti
Ogni flaconcino da 200 mg contiene 3,5 mg di sodio (<1 mmole)
Ogni flaconcino da 1000 mg contiene 17,5 mg di sodio (<1 mmole).
Ogni flaconcino da 2000 mg contiene 35 mg di sodio (1,5 mmole).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per soluzione per infusione.
Polvere bianco-biancastra.
La gemcitabina è indicata per il trattamento del carcinoma della vescica localmente avanzato o metastatico in associazione con cisplatino.
La gemcitabina è indicata per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato o metastatico.
La gemcitabina in associazione con cisplatino, è indicata come trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico. La monoterapia con gemcitabina può essere presa in considerazione in pazienti anziani o in quelli con “performance status 2”.
La gemcitabina è indicata nel trattamento di pazienti con carcinoma epiteliale dell’ovaio localmente avanzato o metastatico, in associazione con carboplatino, in pazienti con riacutizzazione dopo un intervallo libero da ricaduta di almeno 6 mesi, dopo una terapia di prima linea a base di platino.
La gemcitabina, in associazione con paclitaxel, è indicata per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario inoperabile, in forma locale ricorrente o metastatica, con ricaduta dopo chemioterapia adiuvante/neoadiuvante. La chemioterapia precedente deve aver incluso un’antraciclina, a meno che ciò fosse clinicamente controindicato.
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Gemcitabina Mylan Generics deve essere prescritta solo un medico esperto nell’uso di chemioterapia antineoplastica.
Posologia raccomandata
Carcinoma della vescica
Uso in associazione
La dose raccomandata è 1000 mg/m², somministrata per infusione della durata di 30 minuti. La dose deve essere somministrata ai giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni, in associazione con cisplatino. Il cisplatino va somministrato alla dose raccomandata di 70 mg/m², il giorno 1 dopo la gemcitabina, o il giorno 2 di ogni ciclo di 28 giorni. Tale ciclo di 4 settimane viene poi ripetuto. La riduzione della dose nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi può essere effettuata in base al grado di tossicità mostrato dal paziente.
Carcinoma del pancreas
La dose raccomandata è 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Questa deve essere ripetuta una volta alla settimana per un periodo fino a 7 settimane, seguito da una settimana di sospensione. I cicli successivi consistono in iniezioni una volta alla settimana per 3 settimane consecutive ogni 4 settimane. La riduzione della dose nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi può essere effettuata in base al grado di tossicità mostrato dal paziente.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule
Monoterapia
La dose raccomandata è 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Questa deve essere ripetuta una volta alla settimana per un periodo di 3 settimane seguito da una settimana di sospensione. Questo ciclo di 4 settimane va poi ripetuto. La riduzione della dose nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi può essere effettuata in base al grado di tossicità mostrato dal paziente.
Uso in associazione
La dose raccomandata è 1250 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti i giorni 1 e 8 del ciclo di trattamento (21 giorni). La riduzione della dose nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi può essere effettuata in base al grado di tossicità mostrato dal paziente.
Il cisplatino è stato usato a dosi da 75 a 100 mg/m² una volta ogni 3 settimane.
Carcinoma della mammella
Uso in associazione
La gemcitabina in associazione con il paclitaxel è raccomandata utilizzando paclitaxel (175 mg/m²) il giorno 1 in circa 3 ore di infusione endovenosa, seguita da gemcitabina (1250 mg/ m²) in infusione endovenosa della durata di 30 minuti, i giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni.
La riduzione della dose nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi può essere effettuata in base al grado di tossicità mostrato dal paziente. I pazienti devono avere una conta assoluta dei granulociti di almeno 1500 (x 106/l) prima di iniziare l’associazione gemcitabina + paclitaxel.
Carcinoma dell’ovaio
Uso in associazione
La gemcitabina in associazione con il carboplatino è raccomandata utilizzando gemcitabina 1000 mg/m², somministrata i giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni in infusione endovenosa di 30 minuti. Dopo la gemcitabina, il carboplatino verrà somministrato il giorno 1 in modo tale da raggiungere una AUC di 4,0 mg/ml per minuto. La dose può essere ridotta tra un ciclo e l’altro o durante un ciclo in corso, in base al grado di tossicità osservato nel paziente.
Monitoraggio della tossicità e modifiche della dose a causa di tossicità
Modifiche della dose dovute a tossicità non ematologica
Esami fisici periodici e controlli della funzione renale ed epatica devono essere eseguiti per ricercare eventuale tossicità non ematologica. La dose può essere ridotta tra un ciclo e l’altro o durante un ciclo in corso, in base al grado di tossicità osservato nel paziente. In generale per tossicità non ematologica grave (Gradi 3 o 4), eccetto nausea/vomito, la terapia con gemcitabina deve essere sospesa o diminuita a giudizio del medico curante. Le dosi devono essere sospese fino a quando la tossicità non si è risolta a giudizio del medico.
Per l’aggiustamento delle dosi di cisplatino, carboplatino e paclitaxel nella terapia di associazione, fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.
Modifiche della dose dovute a tossicità ematologica
Inizio di un ciclo
Per tutte le indicazioni, il paziente deve essere monitorato prima di ogni dose per quanto riguarda piastrine e conta dei granulociti. I pazienti devono avere una conta assoluta dei granulociti di almeno 1500 (x 106/l) e delle piastrine di 100.000 (x 106/l) prima di iniziare un ciclo.
Durante un ciclo
Modifiche della dose di gemcitabina durante un ciclo devono essere effettuate secondo le tabelle seguenti:
| Modifica della dose di gemcitabina durante un ciclo per il carcinoma della vescica, del polmone non a piccole cellule o del pancreas, in monoterapia o in associazione con cisplatino |
| Conta assoluta dei granulociti (x 106/l) | Conta delle piastrine (x 106/l) | Percentuale della dose standard di Gemcitabina (%) |
| > 1000 | e | > 100.000 | 100 |
| 500-1000 | o | 50.000-100.000 | 75 |
| <500 | o | < 50.000 | Omettere la dose * |
* Il trattamento omesso non sarà ricominciato durante il ciclo, prima che la conta assoluta dei granulociti raggiunga almeno 500 (x106/l) e quella delle piastrine raggiunga 50,000 (x106/l).
| Modifica della dose di Gemcitabina durante un ciclo per il carcinoma della mammella, in associazione con paclitaxel |
| Conta assoluta dei granulociti (x 106/l) | Conta delle piastrine (x 106/l) | Percentuale della dose standard di Gemcitabina (%) |
| ≥ 1200 | e | >75.000 | 100 |
| 1000- <1200 | o | 50.000-75.000 | 75 |
| 700- <1000 | e | ≥ 50.000 | 50 |
| <700 | o | <50.000 | Omettere la dose * |
* Il trattamento omesso non sarà ricominciato durante il ciclo. Il trattamento inizierà al giorno 1 del ciclo successivo se la conta assoluta dei granulociti raggiunge almeno 1500 (x106/l) e quella delle piastrine 100.000 (x106/l).
| Modifica della dose di Gemcitabina durante un ciclo per il carcinoma ovarico, somministrata in associazione con carboplatino |
| Conta assoluta dei granulociti (x 106/l) | Conta delle piastrine (x 106/l) | Percentuale della dose standard di Gemcitabina (%) |
| > 1500 | e | ≥ 100.000 | 100 |
| 1000-1500 | o | 75.000-100.000 | 50 |
| <1000 | or | < 75.000 | Omettere la dose * |
** Il trattamento omesso non sarà ricominciato durante il ciclo. Il trattamento inizierà al giorno 1 del ciclo successivo se la conta assoluta dei granulociti raggiunge almeno 1500 (x106/l) e quella delle piastrine 100.000 (x106/l).
Modifiche della dose dovute a tossicità ematologia durante i cicli successivi, per tutte le indicazioni
La dose di gemcitabina deve essere ridotta al 75% della dose originale del ciclo iniziale, nel caso delle seguenti tossicità ematologiche:
• Conta assoluta dei granulociti < 500 x 106/l per più di 5 gg.
• Conta assoluta dei granulociti < 100 x 106/l per più di 3 gg.
• Neutropenia febbrile
• Piastrine < 25.000 x 106/l
• Ciclo ritardato di più di una settimana a causa di tossicità.
Metodo di somministrazione
La gemcitabina è ben tollerata durante l’infusione e può esser somministrata in ambulatorio. Se si verifica stravaso, in genere l’infusione deve essere arrestata immediatamente e ricominciata in un altro vaso. Il paziente deve essere monitorato attentamente dopo la somministrazione.
Per le istruzioni sulla ricostituzione, vedere paragrafo 6.6.
Popolazioni particolari
Pazienti con compromissione renale o epatica
La gemcitabina deve essere usata con cautela in pazienti con insufficienza epatica o renale perché le informazioni da studi clinici sono insufficienti per permettere chiare raccomandazioni posologiche per questo tipo di pazienti (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).
Pazienti anziani (> 65 anni)
La gemcitabina è stata ben tollerata in pazienti maggiori di 65 anni. Non vi sono evidenze che suggeriscano la necessità di aggiustamenti della dose negli anziani, oltre a quelli già raccomandati per tutti i pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica (< 18 anni)
La gemcitabina non è raccomandata per l’uso in bambini e adolescenti minori di 18 anni a causa dell’insufficienza dei dati di sicurezza ed efficacia.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Il prolungamento del tempo di infusione e l’aumento della frequenza di somministrazione hanno mostrato di aumentare la tossicità.
Tossicità ematologica
La gemcitabina può sopprimere la funzione del midollo osseo con conseguenti leucopenia, trombocitopenia e anemia.
I pazienti trattati con gemcitabina devono essere monitorati prima di ogni somministrazione per quanto riguarda la conta di piastrine, leucociti e granulociti. Se si identifica una soppressione del midollo osseo indotta dal farmaco, si deve considerare la sospensione o la modifica della terapia (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia la mielosoppressione è di breve durata e di solito non richiede riduzione della dose e raramente richiede la sospensione.
La conta del sangue periferico può continuare a deteriorarsi dopo la sospensione della gemcitabina. In pazienti con compromissione della funzione del midollo osseo, il trattamento deve essere iniziato con cautela. Come per gli altri trattamenti citotossici, deve essere considerato il rischio di soppressione cumulativa del midollo osseo, quando la gemcitabina viene somministrata assieme ad altri trattamenti chemioterapici.
Insufficienza epatica
La somministrazione di gemcitabina a pazienti con metastasi epatiche o preesistenti anamnesi di epatite, alcolismo o cirrosi epatica, può portare alla riacutizzazione di una insufficienza epatica latente.
Deve essere eseguita periodicamente una valutazione di laboratorio della funzione epatica e renale (inclusi test virologici).
La gemcitabina deve essere usata con cautela in pazienti con insufficienza epatica o con compromissione della funzione renale perchè le informazioni da studi clinici sono insufficienti per permettere chiare raccomandazioni posologiche per questa tipologia di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Radioterapia concomitante
Radioterapia concomitante (somministrata assieme o entro 7 giorni): è stata segnalata tossicità (vedere paragrafo 4.5 per dettagli e raccomandazioni per l’uso).
Vaccini vivi
Il vaccino delle febbre gialla e altri vaccini vivi attenuati non sono raccomandati in pazienti trattati con la gemcitabina (vedere paragrafo 4.5).
Cardiovascolari
Si deve usare particolare cautela nei pazienti con anamnesi di eventi cardiovascolari a causa del rischio di disturbi cardiaci e/o vascolari con la gemcitabina.
Polmonari
Sono stati segnalati effetti polmonari, a volte gravi (come edema polmonare, polmonite interstiziale o sindrome da distress respiratorio dell’adulto) in seguito alla terapia con gemcitabina. L’eziologia di questi effetti è sconosciuta. Se compaiono tali effetti si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia con gemcitabina. L’uso precoce di misure di supporto può aiutare a migliorare la condizione.
Renali
Nei pazienti in trattamento con gemcitabina sono stati segnalati raramente dati clinici compatibili con una sindrome uremica emolitica (HUS) (vedere paragrafo 4.8). La gemcitabina deve essere sospesa ai primi sintomi dell’evidenza di anemia emolitica microangiopatica, come rapida diminuzione dell’emoglobina con concomitante trombocitopenia, aumento di bilirubina sierica, creatinina sierica e azoto ureico ematico o della LDH. L’insufficienza renale può non essere reversibile dopo la sospensione della terapia e può essere richiesta la dialisi.
Fertilità
In studi sulla fertilità, la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi in topi maschi (vedere paragrafo 5.3). Pertanto gli uomini da trattare con gemcitabina devono essere consigliati di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e chiedere ulteriore consiglio riguardo la crioconservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità dovuta alla terapia con gemcitabina (vedere paragrafo 4.6).
Sodio
Gemcitabina Mylan Generics, flaconcini da 200 mg, contiene 3,5 mg (< 1 mmole) di sodio per flaconcino. Questo deve essere tenuto in considerazione dai pazienti che seguono una dieta controllata povera di sodio.
Gemcitabina Mylan Generics, flaconcini da 1000 mg, contiene 17,5 mg (< 1 mmole) di sodio per flaconcino. Questo deve essere tenuto in considerazione dai pazienti che seguono una dieta controllata povera di sodio.
Gemcitabina Mylan Generics, flaconcini da 2000 mg, contiene 35 mg (1,5 mmole) di sodio per flaconcino. Questo deve essere tenuto in considerazione dai pazienti che seguono una dieta controllata povera di sodio.
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Non sono stati condotti specifici studi di interazione (vedere paragrafo 5.2).
Radioterapia
Contemporanea (somministrata assieme o a ≤7 giorni di distanza) - la tossicità associata a questa terapia effettuata secondo molteplici modalità, dipende da molti fattori differenti, inclusi la dose di gemcitabina, frequenza della sua somministrazione, dose della radiazione, tecnica di pianificazione della radioterapia, tessuto bersaglio, volume bersaglio. Studi preclinici e clinici hanno mostrato che la gemcitabina ha un’attività di radiosensibilizzazione. In un singolo studio in cui la gemcitabina alla dose di 1000 mg/m² è stata somministrata fino a 6 settimane consecutive in concomitanza con radiazioni terapeutiche al torace, a pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule, è stata osservata una significativa tossicità in forma di mucosite grave e potenzialmente con pericolo di vita, specialmente con esofagite e polmonite, particolarmente in pazienti trattati con dosi massicce di radioterapia (volume mediano del trattamento 4795 cm³).
Studi condotti successivamente, hanno suggerito che è possibile somministrare la gemcitabina a dosi più basse in associazione a radioterapia con tossicità prevedibile, come in uno studio di fase II nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, dove sono state applicate dosi di radiazioni toraciche di 66 Gy in concomitanza a gemcitabina (600 mg/m², quattro volte) e a cisplatino (80 mg/m², due volte) durante 6 settimane. Il regime ottimale per una somministrazione sicura di gemcitabina con dosi terapeutiche di radiazioni non è stato ancora determinato in tutti i tipi di tumori.
Non contemporanea (somministrata a più di 7 giorni di distanza) - l’analisi dei dati non indica aumenti di tossicità quando la gemcitabina viene somministrata più di 7 giorni prima o dopo la radiazione, a parte il “radiation recall”. I dati suggeriscono che la somministrazione di gemcitabina può iniziare dopo che gli effetti acuti della radiazione si sono risolti o almeno 1 settimana dopo l’irradiazione.
Lesioni da radiazione sono state riportate sui tessuti bersaglio (ad es. esofagite, colite e polmonite) in associazione con o senza contemporaneo uso di gemcitabina.
Altri
Il vaccino delle febbre gialla e altri vaccini vivi attenuati non sono raccomandati a causa del rischio di malattie sistemiche, anche fatali, particolarmente in pazienti immunodepressi.
Gravidanza
Non ci sono dati adeguati sull’uso di gemcitabina in donne in stato di gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati di studi sugli animali e del meccanismo d’azione della gemcitabina, questa sostanza non deve essere usata durante la gravidanza a meno che ciò sia chiaramente necessario. Le donne devono essere consigliate di non iniziare una gravidanza durante il trattamento con gemcitabina e di avvertire immediatamente il medico, se ciò accadesse.
Allattamento
Non è noto se la gemcitabina venga escreta nel latte umano e non possono essere esclusi effetti indesiderati nel lattante. L’allattamento deve essere sospeso durante la terapia con la gemcitabina.
Fertilità
In studi sulla fertilità, la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi in topi maschi (vedere paragrafo 5.3). Pertanto gli uomini in trattamento con la gemcitabina devono essere consigliati di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e chiedere ulteriore consiglio riguardo la crioconservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità dovuta alla terapia con gemcitabina.
Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare ed usare macchinari. Tuttavia è stato riportato che la gemcitabina può causare sonnolenza da lieve a moderata, specialmente in concomitanza con l’assunzione di alcool. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o usare macchinari fino a quando non è stato chiarito se soffrono di sonnolenza.
Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati in associazione al trattamento con la gemcitabina comprendono: nausea con o senza vomito, aumento delle transaminasi epatiche (AST/ALT) e della fosfatasi alcalina, segnalati in circa il 60% dei pazienti, proteinuria ed ematuria segnalate in circa il 50% dei pazienti, dispnea segnalata nel 10-40% dei pazienti (incidenza più elevata nei pazienti con carcinoma polmonare); eruzioni cutanee allergiche compaiono in circa il 25% dei pazienti e sono associate a prurito nel 10% dei pazienti.
La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati sono influenzati dalla dose, velocità di infusione e intervalli tra le dosi (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse che limitano la dose sono le riduzioni della conta di trombociti, leucociti e granulociti (vedere paragrafo 4.2).
Dati da studi clinici
Le frequenze sono definite come: Molto comuni (≥1/10), Comuni (≥1/100 e <1/10), Non comuni (≥1/1000 e <1/100), Raro (≥1/10.000 e <1/1000), Molto raro (<1/10.000)
La seguente tabella di effetti indesiderati e frequenze è basata su studi clinici. Entro ciascun gruppo di frequenze, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
| Classi di organi e sistemi | Gruppi di frequenza |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comuni |
| - Leucopenia (Neutropenia di Grado 3 = 19,3%; Grado 4= 6%). |
| Depressione del midollo osseo di solito è da lieve a moderata e principalmente colpisce la conta dei granulociti (vedere paragrafo 4.2) |
| - Trombocitopenia |
| - Anemia |
| Comune |
| - Neutropenia febbrile |
| Molto raro |
| - Trombocitosi |
| Disturbi del sistema immunitario | Molto raro |
| - Reazione anafilattoide |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune |
| - Anoressia |
| Patologie del sistema nervoso | Comuni |
| - Cefalea |
| - Insonnia |
| - Sonnolenza |
| Patologie cardiache | Raro |
| - Infarto del miocardio |
| Patologie vascolari | Rara |
| - Ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune |
| - Dispnea -di solito lieve e passa rapidamente senza trattamento |
| Comuni |
| - Tosse |
| - Rinite |
| Non comuni |
| - Polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.4) |
| - Broncospasmo -di solito lieve e transitorio ma può richiedere trattamento parenterale |
| Patologie gastrointestinali | Molto comuni |
| - Vomito |
| - Nausea |
| Comuni |
| - Diarrea |
| - Stomatite e ulcerazioni della bocca |
| - Stitichezza |
| Patologie epatobiliari | Molto comuni |
| - Aumento delle transaminasi epatiche (AST e ALT) e della fosfatasi alcalina |
| Comune |
| - Aumento della bilirubina |
| Rara |
| - Aumento della gamma-glutamil transferasi (GGT) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comuni |
| - Eruzione cutanea allergica spesso associata a prurito |
| - Alopecia |
| Comuni |
| - Prurito |
| - Sudorazione |
| Rari |
| - Ulcerazioni |
| - Vesciche e formazione di piaghe |
| - Croste |
| Molto rari |
| - Gravi reazioni cutanee, incluse desquamazione e reazioni cutanee bollose |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comuni |
| - Dolore alla schiena |
| - Mialgia |
| Patologie renali ed urinarie | Molto comuni |
| - Ematuria |
| - Proteinuria moderata |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comuni |
| - Sintomi di tipo influenzale - i più comuni sono: febbre, cefalea, brividi, mialgia, astenia e anoressia. |
| - Sono stati segnalati anche: tosse, rinite, malessere, sudorazione e difficoltà nel sonno. |
| - Edema/edema periferico, incluso edema facciale. Edema di solito reversibile dopo la sospensione del trattamento |
| Comuni |
| - Febbre |
| - Astenia |
| - Brividi |
| Rari |
| - Reazioni nel punto di iniezione di solito moderate |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | - Tossicità da radiazioni (vedere paragrafo 4.5). |
Esperienza successiva alla commercializzazione (segnalazioni spontanee) frequenza non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili)
Patologie del sistema nervoso
Accidente cerebrovascolare
Patologie cardiache
Aritmie, principalmente di tipo sopraventricolare
Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari
Segni clinici di vasculite periferica e gangrena
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Edema polmonare
Sindrome da distress respiratorio nell’adulto (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinali
Colite ischemica
Patologie epatobiliari
Grave epatotossicità, inclusa insufficienza epatica e morte
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Gravi reazioni cutanee incluse desquamazione ed eruzioni bollose, Sindrome di Lyell, Sindrome di Stevens-Johnson
Patologie renali ed urinarie
Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4)
Sindrome uremica emolitica (vedere paragrafo 4.4)
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
“Radiation recall”
Uso in associazione nel carcinoma della mammella
La frequenza di tossicità ematologica di grado 3 e 4, particolarmente neutropenia, aumenta quando la gemcitabina viene usata in associazione con il paclitaxel. Tuttavia l’aumento di questi effetti indesiderati non è associato con un’aumentata incidenza di infezioni o eventi emorragici. Stanchezza e neutropenia febbrile compaiono più frequentemente quando la gemcitabina viene usata in associazione con il paclitaxel. La stanchezza che non è associata ad anemia, di solito si risolve dopo il primo ciclo.
| Effetti indesiderati di grado 3 e 4 Paclitaxel contro gemcitabina più paclitaxel |
| | Numero (%) di pazienti |
| Gruppo paclitaxel (N=259) | Gruppo gemcitabina più paclitaxel (N=262) |
| Grado 3 | Grado 4 | Grado 3 | Grado 4 |
| Laboratorio | | | | |
| Anemia | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) |
| Trombocitopenia | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
| Neutropenia | 11 (4,2) | 17 (6,6) * | 82 (31,3) | 45 (17,2) * |
| Non laboratorio | | | | |
| Neutropenia febbrile | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1(0,4) |
| Stanchezza | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) |
| Diarrea | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 |
| Neuropatia motoria | 2(0,8) | 0 | 6(2,3) | 1(0,4) |
| Neuropatia sensoriale | 9(3,5) | 0 | 14(5,3) | 1(0,4) |
* Neutropenia di grado 4 della durata di più di 7 giorni è comparsa nel 12,6% dei pazienti nel gruppo trattato con associazione e nel 5,0% dei pazienti nel gruppo paclitaxel.
Uso in associazione nel carcinoma della vescica
| Effetti indesiderati di grado 3 e 4 MVAC contro gemcitabina più cisplatino |
| | Numero (%) di pazienti |
| | Gruppo MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatino) (N=196) | Gruppo gemcitabina più cisplatino (N=200) |
| | Grado 3 | Grado 4 | Grado 3 | Grado 4 |
| Laboratorio | | | | |
| Anemia | 30(16) | 4(2) | 47(24) | 7(4) |
| Trombocitopenia | 15(8) | 25(13) | 57(29) | 57(29) |
| Non laboratorio | | | | |
| Nausea e vomito | 37(19) | 3(2) | 44(22) | 0(0) |
| Diarrea | 15(8) | 1(1) | 6(3) | 0(0) |
| Infezione | 19(10) | 10(5) | 4(2) | 1(1) |
| Stomatite | 34(18) | 8(4) | 2(1) | 0(0) |
Uso in associazione nel carcinoma dell’ovaio
| Effetti indesiderati di grado 3 e 4 Carboplatino contro gemcitabina più carboplatino |
| | Numero (%) di pazienti |
| | Gruppo carboplatino (N=174) | Gruppo gemcitabina più carboplatino (N=175) |
| | Grado 3 | Grado 4 | Grado 3 | Grado 4 |
| Laboratorio | | | | |
| Anemia | 10(5,7) | 4(2,3) | 39(22,3) | 9(5,1) |
| Neutropenia | 19(10,9) | 2(1,1) | 73(41,7) | 50(28,6) |
| Trombocitopenia | 18(10,3) | 2(1,1) | 53(30,3) | 8(4,6) |
| Leucopenia | 11(6,3) | 1(0,6) | 84(48,0) | 9(5.1) |
| Non laboratorio | | | | |
| Emorragia | 0(0,0) | 0(0,0) | 3(1,8) | 0(0) |
| Neutropenia febbrile | 0(0,0) | 0(0,0) | 2(1,1) | 0(0) |
| Infezione senza neutropenia | 0(0) | 0(0,0) | 0(0) | 1(0,6) |
La neuropatia sensoriale è stata inoltre più frequente nel gruppo trattato con associazione che con il singolo agente carboplatino.
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Non è noto un antidoto per il sovradosaggio della gemcitabina. Sono state somministrate dosi uniche fino a 5700 mg/m² per infusione endovenosa in 30 minuti ogni 2 settimane con una tossicità clinicamente accettabile. In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto ad appropriati esami ematologici e ricevere, se necessario, una terapia di supporto.
Classificazione farmacoterapeutica: analoghi della pirimidina
Codice ATC: L01BC05.
Attività citotossica in colture di cellule
La gemcitabina mostra un significativo effetto citotossico contro numerose cellule tumorali di colture murine ed umane. La sua azione è fase-specifica, per cui la gemcitabina prima uccide cellule che stanno effettuando la sintesi del DNA (Fase-S) e, in certe circostanze, blocca la progressione delle cellule al punto di congiunzione della fase di legame G1/S.
In vitro l’effetto citotossico della gemcitabina dipende sia dalla concentrazione che dal tempo.
Attività antitumorale in modelli preclinici
In modelli tumorali negli animali, l’attività antitumorale di gemcitabina dipende dallo schema posologico. Quando gemcitabina viene somministrata quotidianamente, si osserva una elevata mortalità tra gli animali ma un’attività antitumorale minima. Se invece la gemcitabina viene somministrata ogni 3 o 4 giorni, può essere somministrata a dosi non letali con una sostanziale attività antitumorale contro un ampio spettro di tumori murini.
Meccanismo d’azione
Metabolismo cellulare e meccanismo d’azione: la gemcitabina (dFdC) che è un antimetabolita pirimidinico, viene metabolizzata a livello intracellulare dalla nucleoside chinasi nei nucleotidi attivi difosofato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP).
L’attività citotossica della gemcitabina è dovuta all’inibizione della sintesi del DNA, mediante due meccanismi d’azione ad opera dei suoi due metaboliti attivi, il difluorodesossicitidin-difosfato (dFdCDP) ed il difluorodesossicitidin-trifosfato (dFdCTP). Inizialmente il dFdCDP inibisce la ribonucleotide riduttasi, che è unicamente responsabile di catalizzare le reazioni che producono i desossinucleosidi trifosfati (dCTP) per la sintesi del DNA. L’inibizione di questo enzima da parte del dFdCDP causa una riduzione della concentrazione dei desossinucleosidi in generale e, in particolare, del dCTP. Secondariamente, il dFdCTP compete con il dCTP per l’incorporazione nel DNA (auto-potenziamento).
Similmente, una piccola quantità di gemcitabina può anche essere incorporata nell’RNA.
Di conseguenza, la riduzione nella concentrazione intracellulare del dCTP potenzia l’incorporazione del dFdCTP nel DNA. La DNA epsilon-polimerasi è essenzialmente incapace di rimuovere la gemcitabina e riparare le catene di DNA in replicazione. Dopo che la gemcitabina è stata incorporata nel DNA, viene aggiunto un nucleotide supplementare alle catene di DNA in replicazione. Dopo questa aggiunta, si verifica una completa inibizione dell’ulteriore sintesi del DNA (mascheramento della catena terminale). Dopo essere stata incorporata nel DNA, la gemcitabina appare indurre il programmato processo di morte cellulare conosciuto come apoptosi.
Dati clinici
Carcinoma della vescica
Uno studio randomizzato di fase III in 405 pazienti con carcinoma a cellule uroteliali transizionali avanzato o metastatico, non ha mostrato differenze tra i 2 gruppi di trattamento gemcitabina/cisplatino contro metotrexato/vinblastina/adriamicina/cisplatino (MVAC), in termini di sopravvivenza mediana (rispettivamente 12,8 e 14,8 mesi, p=0,547), tempo di progressione della malattia (rispettivamente 7,4 e 7,6 mesi, p=0,842) e percentuale di risposta (rispettivamente 49,4% e 45,7%, p=0,512). Tuttavia l’associazione tra gemcitabina e cisplatino ha mostrato un miglior profilo di tossicità rispetto al MVAC.
Carcinoma pancreatico
In uno studio randomizzato di fase III in 126 pazienti con carcinoma pancreatico avanzato o metastatico, la gemcitabina ha mostrato una maggior percentuale di beneficio clinico statisticamente significativo rispetto al 5-fluorouracile (rispettivamente 23,8% e 4,8%, p=0,0022). Inoltre un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione della malattia da 0,9 a 2,3 mesi (log rank p<0,0002) e un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza mediana da 4,4 a 5,7 mesi (log rank p<0,0024) sono stati osservati in pazienti trattati con gemcitabina rispetto a pazienti trattati con 5-fluorouracile.
Carcinoma del polmone non a piccole cellule
In uno studio randomizzato di fase III su 522 pazienti con NSCLC inoperabile, localizzato avanzato o metastatico, la gemcitabina in associazione con il cisplatino, ha mostrato un maggior tasso di risposta statisticamente significativa, rispetto al cisplatino da solo rispettivamente 31,0% e 12,0%, p<0,0001). Inoltre, sono stati osservati un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione della malattia da 3,7 a 5,6 mesi (log rank p<0,0012) e un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza mediana da 7,6 a 9,1 mesi (log rank p<0,004) in pazienti trattati con gemcitabina/cisplatino rispetto a pazienti trattati con cisplatino.
In un altro studio randomizzato di fase III su 135 pazienti con NSCLC di stadio IIIB o IV, una associazione di gemcitabina e cisplatino ha mostrato una maggior risposta statisticamente significativa rispetto a un’associazione di cisplatino ed etoposide (rispettivamente 40,6% e 21,2%, p=0,025). In pazienti trattati con gemcitabina/cisplatino è stato osservato un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione da 4,3 a 6,9 mesi (p=0,014) rispetto ai pazienti trattati con etoposide/cisplatino.
In entrambi gli studi, la tollerabilità è risultata simile nei 2 gruppi di trattamento.
Carcinoma dell’ovaio
In uno studio randomizzato di fase III, 356 pazienti con carcinoma ovarico epiteliale avanzato, che avevano avuto ricadute almeno 6 mesi dopo il completamento di una terapia a base di platino, sono stati randomizzati alla terapia con gemcitabina e carboplatino (GCb) o al carboplatino (Cb). Nei pazienti trattati con GCb è stato osservato un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione da 5,8 a 8,6 mesi (log rank p=0,0038), rispetto ai pazienti trattati con Cb. Le differenze della percentuale di risposta del 47,2% nel gruppo GCB rispetto a 30,9% nel gruppo Cb (p=0,0016) e della sopravvivenza mediana: Gcb 18 mesi versus Cb 17,3 (p=0,73), hanno favorito il gruppo GCb.
Carcinoma della mammella
In uno studio randomizzato di fase III in 529 pazienti con carcinoma della mammella inoperabile, localizzato e ricorrente o metastatico, con ricaduta dopo chemioterapia adiuvante/neoadiuvante, la gemcitabina in associazione con il paclitaxel ha mostrato un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione da 3,98 a 4,14 mesi (log rank p=0,0002) in pazienti trattati con gemcitabina/paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel. Dopo 377 decessi, la sopravvivenza globale è stata di 18,6 mesi contro 15,8 mesi (log rank p=0,0489), (HR 0,82) nei pazienti trattati con gemcitabina/paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel e la percentuale di risposta globale è stata rispettivamente del 41,4% e del 26,2% (p=0,0002).
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La farmacocinetica della gemcitabina è stata studiata in 353 pazienti in 7 studi. Le 121 donne e i 232 maschi avevano un’età compresa tra 29 e 79 anni. Tra questi pazienti, circa il 45% aveva un carcinoma del polmone non a piccole cellule e il 35% un carcinoma del pancreas. I seguenti parametri farmacocinetici sono stati ottenuti con dosi variabili da 500 a 2592 mg/m² infuse in 0,4-1,2 ore.
Le concentrazioni plasmatiche massime (ottenute entro 5 minuti dalla fine dell’infusione) sono state tra 3,2 e 45,5 mcg/ml. Le concentrazioni plasmatiche della sostanza originale dopo una dose di 1000 mg/m²/30 minuti sono maggiori di 5 mcg/ml per circa 30 minuti dopo la fine dell’infusione, e maggiori di 0,4 mcg/ml per un’altra ora.
Distribuzione
Il volume di distribuzione del compartimento centrale è stato di 12,4 l/m² per le donne e di 17,5 l/m² per i maschi (variabilità inter-individuale del 91,9%). Il volume di distribuzione del compartimento periferico è stato di 47,4 l/m². Il volume del compartimento periferico non dipende dal sesso. Il legame con le proteine plasmatiche è stato considerato trascurabile.
Emivita: varia da 42 a 94 minuti e dipende da età e sesso. Con lo schema posologico raccomandato, l’eliminazione della gemcitabina deve essere virtualmente completa entro 5-11 ore dall’inizio dell’infusione. La gemcitabina non si accumula se somministrata una volta alla settimana.
Metabolismo
La gemcitabina viene rapidamente metabolizzata dalla citidina deaminasi nel fegato, reni, sangue ed altri tessuti. Il metabolismo intracellulare della gemcitabina produce gemcitabina mono, di e tri-fosfato (dFdCMP, dFdCDP, dFdCTP) di cui dFdCDP, dFdCTP sono considerati attivi. I metaboliti intracellulari non sono stati trovati in plasma o urine. Il metabolita primario, 2’-desossi-2’, 2’-difluorouridina (dFdU), non è attivo e si trova in plasma e urine.
Escrezione
La clearance sistemica varia da 29,2 l/h/m² a 92,2 l/h/m² in relazione a sesso ed età (variabilità interindividuale 52,2%). La clearance nelle donne è circa del 25% minore che nei maschi. Anche se rapida, la clearance sembra diminuire con l’età sia negli uomini sia nelle donne. Con la dose raccomandata di gemcitabina di 1000 mg/m² somministrata in 30 minuti di infusione, i minori valori di clearance per uomini e donne, non dovrebbero richiedere una diminuzione della dose di gemcitabina.
Escrezione urinaria: meno del 10% viene eliminato in forma immodificata.
La clearance renale è stata di 2-7 l/h/m².
Durante la settimana successiva alla somministrazione, dal 92 al 98% della dose di gemcitabina somministrata viene eliminata, il 99% nelle urine, principalmente in forma di dFdU e l’1% della dose viene escreta nelle feci.
Cinetica del dFdCTP
Questo metabolita può essere trovato nelle cellule mononucleate del sangue periferico e le informazioni che seguono si riferiscono a queste cellule. Le concentrazioni intracellulari aumentano in proporzione a dosi di gemcitabina di 35-350 mg/m²/30 minuti, che corrispondono a valori di steady state di 0,4-5 mcg/ml. Con concentrazioni plasmatiche inferiori a 5 mcg/ml, i livelli di dFdCTP non aumentano, suggerendo che la formazione in queste cellule sia saturabile.
Emivita dell’eliminazione terminale: 0,7-12 ore.
Cinetica del dFdU
Concentrazioni plasmatiche di picco (3-15 minuti dopo la fine dell’infusione di 30 minuti, 1000 mg/m²): 28-52 mcg/ml. Concentrazione più bassa successiva alla somministrazione della dose settimanale: 0,07-1,12 mcg/ml, senza apparente accumulo.
Concentrazione plasmatica trifasica contro la curva del tempo, emivita media della fase terminale: 65 ore (intervallo 33-84 ore).
Formazione di dFdU dalla sostanza originale: 91-98%.
Volume medio di distribuzione del compartimento centrale: 18 l/m² (intervallo 11-22 l/m²)
Volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss): 150 l/m² (intervallo 96-228 l/m²).
Distribuzione tessutale: estesa.
Clearance apparente media: 2,5 l/h/m² (intervallo 1-4 l/h/m²).
Escrezione urinaria: completa.
Terapia di associazione con gemcitabina e paclitaxel
La terapia di associazione non altera la farmacocinetica della gemcitabina e del paclitaxel
Terapia di associazione con gemcitabina e carboplatino
Quando somministrata in associazione a carboplatino, la farmacocinetica della gemcitabina non viene alterata.
Compromissione renale
Un’insufficienza renale da lieve a moderata (GFR da 30 a 80 ml/min) non ha un consistente e significativo effetto sulla farmacocinetica della gemcitabina.
In studi a dosi ripetute di durata fino a 6 mesi in topi e cani, il principale risultato è stata una soppressione emopoietica prevista e dose-dipendente risultata reversibile.
La gemcitabina è mutagena nel test in vitro di mutazione e nel test in vivo del micronucleo del midollo osseo. Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale carcinogenetico.
In studi sulla fertilità, la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi reversibile in topi maschi. Non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità delle femmine.
La valutazione di studi sperimentali negli animali ha mostrato tossicità riproduttiva, cioè difetti alla nascita e altri difetti sullo sviluppo dell’embrione e del feto, nel corso della gestazione e sullo sviluppo peri- e postatale.
Mannitolo (E421),
Sodio acetato triidrato,
Sodio idrossido (per aggiustare il pH),
Acido cloridrico (per aggiustare il pH).
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli menzionati al paragrafo 6.6.
Prima della ricostituzione: 2 anni
Dopo la ricostituzione
La stabilità in uso fisica e chimica è stata dimostrata per 24 ore a 25°C. Tuttavia da un punto di vista batteriologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non devono essere maggiori di 24 ore a 25° C.
Le soluzioni ricostituite di gemcitabina non devono essere refrigerate, perché possono formarsi dei cristalli.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere al paragrafo 6.3.
Flaconcini da 10 ml (vetro trasparente di tipo 1) di gemcitabina polvere (200 mg), con tappo in bromobutile fissato con una capsula (del tipo flip-off).
Flaconcini da 50 ml (vetro trasparente di tipo 1) di gemcitabina polvere (1000 mg), con tappo in bromobutile fissato con una capsula (del tipo flip-off).
Flaconcini da 100 ml (vetro trasparente di tipo 1) di gemcitabina polvere (2000 mg), con tappo in bromobutile fissato con una capsula (del tipo flip-off).
Confezioni da 1, 5, 10 o 20 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate
La gemcitabina è un medicinale citotossico.
Manipolazione
Durante la preparazione e lo smaltimento della soluzione per infusione si devono osservare le normali precauzioni di sicurezza per gli agenti citostatici. La manipolazione della soluzione per infusione deve avvenire in una cabina di sicurezza e si devono usare abiti protettivi e guanti. Se non è disponibile una cabina di sicurezza, all’equipaggiamento si devono aggiungere una maschera ed occhiali di protezione.
Se il preparato viene a contatto con gli occhi, può causare grave irritazione. Gli occhi devono essere sciacquati immediatamente e accuratamente con acqua. Se l’irritazione perdura deve essere consultato un medico. Se la soluzione schizza sulla pelle, sciacquare accuratamente con acqua.
Istruzioni per la ricostituzione (ed ulteriore diluizione, se necessario)
Questo medicinale è risultato essere compatibile solo con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione per iniezione. Di conseguenza, solo questo diluente deve essere usato per ricostituire la soluzione. La compatibilità con altri farmaci non è stata studiata e pertanto non è consigliabile mischiare gemcitabina con altri farmaci durante la ricostituzione.
La ricostituzione a concentrazioni maggiori di 38 mg/ml può portare a dissoluzione incompleta e deve essere evitata.
Per la ricostituzione aggiungere lentamente l’appropriato volume di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione per iniezione (come mostrato nella tavola seguente) e agitare fino a completa dissoluzione.
| Preparazione | Volume di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione per iniezione da aggiungere | Volume di spiazzamento | Concentrazione finale |
| 200 mg | 5 ml | 0,26 ml | 38 mg/ml |
| 1 g | 25 ml | 1,3 ml | 38 mg/ml |
| 2 g | 50 ml | 2,6 ml | 38 mg/ml |
La quantità appropriata di medicinale può ancora essere diluita in sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione per iniezione.
I medicinali somministrati per via parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particolato e per la colorazione, quando la soluzione e il contenitore lo permettono.
Come tutti i citostatici, la gemcitabina cloridrato deve essere maneggiata con cautela. Il prodotto inutilizzato deve essere distrutto secondo le procedure ospedaliere per lo smaltimento dei prodotti citotossici.
Mylan S.p.A.
Via Vittor Pisani, 20
20124 Milano
039197013 - "38 mg/ml polvere per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro da 200 mg
039197025 - "38 mg/ml l polvere per soluzione per infusione" 5 flaconcini in vetro da 200 mg
039197037 - "38 mg/ml polvere per soluzione per infusione" 10 flaconcini in vetro da 200 mg
039197049 - "38 mg/ml polvere per soluzione per infusione " 20 flaconcini in vetro da 200 mg
039197052 - "38 mg/ml polvere per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro da 1000 mg
039197064 - "38 mg/ml polvere per soluzione per infusione" 5 flaconcini in vetro da 1000 mg
039197076 - "38 mg/ml polvere per soluzione per infusione" 10 flaconcini in vetro da 1000 mg
039197088 - "38 mg/ml polvere per soluzione per infusione" 20 flaconcini in vetro da 1000 mg
039197090/M - "38 mg/ml polvere per soluzione per infusione" 1 flaconcino da 2000 mg
039197102/M - "38 mg/ml polvere per soluzione per infusione" 5 flaconcini da 2000 mg
039197114/M - "38 mg/ml polvere per soluzione per infusione" 10 flaconcini da 2000 mg
039197126/M - "38 mg/ml polvere per soluzione per infusione" 20 flaconcini da 2000 mg
Marzo 2010