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GIANT COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Giant 20 mg/5 mg compresse rivestite con film:
ogni compressa rivestita con film di Giant contiene 20 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato)
Giant 40 mg/5 mg compresse rivestite con film:
ogni compressa rivestita con film di Giant contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato)
Giant 40 mg/10 mg compresse rivestite con film:
ogni compressa rivestita con film di Giant contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Compressa rivestita con film.
Giant 20 mg/5 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film di colore bianco, di forma rotonda con impressa su di un lato la sigla C73
Giant 40 mg/5 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film di colore crema, di forma rotonda con impressa su di un lato la sigla C75
Giant 40 mg/10 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film di colore marroncino, di forma rotonda con impressa su di un lato la sigla C77
Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale.
Giant è indicato in pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil o amlodipina in monoterapia (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
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Adulti
La dose raccomandata di Giant è di una compressa al giorno.
Giant 20 mg/5 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con olmesartan medoxomil 20 mg o amlodipina 5 mg da soli.
Giant 40 mg/5 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con Giant 20 mg/5 mg.
Giant 40 mg/10 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con Giant 40 mg/5 mg.
Prima di passare alla associazione fissa, si raccomanda di incrementare il dosaggio dei singoli componenti. Il passaggio diretto dalla monoterapia alla associazione fissa può essere preso in considerazione quando clinicamente appropriato.
I pazienti che ricevono olmesartan medoxomil e amlodipina in compresse separate, possono passare per comodità alle compresse di Giant, contenenti le stesse dosi dei principi attivi.
Modo di somministrazione:
Le compresse devono essere deglutite con una sufficiente quantità di liquido (per esempio un bicchiere d’acqua). Le compresse non devono essere masticate e dovono essere assunte ogni giorno alla stessa ora.
Giant può essere assunto indipendentemente dal cibo.
Anziani (età uguale o superiore a 65 anni)
Non sono generalmente necessari aggiustamenti posologici nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Se fosse necessaria la somministrazione della dose massima giornaliera di 40 mg di olmesartan medoxomil, la pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata.
Alterata funzionalità renale
Il dosaggio massimo di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina compresa tra 20 e 60 ml/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno, a causa della limitata esperienza clinica con dosaggi maggiori in questo gruppo di pazienti. L’uso di Giant in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il controllo dei livelli di potassio e della creatinina.
Alterata funzionalità epatica
Giant deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Nei pazienti con compromissione epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno e la dose massima non deve superare 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica che assumono diuretici e/o altri farmaci antiipertensivi si consiglia un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. Non vi è esperienza dell’uso di olmesartan medoxomil in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.
Come con tutti i calcio antagonisti, nei pazienti con alterata funzionalità epatica, l’emivita dell’ amlodipina è prolungata e non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. Pertanto, Giant deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.
Bambini e adolescenti
L’uso di Giant non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia. (vedere paragrafo 5.2).
Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Insufficienza epatica severa e ostruzione delle vie biliari (vedere paragrafo 5.2).
A causa dell’amlodipina contenuta, Giant è controindicato anche nei pazienti con:
- shock cardiogeno
- infarto miocardico acuto (nelle prime 4 settimane)
- angina pectoris instabile
Pazienti con ipovolemia o deplezione sodica:
Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, ridotto apporto sodico con la dieta, diarrea o vomito, può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Tali condizioni devono essere corrette, o una stretta supervisione medica si rende necessaria, prima di iniziare il trattamento con Giant.
Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone:
Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzionalità renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di grado severo o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con farmaci che intervengano su questo sistema, come gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, è stato associato a ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta.
Ipertensione renovascolare:
Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria afferente al singolo rene funzionante, trattati con farmaci che intervengano sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, esiste un rischio accentuato di insufficienza renale e ipotensione di grado severo.
Alterata funzionalità renale e trapianto renale:
Quando Giant viene utilizzato in pazienti con alterata funzionalità renale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici di potassio e creatinina. Giant non deve essere utilizzato in pazienti con compromissione severa della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Non esiste esperienza di sulla somministrazione di Giant in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina inferiore a 12 ml/min).
Alterata funzionalità epatica:
L’esposizione ad amlodipina e olmesartan medoxomil è aumentata nei pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Giant deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedere paragrafo 4.2). L’uso di Giant è controindicato in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).
Iperpotassiemia:
Come per gli altri antagonisti dell’angiotensina II e gli ACE inibitori, durante il trattamento può verificarsi iperpotassiemia, specialmente in presenza di compromissione renale e/o scompenso cardiaco (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda uno stretto controllo del potassio sierico nei pazienti a rischio. L’uso concomitante dei supplementi di potassio, dei diuretici risparmiatori di potassio, dei sostituti del sale contenenti potassio o degli altri medicinali che possono indurre incremento dei livelli sierici del potassio (come l’eparina) deve essere effettuato con cautela monitorando frequentemente i livelli sierici di potassio.
Litio:
Come con altri antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, la somministrazione concomitante di litio ed Giant non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Stenosi della valvola aortica o mitrale, miocardiopatia ipertrofica ostruttiva: per la presenza di amlodipina nel Giant, come con tutti gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Aldosteronismo primario:
I pazienti con aldosteronismo primario non rispondono generalmente ai farmaci antiipertensivi che agiscono mediante l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di Giant non è raccomandato in questi pazienti.
Insufficienza cardiaca:
Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, negli individui suscettibili possono essere previste alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave la cui funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e antagonisti recettoriali dell’angiotensina è stato associato ad oliguria e/o iperazotemia progressiva e (raramente) con insufficienza renale acuta e/o morte.
In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, (PRAISE-2) sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV di origine non ischemica, l’amlodipina è stata associata ad un aumento di segnalazioni di edema polmonare nonostante l’assenza di differenza significativa dell’incidenza di aggravamento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1).
Differenze etniche:
Come con tutti gli altri antagonisti dell’angiotensina II, l’effetto antiipertensivo di Giant può essere inferiore nei pazienti di razza nera, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.
Gravidanza:
Non si deve iniziare un trattamento con antagonisti dell’angiotensina II in gravidanza. A meno che la prosecuzione del trattamento con antagonisti dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, nelle pazienti che abbiano pianificato una gravidanza esso dovrebbe essere sostituito da un trattamento antiipertensivo alternativo che abbia un riconosciuto profilo di sicurezza in gravidanza. Quando venga accertato uno stato di gravidanza, il trattamento con antagonisti dell’angiotensina II deve essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Altro:
Come con qualsiasi altro farmaco antiipertensivo, la riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o cerebrovasculopatia ischemica può determinare infarto del miocardio o ictus.
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Interazioni potenziali con l’associazione Giant:
Uso concomitante che richiede cautela
Altri farmaci antiipertensivi:
L’effetto ipotensivo causato da Giant può essere aumentato dall’impiego concomitante di altri farmaci antiipertensivi (per esempio alfa bloccanti, diuretici).
Interazioni potenziali con olmesartan medoxomil contenuto in Giant:
Uso concomitante non raccomandato
Farmaci che influenzano i livelli di potassio:
L’impiego concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci in grado di determinare un aumento dei livelli del potassio sierico (ad esempio eparina, ACE inibitori) può causare un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Qualora vengano prescritti farmaci in grado di agire sui livelli di potassio in associazione a Giant, si consiglia il controllo dei livelli plasmatici di potassio.
Litio:
Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e, raramente, con antagonisti dell’angiotensina II. Pertanto, l’uso di Giant e di litio in associazione non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nel caso si ritenga necessario l’uso concomitante, si raccomanda un attento controllo dei livelli sierici di litio.
Uso concomitante che richiede cautela
Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi dei COX-2, l’acido acetilsalicilico (>3 g/die) ed i FANS non selettivi:
Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati in concomitanza con i FANS, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo. Inoltre, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e determinare un aumento del potassio sierico. Pertanto, sono raccomandati il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio di tale trattamento concomitante e un’adeguata idratazione dei pazienti.
Informazioni aggiuntive:
Dopo il trattamento con antiacidi (alluminio magnesio idrossido) è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità dell’ olmesartan.
L’olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina.
La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non determina effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica delle due sostanze in soggetti sani.
L’olmesartan non possiede effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450 umano 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 in vitro, mentre gli effetti di induzione sul citocromo P450 del ratto sono minimi o assenti. Non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra l’olmesartan e farmaci metabolizzati dai succitati enzimi del citocromo P450.
Interazioni potenziali con amlodipina contenuta in Giant:
Uso concomitante che richiede cautela
Inibitori del CYP3A4:
Uno studio condotto in pazienti anziani ha evidenziato che il diltiazem inibisce il metabolismo dell’ amlodipina, probabilmente via CYP3A4, poiché la concentrazione plasmatica dell’ amlodipina aumentava approssimativamente del 50% e anche il suo effetto era aumentato. Non può essere esclusa la possibilità che gli inibitori più potenti del CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) possano aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’amlodipina più di quanto osservato con il diltiazem.
Induttori del CYP3A4 [anticonvulsivanti (per es. carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, fosfenitoina, primidone), rifampicina, Hypericum perforatum ]:
La somministrazione concomitante può ridurre la concentrazione plasmatica di amlodipina. Durante il trattamento con e dopo la sospensione degli induttori del CYP3A4, è indicato monitoraggio clinico, con possibile aggiustamento del dosaggio dell’ amlodipina.
Sildenafil:
Quando l’ amlodipina e il sildenafil sono usati in concomitanza, ciascun principio attivo esercita indipendentemente il proprio effetto antiipertensivo.
Informazioni aggiuntive
La somministrazione concomitante di 240 ml di succo di pompelmo e di una singola dose orale di 10 mg di amlodipina in 20 volontari sani, non ha mostrato effetti significativi sulle proprietà farmacocinetiche dell’ amlodipina. La somministrazione concomitante di amlodipina e cimetidina non ha effetti significativi sulla farmacocinetica dell’ amlodipina.
La somministrazione concomitante di amlodipina e atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di tali sostanze.
Gravidanza (vedere paragrafo 4.3)
Non vi sono dati sull’uso di Giant in pazienti in corso di gravidanza. Non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva nell’animale con Giant.
Olmesartan medoxomil (principio attivo di Giant)
| L’impiego di antagonisti dell’angiotensina II non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di antagonisti dell’angiotensina II è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). |
Dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità successiva all’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non hanno portato a risultati conclusivi; tuttavia, un piccolo incremento del rischio non può essere escluso. Benché non vi siano dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti dell’angiotensina II, un simile rischio può esistere per questa classe di farmaci. A meno che la prosecuzione del trattamento con antagonisti dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, nelle pazienti che abbiano pianificato una gravidanza esso dovrebbe essere sostituito da un trattamento antiipertensivo alternativo che abbia un riconosciuto profilo di sicurezza in gravidanza. Quando venga accertato uno stato di gravidanza, il trattamento con antagonisti dell’angiotensina II deve essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad antagonisti dell’angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad antagonisti dell’angiotensina II, dal secondo trimestre di gravidanza in avanti, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto antagonisti dell’angiotensina II devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Amlodipina (principio attivo di Giant)
Dati su di un numero limitato di gravidanze con esposizione ad amlodipina non indicano che l’amlodipina o altri calcio antagonisti abbiano un effetto dannoso sulla salute del feto. Tuttavia, potrebbe esserci un rischio di travaglio prolungato.
Di conseguenza, Giant non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
L’olmesartan è escreto nel latte materno dei ratti. Tuttavia, non è noto se lo stesso avvenga nel latte umano. Non è noto se l’amlodipina sia escreta nel latte. I calcio antagonisti diidropiridinici, simili all’ amlodipina, sono escreti nel latte umano. Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di olmesartan e amlodipina durante l’allattamento, Giant non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia bisogna considerare che capogiri o sintomi di affaticamento possono manifestarsi occasionalmente nei pazienti che seguono una terapia antiipertensiva.
Giant:
La sicurezza di Giant è stata valutata in studi clinici controllati cui hanno partecipato 2892 pazienti che hanno ricevuto olmesartan medoxomil in associazione con amlodipina.
Per classificare la frequenza di comparsa degli effetti indesiderati, è stata utilizzata la seguente terminologia: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classe di Organi e Sistemi | Comune (≥ 1/100, < 1/10) | Non comune (≥1/1000, < 1/100) | Raro (≥ 1/10.000, < 1/1000) |
| Disturbi del sistema immunitario | | | ipersensibilità al farmaco |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | iperpotassiemia | |
| Disturbi psichiatrici | | riduzione della libido | |
| Patologie del sistema nervoso | capogiro, cefalea | capogiro posturale, letargia, parestesie, ipoestesie | sincope |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | vertigini | |
| Patologie cardiache | | palpitazioni, tachicardia | |
| Patologie vascolari | | ipotensione, ipotensione ortostatica | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | dispnea, tosse | |
| Patologie gastrointestinali | | nausea, vomito, dispepsia, diarrea, costipazione, secchezza delle fauci, dolore ai quadranti superiori dell’addome | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | rash | orticaria |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | spasmi muscolari, dolori alle estremità, dorsalgia | |
| Patologie renali e urinarie | | pollachiuria | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | disfunzione erettile | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | edema periferico, edema, edema evidente alla digitopressione, affaticabilità | astenia | edema facciale |
| Esami diagnostici | | riduzione della potassiemia, aumento della creatininemia, aumento dell’acido urico plasmatico, aumento della gamma glutamil transferasi | |
Informazioni aggiuntive sui singoli componenti
Le reazioni avverse che sono state segnalate in precedenza con un singolo componente possono costituire potenziali reazioni avverse con Giant, anche se non osservate negli studi clinici con questo prodotto.
Olmesartan medoxomil (principio attivo di Giant):
Ulteriori eventi avversi riportati in corso di studi clinici con olmesartan medoxomil in monoterapia nell’ipertensione comprendevano: angina pectoris, bronchite, faringite, rinite, dolore addominale, gastroenterite, artrite, dolore scheletrico, ematuria, infezioni del tratto urinario, dolore toracico, sintomi di tipo influenzale, dolore.
Ulteriori eventi avversi nei test di laboratorio riportati in corso di studi clinici con olmesartan medoxomil in monoterapia (indipendentemente dalla causalità) comprendevano: aumento della creatin fosfochinasi, ipertrigliceridemia, incremento degli enzimi epatici.
Dopo la commercializzazione dell’ olmesartan medoxomil, le reazioni avverse riportate, tutte con frequenza molto rara, comprendevano: trombocitopenia, prurito, esantema, edema angioneurotico, edema facciale, dermatite allergica, mialgia, insufficienza renale acuta, insufficienza renale, aumento dell’urea plasmatica, malessere.
Sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi in associazione temporale con l’assunzione di bloccanti recettoriali dell’angiotensina II. Tuttavia, non è stato stabilito un rapporto di causalità.
Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali
Nei pazienti anziani, la frequenza dell’ipotensione è lievemente aumentata da "rara" a "non comune".
Amlodipina (principio attivo di Giant):
Ulteriori reazioni avverse segnalate per l’amlodipina in monoterapia comprendevano:
reazioni avverse comuni aggiuntive sono sintomi vasomotori facciali e dolore addominale. Reazioni avverse meno comuni includono: leucocitopenia, trombocitopenia, ginecomastia, iperglicemia, disturbi del sonno, irritabilità, depressione, confusione, alterazioni dell’umore inclusa ansia, malessere, tremore, ipersudorazione, alterazioni del gusto, neuropatia periferica, alterazioni del visus, tinnito, dolore toracico, aggravamento dell’angina pectoris, vasculite, rinite, iperplasia gengivale, gastrite, elevazione degli enzimi epatici, ittero, epatite, pancreatite, aumento della frequenza di nicturia, impotenza, esantema, prurito, alopecia, depigmentazione cutanea, porpora, casi isolati di reazioni allergiche (prurito, rash, angioedema, eritema essudativo multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens Johnson, edema di Quincke), mialgie, artralgie, incremento o riduzione ponderale. Casi isolati di infarti del miocardio e aritmie (incluse extrasistole, tachicardia ventricolare, bradicardia e aritmie atriali) e angina pectoris sono stati segnalati in pazienti con coronaropatia, ma non è stata stabilita una chiara associazione con l’amlodipina.
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Sintomi:
Non c’è esperienza di sovradosaggio di Giant. I più probabili effetti di sovradosaggio da olmesartan medoxomil sono ipotensione e tachicardia; può manifestarsi bradicardia se avviene stimolazione parasimpatica (vagale). Il sovradosaggio di amlodipina può determinare probabilmente eccessiva vasodilatazione periferica con ipotensione marcata e possibile tachicardia riflessa. È stata riportata ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata fino alla comparsa di shock con esito fatale.
Trattamento:
Se l’assunzione è recente, va considerata la lavanda gastrica. È stato dimostrato che, nei soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro due ore dall’ingestione dell’ amlodipina riduce sostanzialmente l’assorbimento di amlodipina.
L’ipotensione clinicamente significativa, dovuta ad un sovradosaggio di Giant richiede supporto attivo del sistema cardiovascolare, incluso attento monitoraggio della funzionalità cardiopolmonare, sollevamento delle estremità e controllo del volume circolatorio e dell’escrezione urinaria. Un vasocostrittore può essere di aiuto nel ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non ci siano controindicazioni al suo uso. Il calcio gluconato per via endovenosa può essere utile per contrastare l’effetto di blocco dei canali del calcio.
Poiché l’amlodipina ha un elevato legame alle proteine plasmatiche, la dialisi non dovrebbe essere di aiuto. La dializzabilità dell’ olmesartan non è nota.
Categoria farmacoterapeutica:
Antagonisti dell’angiotensina II e calcioantagonisti, codice ATC: C09DB02.
Giant è un’associazione di un antagonista recettoriale dell’angiotensina II, l’olmesartan medoxomil, ed un calcioantagonista, l’ amlodipina besilato. L’associazione di queste sostanze ha un effetto antiipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in grado maggiore rispetto a ciascun componente da solo.
Giant
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, con disegno fattoriale, della durata di 8 settimane, condotto in 1940 pazienti (71% caucasici e 29% non caucasici), il trattamento con tutti i dosaggi di Giant ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente maggiore rispetto ai componenti in monoterapia. La variazione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica era dose dipendente: -24/-14 mmHg (associazione 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (associazione 40 mg/5 mg) e -30/-19 mmHg (associazione 40 mg/10 mg).
Giant 40 mg/5 mg ha ridotto la pressione arteriosa sistolica/diastolica in posizione seduta di 2,5/1,7 mmHg aggiuntivi rispetto a Giant 20 mg/5 mg. Similmente, Giant 40 mg/10 mg ha ridotto la pressione arteriosa sistolica/diastolica in posizione seduta di 4,7/3,5 mmHg aggiuntivi rispetto a Giant 40 mg/5 mg.
La percentuale di pazienti che ha raggiunto l’obiettivo pressorio (< 140/90 mmHg per i pazienti non diabetici e < 130/80 mmHg per i pazienti diabetici) è stata del 42,5%; 51,0%; e 49,1%; rispettivamente per Giant 20 mg/5 mg; 40 mg/5 mg e 40 mg/10 mg.
La gran parte degli effetti antiipertensivi di Giant venivano raggiunti generalmente entro le prime due settimane di terapia.
Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato l’efficacia dell’aggiunta dell’ amlodipina al trattamento in pazienti caucasici la cui pressione arteriosa era inadeguatamente controllata dopo otto settimane di trattamento con olmesartan medoxomil 20 mg in monoterapia.
Nei pazienti che continuavano a ricevere solo l’olmesartan medoxomil da 20 mg, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si riduceva di -10,6/-7,8 mmHg dopo altre otto settimane. L’aggiunta di amlodipina 5 mg per otto settimane determinava una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006).
La proporzione dei pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo pressorio (< 140/90 mmHg per i non diabetici e < 130/80 mmHg per i pazienti diabetici) era di 44,5% per l’associazione 20 mg/5 mg in confronto a 28,5% per olmesartan medoxomil in monoterapia (20 mg).
Un ulteriore studio ha valutato l’aggiunta di differenti dosaggi di olmesartan medoxomil in pazienti caucasici la cui pressione arteriosa era inadeguatamente controllata dopo otto settimane di trattamento con amlodipina 5 mg in monoterapia.
Nei pazienti che hanno continuato a ricevere solo amlodipina 5 mg, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si riduceva di -9,9/-5,7 mmHg dopo ulteriori otto settimane. L’aggiunta di olmesartan medoxomil 20 mg determinava una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -15,3/-9,3 mmHg e l’aggiunta di olmesartan medoxomil 40 mg determinava una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -16,7/-9,5 mmHg (p < 0,0001).
La proporzione dei pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo pressorio (< 140/90 mmHg per i non diabetici e < 130/80 mmHg per i pazienti diabetici) è stata del 29,9% per il gruppo che continuava a ricevere amlodipina 5 mg da sola, del 53,5% per Giant 20 mg/5 mg e del 50,5% per Giant 40 mg/5 mg.
Non sono disponibili dati ottenuti da studi randomizzati in pazienti ipertesi non controllati, che abbiano confrontato l’uso di una dose media di trattamento con l’associazione Giant con il trattamento scalare crescente con amlodipina o olmesartan in monoterapia.
I tre studi effettuati hanno confermato che l’effetto ipotensivo di Giant una volta al giorno è stato mantenuto per tutte le 24 ore di intervallo tra le somministrazioni, con un rapporto valle-picco dal 71% all’ 82% per la pressione sistolica e diastolica e con l’efficacia nelle 24 ore confermata dal monitoraggio ambulatorio della pressione arteriosa.
L’efficacia antiipertensiva di Giant è stata simile indipendentemente dall’età e dal sesso, ed è stata simile in pazienti con o senza diabete.
In due studi di estensione, non randomizzati, in aperto, è stato dimostrato il mantenimento dell’efficacia di Giant 40 mg/5 mg dopo un anno nel 49-67% dei pazienti.
Olmesartan medoxomil (principio attivo di Giant)
L’olmesartan medoxomil, uno dei principi attivi di Giant è un antagonista selettivo del recettore di tipo 1 dell’angiotensina II (tipo AT1). L’ olmesartan medoxomil è rapidamente convertito nel suo metabolita farmacologicamente attivo, olmesartan. L’angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e riveste un ruolo significativo nella fisiopatologia dell’ipertensione. Gli effetti dell’angiotensina II comprendono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio dell’aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale del sodio. L’olmesartan blocca gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secretori dell’angiotensina II, bloccando il suo legame al recettore AT1 nei tessuti, compresa la muscolatura liscia vascolare e la ghiandola surrenale. L’azione dell’olmesartan è indipendente dall’origine o dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo dell’olmesartan nei confronti del recettore dell’angiotensina II (AT1) produce un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II e una qualche diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.
Nei casi di ipertensione, l’olmesartan medoxomil determina una riduzione a lungo termine, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo all’interruzione improvvisa della terapia.
La somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno in pazienti ipertesi assicura un’efficace e costante riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore di intervallo tra una dose e quella successiva. A parità di dosaggio complessivo, la monosomministrazione giornaliera ha prodotto diminuzioni simili della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione del farmaco due volte al giorno.
Con un trattamento continuato, la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro le 8 settimane successive all’inizio della terapia, sebbene una quota sostanziale dell’effetto di diminuzione della pressione arteriosa venga già osservata dopo 2 settimane di trattamento. Non sono al momento noti gli effetti dell’olmesartan sulla mortalità e sulla morbilità.
Amlodipina (principio attivo di Giant)
L’amlodipina, uno dei principi attivi di Giant, è un antagonista dei canali dei calcio che inibisce l’afflusso transmembrana degli ioni calcio, attraverso i canali potenziale-dipendenti di tipo L, nel cuore e nel muscolo liscio. Dati sperimentali indicano che l’amlodipina si lega ad entrambi i siti di legame, diidropiridinico e non diidropiridinico. L’amlodipina è relativamente selettiva verso i vasi con un effetto maggiore sulle cellule muscolari lisce che su quelle cardiache. L’effetto antiipertensivo dell’ amlodipina deriva da un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia arteriosa che comporta una riduzione delle resistenze periferiche e, quindi, della pressione arteriosa.
Nei pazienti ipertesi, l’amlodipina determina una riduzione a lungo termine, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo all’interruzione improvvisa della terapia.
Dopo somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina una sensibile riduzione della pressione arteriosa in posizione supina, seduta ed ortostatica. L’uso cronico di amlodipina non è associato a variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolamine. Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina riducono la resistenza vascolare renale aumentando la velocità di filtrazione glomerulare ed il flusso plasmatico renale effettivo, senza variazioni della frazione di filtrazione o della proteinuria.
Negli studi di emodinamica condotti in pazienti con insufficienza cardiaca e negli studi clinici basati su test di esercizio in pazienti con scompenso cardiaco di classe NYHA II-IV, l’amlodipina non ha determinato alcun deterioramento clinico, sulla base della tolleranza all’esercizio, della frazione di eiezione ventricolare sinistra e di segni e sintomi clinici.
In uno studio controllato con placebo (PRAISE) avente lo scopo di valutare pazienti con scompenso cardiaco in classe NYHA III-IV, trattati con digossina, diuretici e ACE inibitori, l’amlodipina non ha causato alcun aumento del rischio di morte o del rischio combinato di mortalità e morbidità in pazienti con scompenso cardiaco.
Uno studio di follow-up (PRAISE 2) ha evidenziato che l’amlodipina non aveva alcun effetto sulla mortalità totale o cardiovascolare in pazienti con scompenso cardiaco di classe III-IV di origine non ischemica. In questo studio, il trattamento con amlodipina era associato ad un aumento dell’edema polmonare, non necessariamente correlato ad un incremento della sintomatologia.
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Giant
In seguito ad assunzione orale di Giant, le concentrazioni plasmatiche massime di olmesartan e amlodipina sono raggiunte, rispettivamente, dopo 1,5-2 ore e 6-8 ore. La velocità di assorbimento e la quota assorbita delle due sostanze attive di Giant sono equivalenti alla velocità ed alla quota successive alla assunzione dei due componenti come compresse separate. Il cibo non influenza la biodisponibilità dell’ olmesartan e amlodipina da Giant.
Olmesartan medoxomil (principio attivo di Giant)
Assorbimento e distribuzione
L’olmesartan medoxomil è un pro-farmaco rapidamente convertito in un metabolita farmacologicamente attivo, olmesartan, dalle esterasi nella mucosa intestinale e nella circolazione portale durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Non vi è traccia di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale medoxomil intatta nel plasma o negli escreti. La biodisponibilità assoluta media dell’ olmesartan, nella formulazione in compresse, è stata del 25,6%.
Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) dell’ olmesartan viene raggiunto entro circa 2 ore dalla somministrazione per via orale di olmesartan medoxomil; le concentrazioni plasmatiche dell’ olmesartan aumentano in modo approssimativamente lineare all’aumentare della dose orale singola fino a circa 80 mg.
La somministrazione di cibo ha effetti minimi sulla biodisponibilità dell’ olmesartan e, pertanto, l’olmesartan medoxomil può essere somministrato a digiuno o a stomaco pieno.
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica dell’ olmesartan dipendenti dal sesso del paziente.
L’olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma la possibilità di interazioni clinicamente significative da spiazzamento del legame proteico tra olmesartan ed altri principi attivi ad elevato legame somministrati contemporaneamente, è bassa (come confermato dall’assenza di un’interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame dell’ olmesartan con le cellule ematiche è trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è di limitata entità (16-29 L).
Metabolismo ed eliminazione
La clearance plasmatica totale dell’ olmesartan è risultata pari a 1,3 L/h (CV, 19%), relativamente ridotta se confrontata al flusso epatico (ca. 90 L/h). Dopo assunzione orale di una singola dose di olmesartan medoxomil marcato con14C, il 10-16% della radioattività somministrata è stato eliminato con le urine (in gran parte entro le 24 ore successive alla somministrazione), mentre la restante radioattività è stata eliminata con le feci. In base a una biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l’olmesartan assorbito venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) e epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattività recuperata è stata identificata come olmesartan. Nessun altro metabolita significativo è stato identificato. Il circolo enteroepatico dell’ olmesartan è minimo. Poiché una grande quantità di olmesartan è eliminata per via biliare, l’uso in pazienti con ostruzione biliare è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
L’emivita di eliminazione terminale dell’ olmesartan varia tra 10 e 15 ore dopo somministrazioni ripetute per via orale. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo le prime somministrazioni e nessun ulteriore accumulo è stato rilevato dopo 14 giorni di somministrazioni ripetute. La clearance renale è stata di circa 0,5-0,7 L/h ed è risultata indipendente dalla dose.
Amlodipina (principio attivo di Giant)
Assorbimento e distribuzione
Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, l’amlodipina è lentamente assorbita dal tratto gastrointestinale. L’assorbimento dell’ amlodipina non è influenzato dall’assunzione concomitante di cibo. La biodisponibilità assoluta del composto immodificato è stimata tra il 64% e l’80%. I livelli plasmatici massimi sono raggiunti tra 6 e 12 ore dopo la somministrazione. Il volume di distribuzione è di circa 20 L/kg. La pKa dell’ amlodipina è 8,6. Il legame alle proteine plasmatiche in vitro è approssimativamente del 98%.
Metabolismo ed eliminazione
L’emivita di eliminazione plasmatica varia da 35 a 50 ore. I livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo 7-8 giorni consecutivi. L’amlodipina è ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Circa il 60% della dose somministrata è escreta nelle urine, circa il 10% di questa in forma di amlodipina immodificata.
Olmesartan medoxomil e amlodipina (principi attivi di Giant)
Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti
Pazienti pediatrici (sotto i 18 anni di età):
Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti pediatrici.
Anziani (età uguale o superiore a 65 anni):
Nei pazienti ipertesi, l’AUC dell’ olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata di circa il 35% nei pazienti anziani (tra i 65 e i 75 anni) e di circa il 44% in pazienti molto anziani (≥ 75 anni) rispetto a pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2). Questo potrebbe essere correlato, almeno in parte, ad una riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di pazienti. Il regime posologico raccomandato nei pazienti anziani, tuttavia, è lo stesso, benché si debba osservare cautela nell’aumentare il dosaggio.
Dopo assunzione orale di amlodipina, il tempo alla concentrazione plasmatica massima è comparabile nei pazienti giovani ed in quelli anziani. Nei pazienti anziani, la clearance dell’ amlodipina tende a ridursi, con conseguente aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione.
Alterata funzionalità renale:
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l’AUC dell’ olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata del 62%, 82% e 179% rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa, rispetto ai controlli sani (vedere paragrafi 4.2, 4.4).
L’amlodipina è ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10% della sostanza è escreto immodificato nelle urine. Variazioni delle concentrazioni plasmatiche dell’ amlodipina non sono correlate con il grado di compromissione renale. In questi pazienti, l’amlodipina può essere somministrata al dosaggio normale. L’amlodipina non è dializzabile.
Alterata funzionalità epatica:
Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC dell’ olmesartan sono risultati maggiori del 6% e del 65%, rispettivamente, in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. La frazione libera di olmesartan a due ore dalla somministrazione è risultata 0,26% nei soggetti sani, 0,34% nei pazienti con alterazione lieve della funzionalità epatica e 0,41% in quelli con alterazione moderata della funzionalità epatica. Dopo somministrazione orale ripetuta in pazienti con compromissione epatica moderata, i valori di AUC dell’ olmesartan sono risultati maggiori ancora del 65% rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. I valori medi di Cmax dell’ olmesartan sono simili nei pazienti con compromissione epatica e nei soggetti sani. L’olmesartan medoxomil non è stato studiato nei pazienti con alterazione severa della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.4).
Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la clearance dell’ amlodipina è ridotta e l’emivita prolungata, determinando un aumento dei valori di AUC di circa il 40%-60% (vedere paragrafi 4.2, 4.4).
Sulla base del profilo di tossicità non clinica di ciascuna sostanza, non sono previste esacerbazioni di tossicità dell’associazione, poiché le due sostanze agiscono su differenti bersagli: il rene per l’olmesartan medoxomil ed il cuore per l’amlodipina.
In uno studio di tossicità a dose ripetuta dell’associazione olmesartan medoxomil/amlodipina per tre mesi nel ratto, sono state osservate le seguenti alterazioni: riduzione dei parametri correlati all’esame emocromocitometrico e alterazioni renali, entrambe riferibili ad olmesartan; alterazioni intestinali (dilatazione del lume e ispessimento diffuso della mucosa dell’ileo e del colon) surrenali (ipertrofia delle cellule corticali glomerulari e vacuolizzazione delle cellule corticali fascicolari) e ipertrofia dei dotti della ghiandola mammaria, riferibili ad amlodipina. Tali alterazioni non aumentano la tossicità esistente e precedentemente riportata individualmente per i due principi attivi, né comportano nuova tossicità, e non sono stati osservati effetti tossicologicamente sinergici.
Olmesartan medoxomil (principio attivo di Giant)
In studi di tossicità cronica nel ratto e nel cane, l’olmesartan medoxomil ha mostrato di possedere effetti simili agli altri antagonisti recettoriali AT1 e agli ACE inibitori: aumento dell’urea plasmatica (BUN) e della creatinina; riduzione del peso cardiaco; riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); indicazioni istologiche di danno renale (lesioni rigenerative dell’epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione tubulare). Questi effetti avversi causati dalle azioni farmacologiche dell’ olmesartan medoxomil sono stati osservati anche in studi preclinici con altri antagonisti recettoriali AT1 e ACE inibitori e possono essere ridotti dalla simultanea somministrazione orale di cloruro di sodio. In entrambe le specie sono stati osservati aumento dell’attività della renina plasmatica e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari del rene. Queste alterazioni, che sono un tipico effetto di classe degli ACE inibitori e degli antagonisti recettoriali AT1, sembrano non avere rilevanza clinica.
Come con altri antagonisti recettoriali AT1, l’olmesartan medoxomil è stato visto aumentare l’incidenza delle rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Nessun effetto rilevante è stato osservato in numerosi studi in vivo che hanno impiegato l’olmesartan medoxomil a dosi orali molto elevate, fino a 2000 mg/kg. I dati complessivi di un esaustivo programma di genotossicità suggeriscono che l’olmesartan molto difficilmente possa presentare effetti genotossici in condizioni di uso clinico. L’olmesartan medoxomil non ha mostrato carcinogenicità, né in uno studio di due anni nei ratti, né in due studi di carcinogenicità a sei mesi nei topi transgenici.
Negli studi riproduttivi nel ratto, l’olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità e non vi sono state evidenze di teratogenicità. In comune con gli altri antagonisti dell’angiotensina II, la sopravvivenza della prole era ridotta dopo esposizione ad olmesartan medoxomil ed è stata osservata dilatazione della pelvi renale dopo esposizione delle fattrici durante le fasi avanzate della gravidanza e l’allattamento. In comune con altri agenti antiipertensivi, l’olmesartan medoxomil è stato visto essere più tossico nelle coniglie gravide che nelle femmine di ratto gravide, tuttavia non vi erano indicazioni di effetti fetotossici.
Amlodipina (principio attivo di Giant)
Dati preclinici basati su studi convenzionali di tollerabilità farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno, non evidenziano speciali rischi per gli esseri umani. In studi animali relativi alla riproduzione nel ratto, sono stati osservati parto ritardato, difficoltà di travaglio e ridotta sopravvivenza fetale e neonatale dopo somministrazione di alti dosaggi.
Nucleo della compressa
Amido di mais pregelatinizzato
Cellulosa microcristallina silicificata (cellulosa microcristallina con diossido di silicio colloidale)
Croscarmellose sodico
Magnesio stearato
Rivestimento
Alcool polivinilico
Macrogol 3350
Talco
Titanio diossido (E 171)
Ferro (III) ossido giallo (E 172) (solo Giant compresse rivestite con film 40 mg/5 mg e 40 mg/10mg)
Ferro (III) ossido rosso (E 172) (solo Giant compresse rivestite con film 40 mg/10 mg)
Non pertinente.
4 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blister di OPA/alluminio/PVC/alluminio.
Le confezioni contengono 28, 56, 98 o 10X28 compresse rivestite con film. Le confezioni con blister divisibile per dose unitaria contengono 50 e 500 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
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GIANT 20mg/5mg compresse rivestite con film:
28 compresse AIC n. 038946012/M
50 compresse AIC n. 038946051/M
56 compresse AIC n. 038946024/M
98 compresse AIC n. 038946036/M
10x28 compresse AIC n. 038946048/M
500 compresse AIC n. 038946063/M
GIANT 40mg/5mg compresse rivestite con film:
28 compresse AIC n. 038946075/M
50 compresse AIC n. 038946113/M
56 compresse AIC n. 038946087/M
98 compresse AIC n. 038946099/M
10x28 compresse AIC n. 038946101/M
500 compresse AIC n. 038946125/M
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28 compresse AIC n. 038946137/M
50 compresse AIC n. 038946176/M
56 compresse AIC n. 038946149/M
98 compresse AIC n. 038946152/M
10x28 compresse AIC n. 038946164/M
500 compresse AIC n. 038946188/M
Data di prima autorizzazione: 28 aprile 2009
Agosto 2010