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GLUCOPHAGE 1000 mg
Ogni compressa rivestita con film contiene metformina cloridrato 1000 mg corrispondente a 780 mg di metformina base.
Per la lista completa degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Compresse rivestite con film bianche, ovali, biconvesse, con una linea di frattura su ambo le facce e la scritta “1000” incisa su una faccia. La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Trattamento del diabete mellito di Tipo II, in particolare nei pazienti in sovrappeso, quando il regime alimentare e l’esercizio fisico da soli non sono sufficienti per un adeguato controllo della glicemia.
Negli adulti, Glucophage 1000 mg compresse rivestite con film può essere utilizzato in monoterapia o in combinazione con altri antidiabetici orali o con l’insulina.
Nei bambini di età superiore ai 10 anni e negli adolescenti, Glucophage 1000 mg compresse rivestite con film può essere utilizzato in monoterapia o in combinazione con l’insulina.
È stata dimostrata una riduzione delle complicanze del diabete nei pazienti adulti in sovrappeso affetti da diabete di tipo 2 trattati con metformina cloridrato come terapia di prima linea dopo il fallimento del controllo del regime alimentare (vedere paragrafo 5.1).
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Adulti
Monoterapia e combinazione con altri farmaci antidiabetici orali
Di norma la dose iniziale è di 500 mg o 850 mg di metformina cloridrato 2 o 3 volte al giorno assunta durante o dopo i pasti.
Dopo 10-15 giorni la dose va adeguata sulla base del tasso ematico di glucosio. Un graduale aumento del dosaggio può migliorare la tollerabilità gastrointestinale.
In pazienti che assumono un alto dosaggio di metformina cloridrato (da 2 a 3 grammi per giorno), è possibile sostituire due compresse di Glucophage 500 mg con una compressa di Glucophage 1000 mg. La dose massima raccomandata di metformina cloridrato è di 3 g al giorno.
In caso di passaggio da un altro farmaco antidiabetico orale alla metformina: interrompere il farmaco precedente e iniziare con la metformina cloridrato alla dose sopra indicata.
Combinazione con l’insulina
La metformina cloridrato e l’insulina possono essere usate in associazione per migliorare il controllo del tasso ematico di glucosio. La metformina cloridrato viene somministrata alla dose iniziale normale di 500 mg o 850 mg 2 o 3 volte al giorno, mentre la dose di insulina viene adeguata sulla base della glicemia.
Anziani
A causa della potenziale riduzione della funzione renale nei soggetti anziani, il dosaggio di metformina cloridrato deve essere adeguato sulla base della funzione renale. E’ pertanto necessaria una valutazione periodica della funzione renale (vedere paragrafo 4.4.).
Bambini e adolescenti
Monoterapia e combinazione con insulina
Glucophage 1000 mg compresse rivestite con film può essere utilizzato nei bambini di età superiore ai 10 anni e negli adolescenti.
Di norma la dose iniziale è di 500 mg o 850 mg di metformina cloridrato una volta al giorno, assunta durante o dopo i pasti.
Dopo 10-15 giorni la dose va adeguata sulla base del tasso ematico di glucosio. Un lento aumento del dosaggio può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Il dosaggio massimo raccomandato di metformina cloridrato è di 2 g al giorno, assunto in 2 o 3 dosi separate.
• Ipersensibilità a metformina cloridrato o ad uno degli eccipienti.
• Chetoacidosi diabetica, pre-coma diabetico.
• Insufficienza renale o disfunzione renale (clearance della creatinina < 60 mL/min).
• Condizioni acute con possibilità di alterazione della funzione renale come: disidratazione,infezione grave, shock, somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4).
• Malattie acute o croniche che possano provocare ipossia tissutale come: insufficienza cardiaca o respiratoria, recente infarto miocardico, shock.
• Insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo
• Allattamento.
Acidosi lattica
L’acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave (alto tasso di mortalità in assenza di rapido trattamento), che può insorgere in seguito ad un accumulo di metformina cloridrato. I casi riportati di acidosi lattica in pazienti trattati con metformina cloridrato si sono verificati in particolare in pazienti diabetici affetti da insufficienza renale grave. L’incidenza dell’acidosi lattica può e deve essere ridotta valutando anche altri fattori di rischio associati, come un diabete non controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica ed eventuali altre condizioni associate all’ipossia.
Diagnosi
L’acidosi lattica è caratterizzata da una dispnea con acidosi, dolori addominali e ipotermia seguiti da coma. Gli esami diagnostici di laboratorio mostrano una diminuzione del pH nel sangue, livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmol/L, e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. In caso di sospetta acidosi metabolica, sospendere la metformina cloridrato e ricoverare il paziente immediatamente (vedere paragrafo 4.9).
Funzione renale
La metformina cloridrato viene escreta dai reni, quindi è opportuno determinare i livelli di creatinina sierica prima di iniziare il trattamento e in seguito, con frequenza regolare:
- almeno una volta all’anno nei pazienti con funzione renale normale,
- almeno due-quattro volte l’anno nei pazienti con livelli di creatinina sierica al limite superiore del normale e nei soggetti anziani.
La diminuzione della funzione renale nei soggetti anziani è frequente e asintomatica. Un’attenzione speciale va riservata alle situazioni in cui può venire compromessa la funzione renale, ad esempio quando si inizia una terapia antipertensiva o una terapia con diuretici e quando si inizia una terapia con FANS.
Somministrazione di agenti di contrasto iodati
La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati negli studi radiologici può portare ad un’insufficienza renale: è quindi necessario interrompere la metformina cloridrato prima o al momento dell’esame, riprendendo la somministrazione non prima di 48 ore dopo l’esame e solo dopo aver controllato se la funzione renale è tornata normale (vedere paragrafo 4.5).
Chirurgia
La somministrazione di metformina cloridrato deve essere interrotta 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato in anestesia generale e di norma deve essere ripresa non prima di 48 ore dall’intervento.
Bambini e adolescenti
La diagnosi di diabete mellito di tipo 2 deve essere confermata prima di cominciare il trattamento con metforminacloridrato.
Non sono stati riscontrati effetti della metforminacloridratosulla crescita e sulla pubertà durante studi clinici controllati della durata di un anno, ma su questi punti specifici non sono disponibili dati a lungo termine. È raccomandato pertanto un attento follow-up dell’effetto di metformina cloridratosu questi parametri in bambini trattati con metforminacloridrato, specialmente nei prepuberi.
Bambini di età compresa fra 10 e 12 anni
Sono stati inclusi solo 15 soggetti di età compresa tra i 10 e i 12 anni negli studi clinici controllati condotti in bambini e adolescenti. Nonostante l’efficacia e la sicurezza nei bambini sotto i 12 anni non differissero da quelle riportate per i bambini più grandi, è raccomandata un’attenzione particolare quando si prescrive metformina cloridrato ai bambini di età compresa tra i 10 e i 12 anni.
Altre precauzioni
• I pazienti devono continuare il loro regime alimentare distribuendo regolarmente l’introito di carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono continuare il regime alimentare ipocalorico.
• I test di laboratorio normalmente previsti nei casi di diabete devono essere eseguiti regolarmente.
• La metformina cloridrato da sola non provoca mai ipoglicemia, anche se si consiglia cautela quando viene usata in combinazione con l’insulina o le sulfaniluree.
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Combinazioni non raccomandate
Alcol
Aumento del rischio di acidosi lattica nelle intossicazioni acute da alcol, soprattutto nei casi di: digiuno o malnutrizione, insufficienza epatica.
Evitare il consumo di alcol e di farmaci contenenti alcol
Agenti di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può provocare un’insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina cloridrato e rischio di acidosi lattica.
La metformina cloridrato deve quindi essere interrotta prima o al momento dell’esame, riprendendo la somministrazione non prima di 48 ore dopo l’esame e solo dopo aver controllato se la funzione renale è tornata normale.
Associazioni che richiedono precauzione
Glucocorticoidi (per via sistemica e locale), beta-2-agonisti, e diuretici hanno attività iperglicemizzante intrinseca. Informare il paziente ed eseguire controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all’inizio del trattamento. Se necessario adeguare il dosaggio del farmaco antidiabetico durante la terapia con l’altro farmaco e all’interruzione di quest’ultimo.
Gli ACE-inibitori possono ridurre la glicemia. Se necessario, adeguare il dosaggio del farmaco antidiabetico durante la terapia con l’altro farmaco e all’interruzione di quest’ultimo.
Attualmente non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi per quanto riguarda la gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Quando la paziente ha in programma una gravidanza e durante la gravidanza stessa, il diabete non va trattato con metformina cloridrato ma si deve usare l’insulina per mantenere la glicemia più vicina possibile al normale, in modo da ridurre i rischi di malformazione fetale associati a livelli di glicemia anormali.
Nel topo in fase di allattamento, la metformina cloridrato viene escreta nel latte. Per la specie umana non sono disponibili dati analoghi e bisogna quindi decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la metformina cloridrato, considerando l’importanza che il composto ha per la madre.
La metformina cloridrato in monoterapia non provoca ipoglicemia, quindi non ha effetti sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
I pazienti dovranno tuttavia essere informati del rischio di ipoglicemia quando la metformina cloridrato viene usata in combinazione con altri farmaci antidiabetici (sulfaniluree, insulina, repaglinide).
I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi durante il trattamento con metformina cloridrato. La loro frequenza è definita come segue: molto comune: ≥ 1/10; comune ≥ 1/100, < 1/10; non comune ≥ 1/1.000, < 1/100; rara ≥ 1/10.000, < 1/1.000; molto rara < 1/10.000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dati disponibili).
All’interno di ogni raggruppamento in base alla frequenza , gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Patologie del sistema nervoso
Comune: alterazioni del gusto.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: alterazioni dell’apparato gastrointestinale come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell’appetito. Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente durante l’inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Per prevenirli si raccomanda di assumere la metformina cloridrato in 2 o 3 dosi giornaliere durante o dopo i pasti.
Anche un lento aumento del dosaggio può migliorare la tollerabilità gastrointestinale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto rara: reazioni cutanee quali eritema, prurito, orticaria.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto rara: diminuzione dell’assorbimento di vitamina B12 con diminuzione dei livelli sierici durante l’utilizzo di metformina cloridrato a lungo termine. Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia nei pazienti con anemia megaloblastica.
Molto rara: acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4.).
Patologie epatobiliari
Non nota: casi isolati di alterazioni nei test di funzionalità epatica o epatite che si sono risolte in seguito a interruzione del trattamento con metformina cloridrato.
In dati pubblicati e successivi alla commercializzazione, e in studi clinici controllati su una limitata popolazione pediatrica tra i 10 e 16 anni trattata per un anno, le segnalazioni di eventi avversi erano simili in termini di gravità e di natura a quelle riportate per gli adulti.
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Non sono state osservate forme di ipoglicemia con dosaggi di metformina cloridrato fino a 85 g, benché in tali circostanze sia insorta un’acidosi lattica. Forti sovradosaggi di metformina cloridrato o rischi concomitanti possono portare all’acidosi lattica. L’acidosi lattica rappresenta un caso medico di emergenza e va trattata in ospedale. Il metodo più efficace per eliminare lattato e metformina cloridrato è l’emodialisi.
(Categoria farmacoterapeutica: antidiabetici orali, codice ATC: A10BA02)
La metformina cloridrato è una biguanide con effetti antiperglicemici, che riduce la glicemia basale e postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia.
La metformina cloridrato può agire attraverso 3 meccanismi:
(1) riduzione della produzione del glucosio epatico attraverso l’inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi
(2) nei muscoli, aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando l’assorbimento e l’uso del glucosio periferico
(3) e ritardando l’assorbimento intestinale del glucosio.
La metformina cloridrato stimola la glicogenosintesi intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi.
La metformina cloridrato aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT).
Nell’uomo, indipendentemente dall’azione sulla glicemia, la metformina cloridrato ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Questo fenomeno è stato dimostrato da studi clinici controllati a medio e lungo termine a dosi terapeutiche: la metformina cloridrato riduce i livelli di colesterolo totale, di colesterolo LDL e dei trigliceridi.
Efficacia clinica
Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia nei pazienti adulti con diabete di tipo 2.
Le analisi dei risultati sui pazienti in sovrappeso trattati con metformina cloridrato dopo il fallimento del solo regime alimentare hanno dimostrato quanto segue:
Una riduzione significativa del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo trattato con metformina cloridrato (29.8 eventi/ 1000 anni paziente) rispetto al solo regime alimentare (43.3 eventi/ 1000 anni paziente), p=0.0023, e rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con insulina e sulfaniluree (40.1 eventi/ 1000 anni paziente), p=0.0034.
Una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina cloridrato 7.5 eventi/1000 anni paziente, solo regime alimentare 12.7 eventi/ 1000 anni paziente, p=0.017;
Una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina cloridrato 13.5 eventi/ 1000 anni paziente rispetto al solo regime alimentare 20.6 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.011), e rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con insulina e sulfaniluree 18.9 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.021);
Una notevole riduzione del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina cloridrato 11 eventi/ 1000 anni paziente, solo regime alimentare 18 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.01).
Per la metformina cloridrato usata come terapia di seconda istanza in associazione con una sulfanilurea non sono stati riscontrati benefici nel risultato clinico.
Nei casi di diabete di tipo 1 è stata usata su alcuni pazienti selezionati l’associazione di metformina cloridrato e insulina ma il vantaggio clinico di questa associazione non è stato formalmente determinato.
Studi clinici controllati su una limitata popolazione pediatrica tra i 10 e 16 anni trattata per un anno hanno dimostrato una risposta in termini di controllo glicemico simile a quella degli adulti.
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Assorbimento
Dopo una dose orale di metformina cloridrato, la Tmax viene raggiunta in 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina cloridrato da 500 mg o 850 mg è circa del 50-60% nei soggetti sani. Dopo una dose orale, la frazione non assorbita riscontrata nelle feci era del 20-30%.
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina cloridrato è saturabile e incompleto. Si suppone che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina cloridrato non sia lineare.
Ai dosaggi di metformina cloridrato e con gli schemi di dosaggio normalmente applicati, le concentrazioni nel plasma in stato di equilibrio vengono raggiunte entro 24-48 ore e generalmente sono inferiori a 1 mcg/mL. In studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina cloridrato nel plasma (Cmax) non superavano 4 mcg/mL, nemmeno ai dosaggi massimi.
L’alimentazione riduce e ritarda leggermente l’assorbimento di metformina cloridrato. In seguito alla somministrazione di una dose di 850 mg, sono stati osservati una concentrazione di picco nel plasma inferiore del 40%, una diminuzione del 25% dell’AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo necessario per arrivare alla concentrazione di picco nel plasma. La rilevanza clinica di queste diminuzioni è sconosciuta.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina cloridrato si distribuisce negli eritrociti. Il picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e compare più o meno nello stesso tempo. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il valore medio del volume di distribuzione (Vd) è tra 63 e 276 L.
Metabolismo
La metformina cloridrato viene secreta inalterata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.
Eliminazione
L’indice di clearance renale della metformina cloridrato è > 400 mL/min: questo indica che la metformina cloridrato viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore.
Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina cloridrato nel plasma.
Pediatria
Studio in singola dose: dopo singole dosi di 500 mg di metformina cloridrato, i pazienti pediatrici hanno dimostrato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani.
Studi in dosi ripetute: i dati sono limitati a uno studio. Dopo dosi ripetute di 500 mg 2 volte al giorno per 7 giorni in pazienti pediatrici, il picco della concentrazione plasmatica (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0-t) erano ridotte di circa il 33% e il 40%, rispettivamente, in confronto a adulti diabetici trattati con dosi ripetute di 500 mg 2 volte al giorno per 14 giorni. Dato che la dose è titolata individualmente in base al controllo glicemico, questo fatto è di limitata rilevanza clinica.
Sulla base di studi convenzionali riguardanti la farmacologia, la sicurezza, la tossicità di dosaggi ripetuti, la genotossicità, il potenziale cancerogeno, la tossicità a livello della funzione riproduttiva, i dati preclinici non mostrano pericoli particolari per l’uomo.
Nucleo
• Povidone 30 K
• Magnesio stearato
Rivestimento
• Ipromellosa
• Macrogol 400
• Macrogol 8000
Non pertinente.
3 anni.
Questo medicinale non richiede precauzioni particolari per la conservazione.
20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180, 600 compresse in blister (PVC-alluminio) o compresse in flaconi di plastica (polietilene) con tappi (polipropilene).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
MERCK SERONO S.p.A.
Via Casilina, 125
00176 - Roma
A.I.C. n. 017758032/M - 20 compresse rivestite con film
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A.I.C. n. 017758119/M - 600 compresse rivestite con film
15 Gennaio 2002
Agosto 2008