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GLUCOPHAGE 850 MG POLVERE PER SOLUZIONE ORALE IN BUSTINE
Ogni bustina contiene 850 mg di metformina cloridrato corrispondenti a 662,9 mg di metformina base.
Eccipienti: contiene aspartame.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per soluzione orale.
Polvere bianca inodore.
Trattamento del diabete mellito di Tipo 2, in particolare nei pazienti in sovrappeso, quando il regime alimentare e l’esercizio fisico da soli non sono sufficienti per un adeguato controllo della glicemia.
Negli adulti, Glucophage può essere utilizzato in monoterapia o in associazione con altri antidiabetici orali o con l’insulina.
Nei bambini di età superiore ai 10 anni e negli adolescenti, Glucophage può essere utilizzato in monoterapia o in associazione con l’insulina.
È stata dimostrata una riduzione delle complicanze del diabete nei pazienti adulti in sovrappeso affetti da diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea dopo il fallimento del controllo del regime alimentare (vedere paragrafo 5.1).
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Adulti:
Monoterapia e associazionecon altri farmaci antidiabetici orali:
Di norma la dose iniziale è 500 mg o 850 mg di metformina cloridrato 2 o 3 volte al giorno assunta durante o dopo i pasti.
Dopo 10-15 giorni la dose deve essere adeguata sulla base dei valori di glucosio ematico. Un graduale aumento della dose può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. La dose massima raccomandata di metformina cloridrato è 3 g al giorno, da prendere in 3 somministrazioni separate.
In caso di passaggio da un altro farmaco antidiabetico orale: interrompere il farmaco precedente e iniziare con la metformina alla dose sopra indicata.
Associazione con l’insulina:
La metformina e l’insulina possono essere usate in associazione per ottenere un miglioramento del glucosio ematico. La metformina cloridrato viene somministrata di norma alla dose iniziale di 500 mg o 850 mg 2 o 3 volte al giorno, mentre la dose di insulina viene adeguata sulla base dei valori di glucosio ematico.
Anziani:
A causa della potenziale riduzione della funzione renale nei soggetti anziani, la dose di metformina deve essere adeguata sulla base della funzione renale. È pertanto necessaria una valutazione regolare della funzione renale (vedere paragrafo 4.4).
Bambini e adolescenti:
Monoterapia e associazione con insulina
Glucophage può essere utilizzato nei bambini di età superiore ai 10 anni e negli adolescenti.
Di norma la dose iniziale è 500 mg o 850 mg di metformina cloridrato una volta al giorno, assunta durante o dopo i pasti.
Dopo 10-15 giorni la dose deve essere adeguata sulla base dei valori di glucosio ematico. Un graduale aumento della dose può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. La dose massima raccomandata di metformina cloridrato è 2 g al giorno, assunta in 2 o 3 somministrazioni separate.
Preparazione:
La polvere deve essere versata in un bicchiere in cui vengono aggiunti 150 ml d'acqua al fine di ottenere una soluzione trasparente o leggermente opalescente. La soluzione deve essere assunta subito dopo la preparazione. Se necessario, la soluzione può essere mescolata.
Ipersensibilità alla metformina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Chetoacidosi diabetica, precoma diabetico.
Insufficienza renale o disfunzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min).
Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzione renale come: disidratazione, infezione grave, shock.
Malattie acute o croniche che possano provocare ipossia tissutale come: insufficienza cardiaca o respiratoria, recente infarto miocardico, shock.
Insufficienza epatica, intossicazione alcolica acuta, alcolismo.
Acidosi lattica:
L’acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave (alto tasso di mortalità in assenza di rapido trattamento), che può insorgere in seguito ad un accumulo di metformina. I casi riportati di acidosi lattica in pazienti trattati con metformina si sono verificati in particolare in pazienti diabetici con una significativa insufficienza renale. L’incidenza dell’acidosi lattica può e deve essere ridotta valutando anche altri fattori di rischio associati, come diabete non controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica ed eventuali altre condizioni associate all’ipossia.
Diagnosi:
Si deve considerare il rischio di acidosi lattica nel caso siano presenti segni aspecifici quali crampi muscolari uniti a disturbi dell’apparato digerente, come dolore addominale e astenia grave.
Questi sintomi possono essere seguiti da dispnea con acidosi, dolore addominale, ipotermia e coma. Gli esami diagnostici di laboratorio mostrano una diminuzione del pH nel sangue, livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmol/l, e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. In caso di sospetta acidosi metabolica, la metformina deve essere sospesa e il paziente deve essere ricoverato immediatamente (vedere paragrafo 4.9).
Funzione renale:
La metformina viene escreta dai reni, quindi è opportuno determinare la clearance della creatinina (che può essere stimata partendo dai livelli di creatinina sierica utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) prima di iniziare il trattamento e in seguito, con frequenza regolare:
almeno una volta l’anno nei pazienti con funzione renale normale,
almeno due-quattro volte l’anno nei pazienti con clearance della creatinina al limite inferiore del normale e nei soggetti anziani.
La diminuzione della funzione renale nei soggetti anziani è frequente e asintomatica. Un’attenzione speciale va riservata alle situazioni in cui può venire compromessa la funzionerenale, ad esempio quando si inizia una terapia antiipertensiva o una terapia con diuretici e quando si inizia una terapia con un farmaco anti-infiammatorio non steroideo (FANS).
Somministrazione di mezzi di contrasto iodati:
La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati negli studi radiologici può portare a un’insufficienza renale. Ciò può determinare accumulo di metformina e può esporre il paziente ad acidosi lattica. -La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o al momento dell’esame; inoltre non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l’esame, e solo dopo aver controllato se la funzione renale è tornata normale (vedere paragrafo 4.5).
Chirurgia:
La somministrazione di metformina deve essere interrotta 48 ore prima di interventi chirurgici programmati in anestesia generale, spinale o peridurale. Il trattamento può essere ripreso non prima di 48 ore dopo l’intervento o dopo la ripresa dell’alimentazione orale, e solo dopo che sia stato accertato che la funzione renale è normale.
Bambini e adolescenti:
La diagnosi di diabete mellito di tipo 2 deve essere confermata prima di cominciare il trattamento con metformina.
Non sono stati riscontrati effetti della metformina sulla crescita e sulla pubertà durante studi clinici controllati della durata di un anno, ma su questi punti specifici non sono disponibili dati a lungo termine. È raccomandato pertanto un attento follow-up dell’effetto della metformina su questi parametri in bambini trattati con metformina, specialmente nei prepuberi.
Bambini di età compresa fra 10 e 12 anni:
Negli studi clinici controllati condotti in bambini e adolescenti sono stati inclusi solo 15 soggetti di età compresa tra 10 e 12 anni. Nonostante l’efficacia e la sicurezza della metformina in questi bambini non differissero da quelle riportate per i bambini più grandi e per gli adolescenti, è raccomandata un’attenzione particolare quando la si prescrive ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.
Altre precauzioni:
I pazienti devono continuare il loro regime alimentare distribuendo regolarmente i carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono continuare il regime alimentare ipocalorico.
I test di laboratorio normalmente previsti nei casi di diabete devono essere eseguiti regolarmente.
La metformina da sola non provoca ipoglicemia, ma si consiglia cautela quando viene usata in associazione con l’insulina o altri antidiabetici orali (per es. le sulfaniluree o le meglitinidi).
Glucophage polvere per soluzione orale contiene aspartame, una fonte di fenilalanina. Si raccomanda di tenere in considerazione questo fatto prima di iniziare il trattamento nei pazienti con fenilchetonuria.
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Associazioni non raccomandate:
Alcol:
L’intossicazione alcolica acuta è associata a un aumento del rischio di acidosi lattica, soprattutto nei casi di:
digiuno o malnutrizione, insufficienza epatica.
Evitare il consumo di alcol e di farmaci contenenti alcol.
Mezzi di contrasto iodati:
La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati può provocare un’insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e un aumento del rischio di acidosi lattica.
La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o al momento dell’esame; inoltre non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l’esame, e solo dopo aver controllato se la funzione renale è tornata normale (vedere paragrafo 4.4).
Associazioni che richiedono precauzione per l’uso:
Farmaci con attività iperglicemizzante intrinseca (per es. glucocorticoidi (per via sistemica e locale) e simpatico mimetici):
Possono essere richiesti controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all’inizio del trattamento. Se necessario, adeguare la dose della metformina durante la terapia con il rispettivo farmaco e all’interruzione di quest’ultimo.
Diuretici, soprattutto diuretici dell’ansa:
Possono aumentare il rischio di acidosi lattica a causa della loro potenziale capacità di ridurre la funzione renale.
Gravidanza
Durante la gravidanza, il diabete non controllato (gestazionale o permanente) si associa con un aumentato rischio di malformazioni congenite e mortalità perinatale.
La quantità di informazioni sull’uso della metformina nelle donne in stato di gravidanza è limitato e non indica un aumentato rischio di malformazioni congenite. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo dell’embrione o fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Quando la paziente ha in programma una gravidanza e durante la gravidanza stessa, si raccomanda di non trattare il diabete con metformina ma con l’insulina per mantenere la glicemia più vicina possibile al normale per ridurre i rischi di malformazione del feto.
Allattamento
La metformina viene escreta nel latte materno umano. Non sono stati osservati effetti avversi in neonati/bambini allattati al seno. Tuttavia, dal momento che sono disponibili solo dati limitati, l’allattamento al seno non è raccomandato nel corso del trattamento con metformina.
La decisione di interrompere l’allattamento al seno dovrebbe essere presa, considerando gli effetti benefici dell’allattamento al seno e il rischio potenziale di effetti avversi sul bambino.
Fertilità
Nei ratti, la fertilità del maschio o della femmina non è risultata alterata dalla metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg/kg al giorno; questa dose è pari a circa tre volte la massima dose giornaliera raccomandata nell’uomo, calcolata sulla base dell’area di superficie corporea.
Metformina in monoterapia non provoca ipoglicemia, quindi non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
I pazienti devono tuttavia essere informati del rischio di ipoglicemia quando la metformina viene usata in associazione con altri farmaci antidiabetici (per es. sulfaniluree, insulina o meglitinidi)
Nel corso dell’inizio del trattamento, le più comuni reazioni avverse sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito, che si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Per prevenirle, si raccomanda di assumere la metformina in 2 o 3 somministrazioni giornaliere e di aumentare gradualmente la dose.
Durante il trattamento con metformina possono verificarsi le seguenti reazioni avverse. La loro frequenza è definita come segue: molto comune ≥ 1/10; comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1.000, <1/100; raro ≥1/10.000, <1/1.000; molto raro <1/10.000.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto raro: Acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4).
Riduzione dell’assorbimento di vitamina B12 con diminuzione dei livelli sierici durante l’utilizzo di metformina a lungo termine. Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia nei pazienti con anemia megaloblastica
Patologie del sistema nervoso:
Comune: Alterazioni del gusto
Patologie gastrointestinali:
Molto comune: Alterazioni dell’apparato gastrointestinale come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell’appetito. Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente durante l’inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Per prevenirli si raccomanda di assumere la metformina in 2 o 3 dosi giornaliere durante o dopo i pasti. Anche un graduale aumento della dose può migliorare la tollerabilità gastrointestinale.
Patologie epatobiliari:
Molto raro: Alterazioni nei test di funzionalità epatica o epatite che si sono risolte in seguito a interruzione del trattamento con metformina
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto raro: Reazioni cutanee quali eritema, prurito, orticaria
Popolazione pediatrica
In dati pubblicati e successivi alla commercializzazione, e in studi clinici controllati su una limitata popolazione pediatrica tra 10 e 16 anni trattata per un anno, le segnalazioni di eventi avversi erano simili in termini di gravità e di natura a quelle riportate per gli adulti.
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Non sono state osservate forme di ipoglicemia con dosi di metformina cloridrato fino a 85 g, benché in tali circostanze sia insorta acidosi lattica. Elevati sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti possono portare all’acidosi lattica. L’acidosi lattica rappresenta un caso medico di emergenza e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per eliminare lattato e metformina è l’emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: farmaci ipoglicemizzanti. Biguanidi; codice ATC: A10BA02
La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, che riduce la glicemia basale e quella postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia.
La metformina può agire attraverso 3 meccanismi:
(1) riduzione della produzione del glucosio epatico mediante l’inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi;
(2) nei muscoli, aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando l’assorbimento e l’uso del glucosio periferico;
(3) e ritardando l’assorbimento intestinale del glucosio.
La metformina stimola la glicogenosintesi intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi.
La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUTs) fino ad oggi noti.
In studi clinici, l’uso della metformina era associato a stabilizzazione o modesta perdita del peso corporeo.
Nell’uomo, indipendentemente dall’azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Questo fenomeno è stato dimostrato in studi clinici controllati a medio e lungo termine a dosi terapeutiche: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, di colesterolo LDL e dei trigliceridi.
Efficacia clinica:
Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia nei pazienti adulti con diabete di tipo 2.
L’analisi dei risultati sui pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo il fallimento del solo regime alimentare ha dimostrato quanto segue:
- una riduzione significativa del rischio assoluto di complicanze associate al diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1000 anni-paziente) rispetto al solo regime alimentare (43,3 eventi/1000 anni-paziente), p=0,0023, e rispetto ai gruppi combinati trattati in monoterapia con insulina e in monoterapia con sulfaniluree (40,1 eventi/1000 anni-paziente), p=0,0034;
- una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità associata al diabete: metformina 7,5 eventi/1000 anni-paziente, solo regime alimentare 12,7 eventi/1000 anni-paziente, p=0,017;
- una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 eventi/1000 anni-paziente rispetto al solo regime alimentare 20,6 eventi/1000 anni-paziente (p=0,011), e rispetto ai gruppi combinati trattati in monoterapia con sulfaniluree e in monoterapia con insulina 18,9 eventi/1000 anni-paziente (p=0,021);
- una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1000 anni-paziente, solo regime alimentare 18 eventi/1000 anni-paziente (p=0,01).
Non sono stati riscontrati benefici nel risultato clinico per la metformina usata come terapia di seconda linea in associazione con una sulfanilurea.
Nei casi di diabete di tipo 1 è stata usata su alcuni pazienti selezionati l’associazione di metformina e insulina, ma il vantaggio clinico di questa associazione non è stato formalmente determinato.
Popolazione pediatrica
Studi clinici controllati su una limitata popolazione pediatrica tra 10 e 16 anni trattata per un anno, hanno dimostrato una risposta in termini di controllo glicemico simile a quella degli adulti.
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Assorbimento:
Dopo una dose orale di metformina cloridrato compressa, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è raggiunta approssimativamente in 2,5 ore (tmax). La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina cloridrato da 500 mg o 850 mg è circa del 50-60% nei soggetti sani. Dopo una dose orale la frazione non assorbita riscontrata nelle feci era del 20-30%.
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si suppone che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina non sia lineare.
Alle dosi di metformina e agli schemi posologici raccomandati, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro 24-48 ore e generalmente sono inferiori a 1 microgrammo/ml. In studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma (Cmax) non superavano 5 mcg /ml, nemmeno alle dosi massime.
L’alimentazione riduce e ritarda leggermente l’assorbimento di metformina compresse. In seguito alla somministrazione orale di una compressa da 850 mg, sono stati osservati una concentrazione plasmatica massima inferiore del 40%, una diminuzione del 25% dell’AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo necessario per arrivare alla concentrazione plasmatica massima. La rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta.
La metformina cloridrato in polvere per soluzione orale si è dimostrata bioequivalente alla metformina cloridrato in compresse alla dose di 500 mg, relativamente a Cmax e AUC, in soggetti sani a stomaco pieno.
Distribuzione:
Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore al picco plasmatico e appare all’incirca allo stesso tempo. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia da 63 a 276 l.
Metabolismo:
La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.
Eliminazione:
La clearance renale della metformina è > 400 ml/min: questo indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è circa 6,5 ore.
Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma.
Popolazione pediatrica
Studio con singola dose: dopo singole dosi di 500 mg di metformina cloridrato, i pazienti pediatrici hanno dimostrato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani.
Studi con dosi multiple: i dati sono limitati a uno studio. Dopo dosi ripetute di 500 mg 2 volte al giorno per 7 giorni in pazienti pediatrici, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0-t) erano ridotte di circa il 33% e il 40%, rispettivamente, in confronto ad adulti diabetici trattati con dosi ripetute di 500 mg 2 volte al giorno per 14 giorni. Dato che la dose è titolata individualmente in base al controllo glicemico, questo fatto è di limitata rilevanza clinica.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva.
Acesulfame potassio
Aspartame (E951)
Acido citrico anidro
Eritritolo
Amido di mais
Pullulano PI-20
Non pertinente.
2 anni
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Polvere in bustine in carta/alluminio/polietilene.
Confezione da 20, 30 o 60 bustine monodose.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Merck Serono S.p.A.
Via Casilina, 125
00176 Roma
Italia
“850 mg polvere per soluzione orale in bustine” 20 bustine monodose AIC n. 017758285/M
“850 mg polvere per soluzione orale in bustine” 30 bustine monodose AIC n. 017758246/M
“850 mg polvere per soluzione orale in bustine” 60 bustine monodose AIC n. 017758234/M
31 Maggio 2011
31 Maggio 2011