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HAEMOCTIN
Un flaconcino contiene 250, 500 o 1000 UI di fattore VIII della coagulazione derivato da plasma umano.
Haemoctin 250 o Haemoctin 500 contengono circa 50 UI/ml di fattore VIII della coagulazione umano quando sono ricostituiti rispettivamente con 5 o 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Haemoctin 1000 contiene circa 100 UI/ml di fattore VIII di coagulazione umano quando è ricostituito con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabile.
L’attività (UI) è determinata con il test della coagulazione del fattore VIII mediante il metodo cromo genico previsto dalla Farmacopea Europea. L’attività specifica di Haemoctin 250, 500 o 1000 è di circa 100 UI/mg di proteine.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Trattamento e profilassi delle emorragie nei pazienti con emofilia A (deficit congenito del fattore VIII).
Questa preparazione non contiene il fattore von Willebrand in quantità efficaci dal punto di vista farmacologico e, di conseguenza, non è indicata per la malattia di von Willebrand.
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Il trattamento deve essere iniziato sotto diretto controllo di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia.
Posologia
La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit del fattore VIII, dalla sede ed entità dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.
Il numero di unità di fattore VIII somministrate è espresso in Unità Internazionali (UI), in relazione all’attuale standard WHO per i prodotti a base di fattore VIII. L’attività del fattore VIII nel plasma è espressa o in percentuale (in relazione al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (in riferimento a uno Standard Internazionale per il fattore VIII nel plasma).
L’attività di 1 Unita Internazionale (UI) di fattore VIII equivale a quella del fattore VIII che si trova in 1 ml di plasma umano normale. Il calcolo della dose di fattore VIII necessaria si basa sul dato empirico che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo incrementa l’attività del fattore VIII nel plasma dell’1-2% dell’attività normale.
Il dosaggio necessario viene determinato applicando la formula seguente:
Unità necessarie = peso corporeo (kg) x incremento desiderato del fattore VIII (%) x 0,5
La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre tenere conto dell’efficacia clinica nei singoli casi specifici.
Nel caso si verifichino gli episodi emorragici riportati nella tabella sottostante, l’attività del fattore VIII non deve essere inferiore al livello di attività del plasma indicato (espresso come % del normale) nel periodo corrispondente. La tabella seguente può essere usata come riferimento per il dosaggio nel trattamento di episodi emorragici e nella pratica chirurgica:
| Grado di emorragia/Tipo di procedura chirurgica | Livello necessario di Fattore VIII (%) | Frequenza delle dosi (ore)/durata della terapia (giorni) |
| Emorragia |
| Principio di emartrosi, sanguinamento muscolare od orale | 20-40 | Ripetere ogni 12/24 ore, almeno per un giorno, finché l’emorragia non cessa, come indicato dalla scomparsa del dolore, o fino a guarigione. |
| Emartrosi più diffusa, sanguinamenti muscolari o ematomi | 30-60 | Ripetere l’infusione ogni 12/24 ore per 3-4 giorni o più, finché il dolore e lo stato acuto della malattia si risolvono. |
| Emorragie che mettono in pericolo di vita | 60-100 | Ripetere l’infusione ogni 8/24 ore finché il paziente è fuori pericolo. |
| Chirurgia |
| Minore (inclusa l’estrazione di denti) | 30-60 | Ogni 24 ore, almeno per 1 giorno, fino a guarigione. |
| Maggiore | 80-100 (pre- e post-operatorio) | Ripetere l’infusione ogni 8/24 ore fino ad un’adeguata guarigione della ferita, poi proseguire la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere l’attività del fattore VIII al 30-60%. |
Durante il trattamento si raccomanda un’appropriata determinazione dei livelli del fattore VIII per definire la dose da somministrare e la frequenza con cui ripetere le infusioni. In particolare nel caso di interventi chirurgici maggiori, è indispensabile tenere sotto controllo con precisione la terapia sostitutiva, mediante il test della coagulazione (attività del fattore VIII nel plasma). La risposta del fattore VIII può variare da paziente a paziente, raggiungendo livelli diversi in vivo con differenti emivite.
Nelle profilassi di lungo periodo dell’emorragia in pazienti con grave emofilia A, la dose abituale è da 20 a 40 UI di fattore VIII per chilogrammo di peso corporeo a intervalli di 2-3 giorni. In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli più ravvicinati tra le dosi o dosi più elevate.
I dati disponibili sono insufficienti per raccomandare l’uso di Haemoctin 250, 500 o 1000 in bambini con meno di 6 anni di età.
I pazienti devono essere tenuti sotto controllo per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII. Se non vengono raggiunti i livelli attesi di attività del fattore VIII nel plasma, o se l’emorragia non viene tenuta sotto controllo con una dose appropriata, si deve effettuare un test per determinare la presenza di un inibitore del fattore VIII.
Nei pazienti con elevati livelli di inibitori del fattore VIII, la terapia potrebbe essere inefficace e dovrebbero essere prese in considerazione terapie alternative.
La gestione di tali pazienti deve essere posta sotto il diretto controllo di medici esperti nella cura di pazienti emofilici.
Vedere anche paragrafo 4.4.
Modo di somministrazione
Sciogliere la preparazione come descritto al paragrafo 6.6. Il prodotto deve essere somministrato per via endovenosa. Si raccomanda di non somministrare più di 2-3 ml di Haemoctin 250, 500 o 1000 al minuto.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Come ogni prodotto contente proteine da somministrare per via endovenosa, non possono essere escluse reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Il prodotto contiene tracce di proteine umane diverse dal fattore VIII. I pazienti devono essere informati circa i primi segni di reazioni di ipersensibilità quali: formicolio, orticaria diffusa, sensazione di costrizione al torace, respiro affannoso, ipotensione ed anafilassi. Se questi sintomi insorgono, il paziente deve interrompere immediatamente la terapia e contattare il proprio medico.
In caso di shock seguire le linee guida specifiche per la terapia dello shock.
Le misure standard per prevenire le infezioni conseguenti all’uso di medicinali ottenuti da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pools plasmatici, utilizzando specifici markers di infezione e la presenza nel processo produttivo di procedure efficaci di rimozione/inattivazione virale. Ciò nonostante, quando vengono somministrati medicinali ottenuti da sangue umano i plasma, la possibile trasmissione di agenti infettivi non può essere completamente esclusa. Questo riguarda anche virus di natura ancora sconosciuta o emergenti e altri patogeni.
Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus incapsulati, quali HIV, HBV, e HCV e per il virus non incapsulato HAV. Le misure intraprese possono risultare di efficacia limitata nei confronti di virus non incapsulato con il parvovirus B19.
L’infezione da parvovirus B19 può avere gravi conseguenze per le donne in gravidanza (infezione del feto) e per gli individui affetti da immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (e.g. anemia emolitica).
Per i pazienti che regolarmente/ripetutamente si sottopongono alla terapia con Fattore VIII derivante da plasma umano, bisogna prendere in considerazione una vaccinazione appropriata (epatite A e B).
Negli individui affetti da emofilia A, la formazione di anticorpi neutralizzanti il fattore VIII è una complicanza nota. Frequentemente, questi inibitori sono immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, quantificabili in Unità Bethesda (BU) per ml di plasma, usando il test modificato. Il rischio di sviluppare inibitore è connesso con l’esposizione al fattore VIII anti-emofilico; il rischio è più elevato nei primi 20 giorni di esposizione.
Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione. Nei pazienti trattati con fattore VIII della coagulazione umano deve essere monitorato lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori), mediante appropriata osservazione clinica e test di laboratorio. Vedere anche paragrafo 4.8 Effetti indesiderati.
Si raccomanda vivamente di annotare il nome e il numero di lotto del medicinale ogni volta che si somministra Haemoctin 250, 500 o 1000 a un paziente, in modo che per ciascun paziente si possa risalire al lotto del prodotto.
Questo medicinale contiene al massimo 3,3 mmol di sodio (come eccipiente) in una dose standard di 2000 UI. Ciò deve essere tenuto in considerazione per i pazienti che seguono una dieta iposodica.
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Non sono note interazioni del fattore VIII della coagulazione umano con altri medicinali.
Non sono stari condotti studi sulla riproduzione degli animali con Haemoctin 250, 500 o 1000. A causa della rarità dell’emofilia A delle donne, non sono disponibili dati relativi all’uso di Haemoctin 250, 500 o 1000 in gravidanza e allattamento. Perciò, l’uso di Haemoctin 250, 500 o 1000 in gravidanza e allattamento deve essere limitato ai casi di documentata necessità.
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Raramente sono stati osservati casi di ipersensibilità o reazioni allergiche che possono includere angioedema, bruciore e pizzicore in corrispondenza del punto di infusione, brividi, arrossamenti, orticaria diffusa, cefalea, formicolio, ipotensione, letargia, nausea, stato di irrequietezza, tachicardia, senso di costrizione al torace, sensazione di pizzicore, vomito respiro affannoso. In alcuni casi, queste reazioni hanno progredito verso quadri di grave anafilassi (incluso shock). In rare occasioni, è stata osservata la comparsa di febbre.
I pazienti affetti da emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti il fattore VIII (inibitori). Se ciò accade, la condizione si manifesta con un’insufficiente risposta clinica. In questi rari casi, si raccomanda di contattare un centro specializzato in emofilia.
A partire dall’introduzione sul mercato fino a gennaio 2006, sono state utilizzate circa 500.000 dosi standard di Haemoctin 250, 500 e 1000. In totale, dagli studi clinici sono stati riportati 12 casi di sviluppo sospetto di inibitori, dalle segnalazioni spontanee e dagli studi non interventistici. Il dato corrisponde a una frequenza di segnalazione di 1 caso su 40.864 somministrazioni.
• 6 di questi casi riguardano inibitori temporanei.
• in 9 casi i titoli degli inibitori erano inferiori a 10 BU e in 3 casi superiori a 10 BU.
• 5 casi riguardano lo sviluppo di inibitori in pazienti precedentemente trattati (PTPs), 3 casi riguardano lo sviluppo di inibitori precedentemente non trattati (PUPs), i caso riguarda un paziente pretrattato in modo minimale (16 ED) e in 3 casi non sono stati riportati i giorni di esposizione.
• 4 casi riguardano bambini sotto i 6 anni di età, in 3 dei quali gli inibitori erano transitori.
Per la valutazione degli effetti indesiderati, sono state utilizzate le seguenti frequenze:
| Molto comune: | ≥ 1/10 |
| Comune: | da ≥ 1/100 a < 1/10 |
| Non comune: | da ≥ 1/1000 a < 1/100 |
| Rare: | da ≥ 1/10.000 a < 1/1000 |
| Molto rare: | < 1/10.000, inclusi i casi isolati |
Dagli studi clinici, dagli studi non interventistici, dalle segnalazioni spontanee e dal controllo periodico della documentazione, sono state riportate le seguenti reazioni avverse relative all’ Haemoctin 250, 500 o 1000:
| Classificazione sistemica organica secondo MedDRA | Reazioni avverse | Frequenza |
| Patologie del sistema nervoso | Emorragia cerebrale | Molto rara |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia | Molto rara |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Esantema, orticaria, eritema | Molto rara |
| Esami diagnostici | Positività agli anticorpi anti fattore VIII | Molto rara |
Ad oggi non sono stati confermati casi di trasmissione di agenti infettivi.
Per informazioni sulla sicurezza virale vedere il paragrafo 4.4.
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Categoria farmaco terapeutica: antiemorragici; fattore VIII della coagulazione del sangue.
Codice ATC: B02BD02.
Il complesso fattore VIII/fattore von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore von Willebrand) con diverse funzioni fisiologhe.
In seguito ad infusione in un paziente emofiliaco, il fattore VIII si lega al fattore von Willebrand all’interno del sistema circolatorio del paziente.
Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore Z in fattore X attivato (fattore Xa). Il fattore X, attivato, converte la protrombina in trombina. La trombina trasforma il fibrinogeno in fibrina, che forma il coagulo. L’emofilia A è un’alterazione ereditaria della coagulazione del sangue, legata la sesso, causata da ridotti livelli di fattore VIII:C. Ciò determina abbondanti emorragie di articolazioni, muscoli ed organi interni, sia spontanee che provocate da traumi chirurgici o accidentali. Con la terapia sostitutiva i livelli plasmatici del fattore VIII vengono aumentati, permettendo in questo modi una temporanea correzione del deficit del fattore VIII e della tendenza all’emorragia.
Oltre al ruolo di proteina di protezione del fattore VIII, il fattore von Willebrand aiuta le piastrine ad aderire ai siti di lesione vascolare e ha un ruolo nell’aggregazione piastrinica.
Nei pazienti con elevati livelli di inibitori del fattore VIII, la terapia potrebbe essere inefficace e dovrebbero essere prese in considerazione terapie alternative. Haemoctin si è rivelato efficace in 11 pazienti con inibitori sottoposti a terapia di tolleranza immunitaria.
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Dopo l’infusione per via endovenosa, l’attività plasmatica del fattore VIII decresce con una caduta esponenziale bifase. Nella fase iniziale, avviene la distribuzione tra compartimenti intra ed extra vascolari (fluidi corporei) con un’emivita di eliminazione dal plasma che dura da 1 a 8 ore. Nella fase successiva, l’emivita varia da 5 a 18 ore, con un’emivita media di circa 12 ore. Ciò sembra corrispondere alla reale emivita biologica.
La ricostituzione incrementale di Haemoctin 250, 500 o 1000 è approssimativamente 0,020 ± 0,003 UI/ml/UI/kg di peso corporeo. In seguito all’uso endovenoso di 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo, il livello di attività del fattore VIII è di circa il 2%.
Ulteriori parametri di farmacocinetica relativi a Haemoctin 250, 500 o 1000 sono:
• Area sotto la curva (AUC): circa 17 UI x h/ml
• Tempo medio di persistenza (MRT medium residence time): circa 15 h
• Clearance: circa 155 ml/h
Il fattore VIII di coagulazione del plasma umano (da concentrato) è un normale costituente del plasma umano e agisce con il fattore VIII endogeno. Il test di tossicità a dose singola non è rilevante, poiché sono le dosi più elevate a causare sovradosaggio. Il test di tossicità a dose ripetuta negli animali è impraticabile a causa dell’interferenza degli anticorpi che si sviluppano con le proteine eterologhe.
Persino dosi di gran lunga superiori a quelle raccomandate nell’uomo per chilo di peso corporeo non danno segni di tossicità negli animali da laboratorio.
Poiché nell’esperienza clinica non vi sono prove degli effetti oncogeni e mutageni del fattore VIII della coagulazione del plasma umano, gli studi sperimentali, in particolar modo in specie eterologhe, non sono considerati necessari.
Polvere: glicina, cloruro di sodio, citrato di sodio, cloruro di calcio.
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.
Haemoctin 250, 500 o 1000 non deve essere miscelato con altri medicinali.
Dal momento che il trattamento può non essere efficace de il fattore VIII della coagulazione umano viene adsorbito dalle superfici interne di alcuni dispositivi di infusione, si raccomanda di utilizzare solo il set di infusione idoneo.
2 anni.
Non conservare a temperatura superiore a 25°C.
Non congelare.
Tenere i flaconi nell’imballaggio esterno per proteggerli dalla luce.
1 confezione di Haemoctin 250, 500 o 1000 contiene:
• 1 flaconcino (20 ml) di polvere in contenitore di vetro tipo I approvato dalla Farmacopea Europea (edizione corrente). Tappi per liofilizzati in caucciù alobutile di tipo I approvato dalla Farmacopea Europea (edizione corrente).
• 1 flaconcino di solvente (5 ml, 10 ml) vetro tipo I approvato dalla Farmacopea Europea (edizione corrente). Tappi per liofilizzati in caucciù alobutile di tipo I approvato dalla Farmacopea Europea (edizione corrente).
La confezione comprende anche:
• 1 siringa monouso (5 ml, 10 ml), i dispositivo di trasferimento con filtro, 1 ago a farfalla.
Assicurare una perfetta sterilità durante la procedura!
Ricostituzione del prodotto concentrato
• Prima di aprire i flaconcini, portare il solvente (acqua per preparazioni iniettabili) e la polvere a temperatura ambiente; assicurarsi che questa temperatura (max 35°C) venga mantenuta durante tutto il processo di ricostruzione (circa 10 minuti). Se si utilizza un bagnomaria è necessario assicurarsi scrupolosamente che l’acqua non entri in contatto con i tappi o le capsule di protezione dei flaconcini, altrimenti il prodotto potrebbe risultare contaminato.
• Rimuovere le capsule di protezione da entrambi i flaconcini per scoprire la parte centrale dei tappi in gomma (1).
• Pulire il tappo con un disinfettante.
• Sollevare il cappuccio di protezione dell’involucro del sistema di trasferimento (2). Tenendo il flaconcino di acqua in verticale, posizionare la parte aperta della confezione (lato blu del sistema di trasferimento) sopra il flaconcino con l’acqua per le preparazioni iniettabili (3).
• Togliere l’involucro protettivo. La parte trasparente del sistema di trasferimento rimane libera.
• Capovolgere il flaconcino d’acqua con il sistema di trasferimento e, con il flaconcino della sostanza liofilizzata in verticale, spingere la parte trasparente del sistema di trasferimento nel flaconcino liofilizzato (4). L’assenza di aria nel flaconcino del liofilizzato permette all’acqua di entrare nel flaconcino del prodotto (5). Togliere la parte blu del sistema di trasferimento insieme al flaconcino dell’acqua (6). Muovere delicatamente il flaconcino con il prodotto per sciogliere la sostanza in polvere. Non agitare energicamente per evitare che si formi schiuma! La soluzione è chiara o leggermente opalescente.
• La soluzione pronta all’uso deve essere utilizzata immediatamente dopo essere stata ricostituita. Non utilizzare soluzioni torbide o con evidente presenza di depositi.
Infusione
• Dopo aver sciolto la polvere come descritto sopra, applicare la siringa acclusa mediante un raccordo Luer-Lock sopra il flaconcino con la parte trasparente del dispositivo di trasferimento (7). Ciò permette al preparato ricostituito di essere prelevato con facilità dalla siringa. Dal momento che nel sistema di trasferimento è già presente utilizzare un filtro separato.
• Togliere con cure il flaconcino con la parte trasparente del sistema di trasferimento e iniettare la preparazione per infusione lentamente per via endovenosa utilizzando l’ago a farfalla incluso nella confezione. Velocità dell’infusione: 2-3 ml/minuto.
• Dopo aver utilizzato l’ago a farfalla riporlo nel suo cappuccio protettivo per ragioni di sicurezza.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Biotest Pharma GmbH
Landsteinerstrasse 5
63303 Dreieich
Germania
Telefono: +49 6103 801-0
Fax: +49 6103 801-150
Rappresentante in Italia:
Biotest Italia srl
Via Leonardo Da Vinci, 43
20090 Trezzano sul Naviglio MI
Haemoctin 250
250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile
1 flaconcino in vetro polvere + 1 flaconcino in vetro solvente da 5 ml + siringa monouso + sistema di trasferimento con filtro + ago a farfalla
AIC n. 038541013
Haemoctin 500
500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile
1 flaconcino in vetro polvere + 1 flaconcino in vetro solvente da 10 ml + siringa monouso + sistema di trasferimento con filtro + ago a farfalla
AIC n. 038541025
Haemoctin 1000
1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile
1 flaconcino in vetro polvere + 1 flaconcino in vetro solvente da 5 ml + siringa monouso + sistema di trasferimento con filtro + ago a farfalla
AIC n. 038541037
Decreto del 22-09-2008