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HERCEPTIN 150 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Un flaconcino contiene 150 mg di trastuzumab, anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, prodotto da coltura di cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) in sospensione, purificate mediante cromatografia di affinità e a scambio ionico, con specifiche procedure di inattivazione e rimozione virale.
La soluzione ricostituita di Herceptin contiene 21 mg/ml di trastuzumab.
Per l’elenco completo degli eccipienti, (vedere paragrafo 6.1).
Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Herceptin è una polvere liofilizzata di colore da bianco a giallo chiaro.
Carcinoma mammario
Carcinoma mammario metastatico
Herceptin è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo:
- in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica. La chemioterapia precedentemente somministrata deve aver contenuto almeno una antraciclina e un taxano, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. I pazienti positivi al recettore ormonale devono inoltre non aver risposto alla terapia ormonale, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti.
- in associazione al paclitaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non è indicato il trattamento con antracicline.
- in associazione al docetaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica.
- in associazione ad un inibitore dell’aromatasi nel trattamento di pazienti in postmenopausa affetti da carcinoma mammario metastatico positivo per i recettori ormonali, non precedentemente trattati con trastuzumab.
Carcinoma mammario in fase iniziale
Herceptin è indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2 positivo:
- dopo chirurgia, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se applicabile) (vedere paragrafo 5.1)
- dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in associazione a paclitaxel o docetaxel.
- in associazione a chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino.
Herceptin deve essere utilizzato soltanto in pazienti con carcinoma mammario metastatico o in fase iniziale i cui tumori presentano iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Carcinoma gastrico metastatico
Herceptin in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino è indicato nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo, che non siano stati precedentemente sottoposti a trattamento antitumorale per la malattia metastatica.
Herceptin deve essere somministrato soltanto a pazienti con carcinoma gastrico metastatico i cui tumori presentano iperespressione di HER2, definita come un risultato IHC2+ e confermata da un risultato SISH o FISH, o definita come un risultato IHC3+. Devono essere utilizzati metodi di determinazione accurati e convalidati (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
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La misurazione dell’espressione di HER2 è obbligatoria prima di iniziare la terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il trattamento con Herceptin deve essere iniziato esclusivamente da un medico esperto nella somministrazione di chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.4).
Carcinoma mammario metastatico
Somministrazione ogni tre settimane
La dose di carico iniziale consigliata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento consigliata a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dose di carico.
Somministrazione settimanale
La dose di carico iniziale di Herceptin consigliata è di 4 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento settimanale di Herceptin consigliata è di 2 mg/kg di peso corporeo, con inizio una settimana dopo la dose di carico.
Somministrazione in associazione a paclitaxel o docetaxel
Negli studi registrativi (H0648g, M77001), paclitaxel o docetaxel sono stati somministrati il giorno successivo all’assunzione della prima dose di Herceptin (per la dose, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di paclitaxel o docetaxel) e immediatamente dopo le dosi successive di Herceptin se la dose precedente di Herceptin è stata ben tollerata.
Somministrazione in associazione ad un inibitore dell’aromatasi
Nello studio registrativo (BO16216) Herceptin e anastrozolo sono stati somministrati dal giorno 1. Non sono state previste restrizioni relativamente al tempo di somministrazione di Herceptin e anastrozolo (per la dose, vedere il Riassunto della Caratteristiche del Prodotto relativo all’anastrozolo o ad altri inibitori dell’aromatasi).
Carcinoma mammario in fase iniziale
Somministrazione ogni tre settimane e settimanale
Nella somministrazione trisettimanale la dose iniziale di carico di Herceptin consigliata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento consigliata di Herceptin a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dose di carico.
Nella somministrazione settimanale (dose iniziale di carico di 4 mg/kg seguita da 2 mg/kg una volta alla settimana) in concomitanza con paclitaxel dopo chemioterapia con doxorubicina e ciclofosfamide.
(Vedere paragrafo 5.1 per la dose della chemioterapia di combinazione).
Carcinoma gastrico metastatico
Somministrazione ogni tre settimane
La dose di carico iniziale consigliata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento consigliata a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dose di carico.
Carcinoma mammario metastatico e in fase iniziale e carcinoma gastrico metastatico
Durata del trattamento
I pazienti con carcinoma mammario metastatico o carcinoma gastrico metastatico devono essere trattati con Herceptin fino alla progressione della malattia. I pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale devono essere trattati con Herceptin per 1 anno (18 cicli, un ciclo ogni tre settimane) o fino a comparsa di recidiva, a seconda dell’evento che si verifichi per primo.
Riduzione del dosaggio
Non sono state effettuate riduzioni di dosaggio di Herceptin nel corso degli studi clinici. I pazienti possono continuare la terapia con Herceptin durante i periodi di mielosoppressione reversibile indotta da chemioterapia, ma devono essere attentamente monitorati durante questo periodo per la comparsa di complicazioni legate alla neutropenia. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di paclitaxel, docetaxel o dell’inibitore dell’aromatasi per ridurre o ritardare il dosaggio.
Dosi dimenticate
Se il paziente dimentica una dose di Herceptin per una settimana o meno, in seguito la dose usuale di mantenimento di Herceptin (somministrazione settimanale: 2 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg) deve essere somministrata il prima possibile. Non attendere il successivo ciclo pianificato. Le successive dosi di mantenimento di Herceptin (somministrazione settimanale: 2 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg, rispettivamente) devono essere somministrate seguendo lo schema precedente.
Se il paziente dimentica una dose di Herceptin per più di una settimana, si deve somministrare una nuova dose di carico di Herceptin in 90 minuti circa (somministrazione settimanale: 4 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 8 mg/kg). Le successive dosi di mantenimento di Herceptin (somministrazione settimanale: 2 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg, rispettivamente) devono essere somministrate da quel punto in poi (somministrazione settimanale: ogni settimana; somministrazione trisettimanale: ogni tre settimane).
Particolari popolazioni di pazienti
I dati clinici mostrano che la disponibilità di Herceptin non è alterata in funzione dell’età o della creatinina sierica (vedere paragrafo 5.2). Negli studi clinici i pazienti anziani non hanno ricevuto dosi ridotte di Herceptin. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica negli anziani e nei soggetti con disfunzione renale o epatica. Tuttavia, in una analisi di farmacocinetica di popolazione, l’età e l'insufficienza renale non sono risultate modificare la disponibilità di trastuzumab.
Popolazione pediatrica
L’uso di Herceptin non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni di età a causa della insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Modo di somministrazione
La dose di carico di Herceptin deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Non somministrare come iniezione endovenosa o bolo endovenoso. L’infusione endovenosa di Herceptin deve essere somministrata da personale sanitario preparato a gestire l’anafilassi e in presenza di strumentazione di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno sei ore dopo l’inizio della prima infusione e per due ore dopo l’inizio delle successive infusioni per rilevare sintomi, quali febbre e brividi o altri sintomi correlati all’infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Tali sintomi possono essere controllati interrompendo l’infusione o rallentandone la velocità. L’infusione può essere ripresa una volta che i sintomi si sono alleviati.
Se la dose iniziale di carico è ben tollerata, le dosi successive possono essere somministrate in infusione da 30 minuti.
Per istruzioni sull’impiego e la manipolazione di Herceptin, consultare il paragrafo 6.6.
Ipersensibilità nota al trastuzumab, alle proteine murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti con dispnea a riposo grave, dovuta a complicanze di neoplasie avanzate, o pazienti che necessitano di ossigeno-terapia supplementare.
Il test per HER2 deve essere effettuato in un laboratorio specializzato che possa garantire una adeguata validazione delle procedure analitiche (vedere paragrafo 5.1).
Attualmente non sono disponibili dati ottenuti da studi clinici sul ri-trattamento di pazienti precedentemente esposti a Herceptin nel trattamento adiuvante.
Cardiotossicità
E’ stata osservata insufficienza cardiaca (classe II-IV secondo la New York Heart Association [NYHA]) nei pazienti trattati con Herceptin in monoterapia o in terapia di associazione a paclitaxel o docetaxel, in particolare dopo chemioterapia con antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Questa può essere da moderata a grave ed è stata associata a decesso (vedere paragrafo 4.8).
Tutti i candidati al trattamento con Herceptin, ma in particolare i pazienti precedentemente esposti a trattamento con antraciclina e ciclofosfamide (AC), devono essere sottoposti a valutazione basale dello stato cardiaco, comprendente anamnesi ed esame fisico, ECG, ecocardiogramma o angiocardiografia radioisotopica o risonanza magnetica. Prima di decidere per il trattamento con Herceptin deve essere effettuata una attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Attualmente Herceptin non deve essere somministrato in combinazione con le antracicline, eccetto che in studi clinici controllati con monitoraggio cardiaco. Anche i pazienti che hanno precedentemente ricevuto antracicline sono a rischio di cardiotossicità con il trattamento con Herceptin, sebbene il rischio sia inferiore che con l’uso concomitante di Herceptin e antracicline. Poiché l’emivita di Herceptin è di circa 4-5 settimane Herceptin potrebbe permanere in circolo per 20-25 settimane dopo l’interruzione del trattamento con Herceptin. I pazienti che ricevono antracicline dopo la fine del trattamento con Herceptin potrebbero essere a maggior rischio di cardiotossicità. Se possibile, i medici devono evitare una terapia a base di antracicline fino a 25 settimane dopo l’interruzione di Herceptin. Se sono utilizzate antracicline, la funzione cardiaca del paziente deve essere monitorata attentamente.
E’ stato osservato un aumento dell’incidenza degli eventi cardiaci sintomatici e asintomatici in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, quando Herceptin era somministrato dopo chemioterapia a base di antracicline rispetto alla somministrazione con un regime di docetaxel e carboplatino non contenente antracicline ed era più marcato quando Herceptin era somministrato in concomitanza con i taxani che quando somministrato sequenzialmente ai taxani. Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si sono verificati entro i primi 18 mesi..In uno dei 3 studi registrativi condotti nel quale era disponibile un follow-up mediano di 5.5 anni (BCIRG006;) è stato osservato un aumento continuativo nella percentuale cumulativa di eventi cardiaci sintomatici o di LVEF in pazienti a cui era somministrato Herceptin in concomitanza con un taxano dopo terapia con antracicline fino a 2,37% rispetto a circa l’1% nei due bracci di confronto (antraciclina più ciclofosfamide seguiti da un taxano e taxano, carboplatino ed Herceptin).
Per quanto riguarda il carcinoma mammario in fase iniziale, non ci sono dati sul rapporto rischio-beneficio nei seguenti pazienti in quanto sono stati esclusi dallo studio HERA; pertanto il trattamento non può essere raccomandato nei pazienti con:
· Documentata storia di insufficienza cardiaca congestizia
· Aritmie incontrollate ad elevato rischio
· Angina pectoris che richiede trattamento farmacologico
· Patologie valvolari clinicamente significative
· Infarto transmurale rilevabile all’elettrocardiogramma
· Ipertensione scarsamente controllata
Si deve considerare una valutazione cardiologica formale nei pazienti nei quali si sono riscontrati problemi cardiologici successivamente allo screening iniziale. La funzionalità cardiaca deve essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (ad esempio ogni 12 settimane). Il monitoraggio può essere di aiuto nella identificazione di pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. Per i pazienti con carcinoma mammario in fase precoce, la valutazione cardiologica, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, fino a 24 mesi dopo l’ultima somministrazione. In pazienti in trattamento con chemioterapia a base di antracicline è raccomandato un monitoraggio ulteriore, che deve avvenire una volta all’anno fino a 5 anni dopo l’ultima somministrazione, o più a lungo se si osserva una continua diminuzione della LVEF. I pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca asintomatica possono beneficiare di un più frequente monitoraggio (ad esempio ogni 6-8 settimane). In caso di pazienti che riportano continua diminuzione della funzionalità del ventricolo sinistro, ma rimangono asintomatici, il medico deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia se non sono stati osservati benefici clinici della terapia con Herceptin. I pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, storia di ipertensione o documentata arteriopatia coronarica, nonché quelli affetti da carcinoma mammario in fase iniziale, con frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) uguale o inferiore al 55 %, devono essere trattati con cautela.
Se la LVEF si riduce di 10 punti di frazione di eiezione (EF) rispetto ai valori basali e scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF a distanza di 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione, si deve seriamente considerare l’interruzione di Herceptin, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo.
Se durante la terapia con Herceptin insorge insufficienza cardiaca sintomatica, occorre trattarla con le terapie standard convenzionali. L’interruzione della terapia con Herceptin deve essere seriamente presa in considerazione per i pazienti che sviluppano insufficienza cardiaca clinicamente significativa, a meno che i benefici valutati individualmente per ciascun paziente non superino l’entità del rischio.
La sicurezza della continuazione o risomministrazione di Herceptin in pazienti che sviluppano cardiotossicità non è stata studiata con studi prospettici. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato insufficienza cardiaca negli studi registrativi (H0648g, H0649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255, NSABP B31, NCCTG N9831, BCIRG 006) è migliorata con la terapia medica standard. Tale terapia ha incluso diuretici, glicosidi cardiaci, beta-bloccanti e/o inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. La maggior parte dei pazienti con sintomi cardiaci ed evidenza di un beneficio clinico associato al trattamento con Herceptin ha proseguito la terapia con Herceptin senza ulteriori eventi clinici cardiaci.
Reazioni all'infusione, reazioni di tipo allergico e ipersensibilità
Le reazioni avverse gravi all’infusione di Herceptin riportate poco frequentemente includono: dispnea, ipotensione, respiro sibilante, ipertensione, broncospasmo, tachiaritmia sopraventricolare, ridotta saturazione dell’ossigeno, anafilassi, distress respiratorio, orticaria e angioedema (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi eventi si verificano durante o entro 2,5 ore dall’inizio della prima infusione. In presenza di una reazione all’infusione, l’infusione di Herceptin deve essere interrotta oppure la velocità di infusione rallentata e il paziente deve essere monitorato fino alla risoluzione di tutti i sintomi osservati (vedere paragrafo 4.2). La maggior parte dei pazienti ha manifestato la risoluzione dei sintomi e ha successivamente ricevuto altre infusioni di Herceptin. Le reazioni gravi sono state trattate con successo con una terapia di supporto, quale ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi. In casi rari queste reazioni si sono associate a un decorso clinico culminato in un esito fatale. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori avanzati e comorbilità, possono correre un rischio più elevato di manifestare una reazione fatale all’infusione. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Herceptin (vedere paragrafo 4.3).
Sono stati anche riportati miglioramenti iniziali seguiti da peggioramento clinico e reazioni ritardate con rapido deterioramento clinico. Si sono verificati decessi entro ore e fino ad una settimana dopo l’infusione. In occasioni molto rare, pazienti hanno sperimentato l’insorgenza di reazioni all’infusione e sintomi polmonari oltre sei ore dopo l’inizio dell’infusione di Herceptin. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di una simile insorgenza ritardata e devono essere istruiti a contattare il loro medico nel caso in cui questo accada.
Eventi polmonari
Eventi polmonari gravi sono stati riferiti con l’uso di Herceptin nel contesto post-commercializzazione (vedere paragrafo 4.8). Questi eventi sono risultati occasionalmente fatali. Sono stati inoltre riferiti casi di malattia polmonare interstiziale inclusi infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. Fattori di rischio associati a malattia polmonare interstiziale includono una terapia precedente o concomitante con altri trattamenti anti-neoplastici come taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia, per i quali tale associazione è già nota. Questi eventi possono verificarsi nel contesto di una reazione all’infusione oppure avere un’insorgenza ritardata. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori avanzati e comorbilità, possono correre un rischio più elevato di manifestare eventi polmonari. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Herceptin (vedere paragrafo 4.3). In presenza di polmonite occorre osservare cautela, specialmente in pazienti trattati in concomitanza con taxani.
Links sponsorizzati
Non sono stati effettuati studi di interazione. Non può essere escluso il rischio di interazione con farmaci somministrati in concomitanza.
Gravidanza
Studi sulla riproduzione sono stati condotti nella scimmia cynomolgus con dosi fino a 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell’uomo di 2 mg/kg di Herceptin e non hanno rivelato alcuna evidenza di alterata fertilità o di danno fetale. E’ stato osservato passaggio placentare di trastuzumab durante il periodo di sviluppo fetale precoce (giorni 20-50 di gestazione) e tardivo (giorni 120-150 di gestazione). Non è noto se Herceptin possa avere effetti sulla capacità riproduttiva. Dato che gli studi sulla riproduzione nell’animale non sono sempre predittivi degli effetti nell’uomo, Herceptin somministrato deve essere evitato in gravidanza a meno che i potenziali benefici per la madre siano superiori ai potenziali rischi per il feto.
Dopo la commercializzazione, sono stati riportati casi di oligoidramnios, alcuni associati a ipoplasia polmonare del feto ad esito fatale, in donne in gravidanza trattate con Herceptin. Le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Herceptin e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Donne che entrano in stato di gravidanza, devono essere informate circa la possibilità di danni al feto. E’ auspicabile un attento monitoraggio da parte di un gruppo multidisciplinare nel caso in cui una donna in gravidanza sia trattata con Herceptin.
Allattamento
Uno studio condotto su scimmie cynomolgus durante l’allattamento, con dosi 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell’uomo di 2 mg/kg di Herceptin, ha dimostrato che il trastuzumab è secreto nel latte. La presenza di trastuzumab nel siero della scimmia neonata non è stata associata ad alcun effetto avverso sulla crescita o sullo sviluppo dalla nascita fino a 1 mese di età. Non è noto se il trastuzumab sia secreto nel latte materno umano. Poiché le IgG1 umane sono secrete nel latte materno umano e non è noto il rischio potenziale di danno per il neonato, le donne non devono allattare al seno durante la terapia con Herceptin e durante i 6 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Occorre consigliare i pazienti che sviluppano sintomi correlati all’infusione di non guidare veicoli e di non utilizzare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.
Tra le reazioni avverse più gravi e/o comuni riferite finora con l’uso di Herceptin vi sono: cardiotossicità, reazioni all’infusione, ematotossicità (in particolare neutropenia) ed eventi avversi polmonari.
In questa sezione, sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere calcolata dai dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse devono essere presentate in ordine di gravità decrescente.
Elenco delle reazioni avverse
I termini presentati nella tabella che segue sono termini relativi a reazioni avverse che sono state riferite con l’uso di Herceptin in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi e nel contesto post-commercializzazione. Gli studi registrativi hanno incluso:
- H0648g e H0649g: Herceptin in monoterapia o in combinazione con paclitaxel nel carcinoma mammario metastatico.
- M77001: docetaxel, con o senza Herceptin nel carcinoma mammario metastatico.
- BO16216: anastrozolo con o senza Herceptin nel carcinoma mammario metastatico HER2 positivo e positivo per i recettori ormonali.
- BO16348: Herceptin in monoterapia dopo chemioterapia adiuvante nel carcinoma mammario HER2 positivo.
- BO18255: Herceptin in combinazione con una fluoropirimidina e cisplatino verso la sola chemioterapia come prima linea di trattamento in carcinoma gastrico avanzato HER2 positivo.
- B-31, N9831,: Herceptin somministrato in sequenza alla chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in combinazione con paclitaxel
- BCIRG 006: Herceptin somministrato in sequenza alla chemioterapia adiuvante con doxurobicina e ciclofosfamide, in combinazione con docetaxel o Herceptin somministrato in combinazione con chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino.
Tutti i termini inclusi si riferiscono alla percentuale più alta osservata negli studi clinici registrativi.
| Classificazione sistemica organica | Reazione avversa | Frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | +Polmonite | Comune (<1 %) |
| Sepsi neutropenica | Comune |
| Cistite | Comune |
| Herpes zoster | Comune |
| Infezione | Comune |
| Influenza | Comune |
| Rinofaringite | Comune |
| Sinusite | Comune |
| Infezione della cute | Comune |
| Rinite | Comune |
| Infezione delle vie respiratorie superiori | Comune |
| Infezioni delle vie urinarie | Comune |
| Erisipela | Comune |
| Cellulite | Comune |
| Sepsi | Non comune |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Progressione di tumore maligno | Non nota |
| Progressione tumorale | Non nota |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia Febbrile | Molto comune |
| Anemia | Comune |
| Neutropenia | Comune |
| Trombocitopenia | Comune |
| Riduzione della conta dei leucociti/leucopenia | Comune |
| Ipoprotrombinemia | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Comune |
| +Reazione anafilattica | Non nota |
| +Shock anafilattico | Non nota |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Riduzione di peso/perdita di peso | Comune |
| Anoressia | Comune |
| Iperkaliemia | Non nota |
| Disturbi psichiatrici | Ansia | Comune |
| Depressione | Comune |
| Insonnia | Comune |
| Pensieri anomali | Comune |
| Patologie del sistema nervoso | ¹Tremore | Molto comune |
| Capogiri | Molto comune |
| Cefalea | Molto comune |
| Neuropatia periferica | Comune |
| Parestesia | Comune |
| Ipertonia | Comune |
| Sonnolenza | Comune |
| Disgeusia | Comune |
| Atassia | Comune |
| Paresi | Rara |
| Edema cerebrale | Non nota |
| Patologie dell’occhio | Secchezza oculare | Comune |
| Aumento della lacrimazione | Comune |
| Papilledema | Non nota |
| Emorragia retinica | Non nota |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Sordità | Non comune |
| Patologie cardiache | ¹Riduzione della pressione sanguigna | Molto Comune |
| ¹Incremento della pressione sanguigna | Molto Comune |
| ¹Irregolarità del battito cardiaco | Molto Comune |
| ¹Palpitazioni | Molto Comune |
| ¹Flutter cardiaco | Molto Comune |
| +Insufficienza cardiaca (congestizia) | Comune (2 %) |
| +¹Tachiaritmia sopraventricolare | Comune |
| Cardiomiopatia | Comune |
| Riduzione della frazione di eiezione* | Molto Comune |
| Versamento pericardico | Non comune |
| Shock cardiogeno | Non nota |
| Pericardite | Non nota |
| Bradicardia | Non nota |
| Ritmo di galoppo presente | Non nota |
| Patologie vascolari | +1Ipotensione | Comune |
| Vasodilatazione | Comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | +1Respiro sibilante | Molto comune |
| +*Dispnea | Molto comune (14 %) |
| Asma | Comune |
| Tosse | Comune |
| Epistassi | Comune |
| Affezione polmonare | Comune |
| Faringite | Comune |
| Rinorrea | Comune |
| +Versamento pleurico | Non comune |
| Polmonite | Rara |
| +Fibrosi polmonare | Non nota |
| +Distress respiratorio | Non nota |
| +Insufficienza respiratoria | Non nota |
| +Infiltrato polmonare | Non nota |
| +Edema polmonare acuto | Non nota |
| +Sindrome da distress respiratorio acuto | Non nota |
| +Broncospasmo | Non nota |
| +Ipossia | Non nota |
| +Riduzione della saturazione d’ossigeno | Non nota |
| Edema laringeo | Non nota |
| Ortopnea | Non nota |
| Edema polmonare | Non nota |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Molto comune |
| Vomito | Molto comune |
| Nausea | Molto comune |
| ¹Rigonfiamento delle labbra | Molto comune |
| Dolore addominale | Molto comune |
| Pancreatite | Comune |
| Dispepsia | Comune |
| Emorroidi | Comune |
| Stipsi | Comune |
| Bocca secca | Comune |
| Patologie epatobiliari | Epatite | Comune |
| Dolorabilità epatica | Comune |
| Ittero | Raro |
| Insufficienza epatica | Non nota |
| Danno epatocellulare | Comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eritema | Molto comune |
| Rash | Molto comune |
| ¹Rigonfiamento del viso | Molto comune |
| Acne | Comune |
| Alopecia | Comune |
| Cute secca | Comune |
| Ecchimosi | Comune |
| Iperidrosi | Comune |
| Rash maculopapulare | Comune |
| Problemi alle unghie | Comune |
| Prurito | Comune |
| Angioedema | Non nota |
| Dermatite | Non nota |
| Orticaria | Non nota |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia | Molto comune |
| ¹Tensione muscolare | Molto comune |
| Mialgia | Molto comune |
| Artrite | Comune |
| Dorsalgia | Comune |
| Dolore osseo | Comune |
| Spasmi muscolari | Comune |
| Mal di collo | Comune |
| Patologie renali e urinarie | Disordini renali | Comune |
| Glomerulonefrite membranosa | Non nota |
| Glomerulonefropatia | Non nota |
| Insufficienza renale | Non nota |
| Patologie della gravidanza, puerperio e perinatali | Oligoidramnios | Non nota |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Infiammazione del seno/Mastite | Comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia | Molto comune |
| Dolore toracico | Molto comune |
| Brividi | Molto comune |
| Affaticamento | Molto comune |
| Sintomi similinfluenzali | Molto comune |
| Reazione all’infusione | Molto comune |
| Dolore | Molto comune |
| Piressia | Molto comune |
| Edema periferico | Comune |
| Malessere | Comune |
| Infiammazione delle mucose | Comune |
| Edema | Comune |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Contusione | Comune |
+ Indica le reazioni avverse riferite in associazione a un esito fatale.
1 Indica le reazioni avverse riferite in gran parte in associazione a Reazioni correlate all’infusione. Per queste non sono disponibili specifiche percentuali.
* Osservata con la terapia di combinazione a seguito del trattamento con antracicline, in combinazione con i taxani.
Nota: la specifica percentuale delle frequenze è stata riportata fra parentesi per i termini riferiti in associazione a un esito fatale con la designazione di frequenza ‘comune’ o ‘molto comune’. La specifica percentuale delle frequenze si riferisce al numero totale di questi eventi, fatali e non fatali.
Le seguenti reazioni avverse sono state riferite negli studi clinici registrativi con una frequenza ³ 1/10% in ciascun braccio di trattamento (negli studi HERA, BO16348 ³ 1% ad 1 anno) e senza una significativa differenza tra il braccio contenente Herceptin e il braccio di confronto. Letargia, ipoestesia, dolore alle estremità, dolore orofaringeo, congiuntivite, linfedema, aumento ponderale, tossicità ungueale, dolore muscoloscheletrico, faringite, bronchite, fastidio al torace, dolore all’addome superiore, gastrite, stomatite, vertigini, vampate di calore, ipertensione, singhiozzo, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, dolore mammario, onicorressi, dispnea da sforzo e disuria.
Descrizione delle reazioni avverse specifiche
Cardiotossicità
La cardiotossicità (insufficienza cardiaca), di classe NYHA II-IV, è una reazione avversa comune associata all’impiego di Herceptin ed è stata associata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
In 3 studi clinici registrativi con trastuzumab in adiuvante somministrato in combinazione con la chemioterapia, l’incidenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (insufficienza cardiaca congestizia sintomatica) era simile in pazienti in trattamento con la sola chemioterapia (ad esempio in quelli che non avevano ricevuto Herceptin) e in pazienti in trattamento con Herceptin in sequenza ad un taxano (0,3-0,4%). La più alta percentuale si osservava in pazienti in trattamento con Herceptin in concomitanza con un taxano (2,0%).
La sicurezza di continuare o riniziare Herceptin in pazienti che sviluppano cardiotossicità non è stata studiata prospetticamente. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato insufficienza cardiaca negli studi registrativi (H0648g, H0649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255, B31, N9831, BCIRG 006) è migliorata con il trattamento medico standard. Questo includeva diuretici, glicosidi cardiaci, beta bloccanti, e/o inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. La maggioranza dei pazienti con sintomi cardiaci ed evidenza di benefici clinici dovuti al trattamento con Herceptin ha continuato la terapia settimanale con Herceptin senza eventi cardiaci ulteriori (per informazioni sull’identificazione dei fattori di rischio e la gestione vedere paragrafo 4.4).
Reazioni all’infusione, reazioni di tipo allergico e ipersensibilità
Si stima che il 40% circa dei pazienti trattati con Herceptin manifestino una qualche forma di reazione all’infusione. Tuttavia, la maggior parte delle reazioni all’infusione è di intensità da lieve a moderata (sistema di valutazione NCI-CTC) e tende a manifestarsi in una fase precoce del trattamento, ossia durante le infusioni uno, due e tre, con una frequenza inferiore nelle infusioni successive. Tali reazioni includono, ma non si limitano a, brividi, febbre, rash, nausea e vomito, dispnea e cefalea (vedere paragrafo 4.4). Gravi reazioni anafilattiche che richiedono immediati interventi aggiuntivi possono in genere verificarsi durante sia la prima che la seconda infusione di Herceptin e sono state associate ad esito fatale.
Ematotossicità
Neutropenia febbrile si è osservata molto comunemente. Reazioni avverse che si sviluppano comunemente hanno incluso: anemia, leucopenia, trombocitopenia e neutropenia. La frequenza degli episodi di ipoprotrombinemia non è nota. Il rischio di neutropenia può essere lievemente aumentato quando trastuzumab è somministrato con docetaxel dopo terapia con antracicline.
Eventi polmonari
Reazioni avverse polmonari gravi si verificano in associazione all’uso di Herceptin e sono state associate ad esito fatale.Queste comprendono, ma non si limitano a, infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere paragrafo 4.4).
I dettagli circa le misure di minimizzazione del rischio che sono in accordo con il Piano Europeo di Gestione del Rischio sono presentati nelle Avvertenze speciali e precauzioni di impiego (paragrafo 4.4).
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici effettuati nell’uomo. Dosi singole di Herceptin, usato da solo, superiori a 10 mg/kg non sono state somministrate durante gli studi clinici. Fino a questo livello i dosaggi sono stati ben tollerati.
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC03
Trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante contro il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2). L’iperespressione di HER2 si osserva nel 20 %-30 % dei tumori mammari primari. Studi sui tassi di positività di HER2 nel carcinoma gastrico (GC) rilevati attraverso immunoistochimica (IHC) e ibridazione in situ fluorescente (FISH) o ibridazione in situ cromogenica (CISH) hanno dimostrato che vi è un’ampia variabilità di positività HER2 in un intervallo da 6,8 % a 34,0 % per l’IHC e da 7,1 % a 42,6 % per la FISH. Studi svolti indicano che i pazienti affetti da tumore mammario con iperespressione di HER2 hanno una sopravvivenza libera da malattia più breve rispetto ai pazienti affetti da tumore senza iperespressione di HER2. Il dominio extracellulare del recettore (ECD, p105) può essere rilasciato nel flusso sanguigno e misurato nei campioni di siero.
Meccanismo d’azione
Trastuzumab si lega con un’elevata affinità e specificità al subdominio IV, una regione perimembranosa del dominio extracellulare di HER2. Il legame di trastuzumab con HER2 inibisce la segnalazione ligando-indipendente di HER2 e impedisce il clivaggio proteolitico del suo dominio extracellulare, un meccanismo di attivazione di HER2. Conseguentemente, il trastuzumab ha dimostrato, sia in vitro che nell’animale, di essere in grado di inibire la proliferazione delle cellule tumorali umane che iperesprimono HER2. Inoltre il trastuzumab è un potente mediatore della citotossicità anticorpo dipendente cellulo-mediata (ADCC). In vitro la ADCC mediata da trastuzumab ha dimostrato di essere esercitata in maniera preferenziale sulle cellule tumorali con iperespressione di HER2, rispetto alle cellule tumorali che non iperesprimono HER2.
Individuazione dell’iperespressione di HER2 o dell’amplificazione del gene HER2
Individuazione dell’iperespressione di HER2 o dell’amplificazione del gene HER2 nel carcinoma mammario
Herceptin deve essere utilizzato soltanto nei pazienti affetti da tumore con iperespressione di HER2 o con amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato. L’iperespressione di HER2 deve essere individuata tramite un esame immuno-istochimico (IHC) di sezioni tumorali fissate (vedere paragrafo 4.4). L’amplificazione del gene HER2 deve essere individuata mediante ibridazione in situ tramite fluorescenza (FISH) o ibridazione in situ cromogenica (CISH) di sezioni tumorali fissate. Sono candidati al trattamento con Herceptin i pazienti che mostrino marcata iperespressione di HER2 con indicazione di punteggio IHC pari a 3+ o un risultato positivo nel test FISH o CISH.
Per assicurare risultati accurati e riproducibili, gli esami devono essere effettuati in laboratori specializzati e in grado di garantire la validazione delle procedure analitiche.
Il sistema raccomandato per l’assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC è il seguente:
| Punteggio | Modello di marcatura | Valutazione della iperespressione di HER2 |
| 0 | Nessuna marcatura o marcatura di membrana osservata in < 10 % delle cellule tumorali. | Negativo |
| 1+ | Debole/appena percettibile marcatura della membrana individuata in > 10 % delle cellule tumorali. Le cellule sono marcate soltanto in una parte della membrana. | Negativo |
| 2+ | Da lieve a moderata marcatura completa della membrana individuata in > 10 % delle cellule tumorali. | Equivoco |
| 3+ | Forte marcatura completa della membrana individuata in > 10 % delle cellule tumorali. | Positivo |
In generale, il test FISH è considerato positivo se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 per cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 è maggiore o uguale a 2, o se ci sono più di 4 copie del gene HER2 per cellula tumorale nel caso in cui non venga utilizzato il cromosoma 17 come riferimento.
In generale, il test CISH è considerato positivo se ci sono più di 5 copie del gene HER2 per nucleo in più del 50% delle cellule tumorali.
Per le istruzioni complete relative all’esecuzione e all’interpretazione dei test, fare riferimento ai foglietti allegati alle confezioni di test FISH e CISH convalidati. Potranno essere applicate anche le raccomandazioni ufficiali sul test HER2.
Per qualsiasi altro metodo che può essere utilizzato per valutare l’espressione della proteina o del gene HER2, le analisi devono essere effettuate esclusivamente da laboratori che garantiscono un’esecuzione ottimale di metodi convalidati. Tali metodi devono essere chiari, precisi e abbastanza accurati da dimostrare l’iperespressione di HER2, e devono essere in grado di distinguere l’iperespressione di HER2 moderata (di livello 2+) da quella elevata (di livello 3+).
Individuazione dell’iperespressione di HER2 o dell’amplificazione del gene HER2 nel carcinoma gastrico
Deve essere utilizzato esclusivamente un test accurato e convalidato per determinare l’iperespressione di HER2 o l’amplificazione del gene HER2. L’IHC è raccomandata come primo test e, nei casi in cui è richiesta anche la valutazione dell’amplificazione del gene HER2, deve essere utilizzata una tecnica di ibridazione in situ con ioni argento (SISH) oppure FISH. La tecnologia SISH è comunque raccomandata per consentire la valutazione in parallelo della istologia e morfologia tumorale. Per assicurare la validazione delle procedure di valutazione e la produzione di risultati accurati e riproducibili, il test di HER2 deve essere effettuato in un laboratorio con personale addestrato. Istruzioni complete sull’esecuzione del test e sull’interpretazione dei risultati devono essere reperite nel foglio che contiene le informazioni del prodotto, fornito con i test utilizzati per la valutazione di HER2.
Nello studio ToGA (BO18255), i pazienti i cui tumori erano IHC3+ o FISH positivi sono stati definiti come HER2-positivi e quindi inclusi nello studio. Sulla base dei risultati dello studio clinico, gli effetti positivi sono stati limitati a pazienti con più elevato livello di iperespressione della proteina HER2, definita con un punteggio pari a 3+ con IHC o pari a 2+ con IHC e un risultato positivo nel test FISH.
In uno studio di confronto tra metodologie (studio D008548) è stato osservato un alto grado di concordanza (>95%) tra le tecniche SISH e FISH per la determinazione dell’amplificazione del gene HER2 nei pazienti con tumore gastrico.
L’iperespressione di HER2 deve essere determinata con un esame immuno-istochimico (IHC) di sezioni tumorali fissate. L’amplificazione del gene HER2 deve essere individuata mediante ibridazione in situ, utilizzando SISH o FISH, su sezioni tumorali fissate.
Il sistema raccomandato per l’assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC è il seguente:
| Punteggio | Campione chirurgico – modello di marcatura | Campione bioptico – modello di marcatura | Valutazione della iperespressione di HER2 |
| 0 | Nessuna reattività o reattività di membrana osservata in < 10 % delle cellule tumorali | Nessuna reattività in nessuna cellula tumorale | Negativo |
| 1+ | Debole/appena percettibile reattività di membrana individuata in ³ 10 % delle cellule tumorali; le cellule sono reattive soltanto in una parte della membrana | Clone tumorale con reattività di membrana debole/appena percettibile, indipendentemente dalla percentuale di cellule tumorali colorate | Negativo |
| 2+ | Da lieve a moderata reattività di membrana completa, basolaterale o laterale individuata in ≥ 10 % delle cellule tumorali | Clone tumorale con reattività di membrana da lieve a moderata, completa, basolaterale o laterale, indipendentemente dalla percentuale di cellule tumorali colorate | Equivoco |
| 3+ | Forte reattività di membrana completa, basolaterale o laterale individuata in ³ 10 % delle cellule tumorali | Clone tumorale con reattività di membrana forte completa, basolaterale o laterale, indipendentemente dalla percentuale di cellule tumorali colorate | Positivo |
In generale, i test SISH o FISH sono considerati positivi se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 per cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 è maggiore o uguale a 2.
Efficacia clinica e sicurezza
Carcinoma mammario metastatico
Herceptin è stato utilizzato negli studi clinici in monoterapia in pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico con tumori caratterizzati dalla iperespressione di HER2 e dal fallimento di uno o più precedenti regimi chemioterapici per la malattia metastatica (Herceptin in monoterapia).
Herceptin è stato utilizzato anche in associazione a paclitaxel o docetaxel nel trattamento di pazienti mai sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica. Pazienti pretrattati con una chemioterapia adiuvante a base di antracicline sono stati trattati con paclitaxel (175 mg/m²somministrato in infusione della durata di 3 ore) con o senza Herceptin. Nello studio registrativo con docetaxel (100 mg/m² somministrati in infusione della durata di 1 ora) associato o meno a Herceptin, il 60% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante a base di antracicline. I pazienti sono stati trattati con Herceptin fino alla progressione della malattia.
L’efficacia di Herceptin in associazione a paclitaxel in pazienti non sottoposti in precedenza a terapia adiuvante con antracicline non è stata studiata. L’associazione Herceptin più docetaxel è risultata però efficace, a prescindere che i pazienti fossero o meno stati sottoposti a precedente terapia adiuvante con antracicline.
Il metodo utilizzato per analizzare l’iperespressione di HER2 e determinare l’idoneità dei pazienti a prendere parte agli studi clinici registrativi sull’uso di Herceptin in monoterapia ed Herceptin più paclitaxel ha impiegato la colorazione immunoistochimica di HER2 di materiale fissato prelevato da tumori mammari, usando gli anticorpi monoclonali murini CB11 e 4D5. Tali tessuti sono stati fissati in formalina o in fissativo di Bouin. Questo metodo di saggio utilizzato negli studi clinici ed eseguito in un laboratorio centrale ha utilizzato una scala da 0 a 3+. I pazienti classificati da una colorazione 2+ o 3+ sono stati inclusi, mentre quelli con una colorazione 0 o 1+ sono stati esclusi. Più del 70% dei pazienti arruolati presentava un’iperespressione 3+. I dati acquisiti suggeriscono che gli effetti benefici sono stati maggiori nei pazienti con livelli più elevati di iperespressione di HER2 (3+).
Il principale metodo di analisi utilizzato per determinare la positività a HER2 nello studio registrativo con docetaxel, associato o meno a Herceptin, è stato l’immunoistochimica. Una minoranza di pazienti è stata testata mediante ibridazione in situ in fluorescenza (FISH). In questo studio, l’87% dei pazienti arruolati era caratterizzato da una malattia IHC3+, e il 95 % da una malattia IHC3+ e/o FISH-positiva.
Somministrazione settimanale nel carcinoma mammario metastatico
Nella tabella che segue sono riassunti i dati di efficacia relativi a studi condotti in monoterapia e in terapia di associazione:
| Parametro | Monoterapia | Terapia di associazione |
| | Herceptin¹ N=172 | Herceptin più paclitaxel² N=68 | paclitaxel² N=77 | Herceptin più docetaxel³ N=92 | docetaxel³ N=94 |
| Percentuale di risposta (IC al 95 %) | 18 % (13-25) | 49 % (36-61) | 17 % (9-27) | 61 % (50-71) | 34 % (25-45) |
| Durata mediana della risposta (mesi) (IC al 95 %) | 9,1 (5,6-10,3) | 8,3 (7,3-8,8) | 4,6 (3,7-7,4) | 11,7 (9,3-15,0) | 5,7 (4,6-7,6) |
| TTP mediano (mesi) (IC al 95 %) | 3,2 (2,6-3,5) | 7,1 (6,2-12,0) | 3,0 (2,0-4,4) | 11,7 (9,2-13,5) | 6,1 (5,4-7,2) |
| Sopravvivenza mediana (mesi) (IC al 95 %) | 16,4 (12,3-n.a.) | 24,8 (18,6-33,7) | 17,9 (11,2-23,8) | 31,2 (27,3-40,8) | 22,74 (19,1-30,8) |
TTP = tempo alla progressione; “n.a.” indica che non è stato possibile valutarlo o che non è stato ancora raggiunto.
1 Studio H0649g: sottopopolazioni di pazienti IHC3+
2 Studio H0648g: sottopopolazioni di pazienti IHC3+
3 Studio M77001: popolazione intent-to-treat, risultati a 24 mesi
Trattamento di associazione Herceptin con anastrozolo
Herceptin è stato studiato in combinazione con anastrozolo per il trattamento di prima linea dei pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico iperesprimente HER2, positivo per i recettori ormonali (ad esempio recettore per gli estrogeni (ER) e/o recettore per il progesterone (PR)). La sopravvivenza libera da progressione è raddoppiata nel braccio di trattamento con Herceptin in associazione con anastrozolo rispetto al braccio con anastrozolo da solo (4,8 mesi rispetto a 2,4 mesi). Per gli altri parametri, i miglioramenti osservati nel braccio di combinazione sono stati: risposta totale (16,5 % rispetto a 6,7 %), beneficio clinico (42,7 % rispetto a 27,9 %), tempo alla progressione (4,8 mesi rispetto a 2,4 mesi). Non si è potuta rilevare alcuna differenza tra i due bracci per quanto riguarda il tempo alla risposta e la durata della risposta. La mediana della sopravvivenza totale si è prolungata di 4,6 mesi per i pazienti nel braccio di combinazione. La differenza non è stata statisticamente significativa, comunque più della metà dei pazienti arruolati nel braccio con anastrozolo da solo sono stati trattati con un regime contenente Herceptin dopo progressione di malattia.
Somministrazione ogni tre settimane nel carcinoma mammario metastatico
Nella tabella che segue sono riassunti i dati di efficacia relativi a studi non comparativi condotti in monoterapia e in terapia di associazione:
| Parametro | Monoterapia | Terapia di associazione |
| | Herceptin¹ N=105 | Herceptin² N=72 | Herceptin più paclitaxel³ N=32 | Herceptin più docetaxel4 N=110 |
| Percentuale di risposta (IC al 95 %) | 24 % (15 - 35) | 27 % (14 - 43) | 59 % (41-76) | 73 % (63-81) |
| Durata mediana della risposta (mesi) (intervallo) | 10,1 (2,8-35,6) | 7,9 (2,1-18,8) | 10,5 (1,8-21) | 13,4 (2,1-55,1) |
| TTP mediano (mesi) (IC al 95 %) | 3,4 (2,8-4,1) | 7,7 (4,2-8,3) | 12,2 (6,2-n.a.) | 13,6 (11-16) |
| Sopravvivenza mediana (mesi) (IC al 95 %) | n.a. | n.a. | n.a. | 47,3 (32-n.a.) |
TTP = tempo alla progressione; “n.a.” indica che non è stato possibile valutarlo o che non è stato ancora raggiunto.
1. Studio WO16229: dose di carico 8 mg/kg, seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane
2. Studio MO16982: dose di carico 6 mg/kg a settimana per 3 volte; seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane
3. Studio BO15935
4. Studio MO16419
Siti di progressione
La frequenza di progressione al fegato è stata significativamente ridotta nei pazienti trattati con l’associazione Herceptin-paclitaxel rispetto al paclitaxel in monoterapia (21,8% vs. 45,7%; p = 0,004). Un numero maggiore di pazienti trattati con Herceptin e paclitaxel ha fatto rilevare una progressione a livello del sistema nervoso centrale rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia (12,6% vs. 6,5%; p = 0,377).
Carcinoma mammario in fase iniziale
Il carcinoma mammario in fase iniziale è definito come un carcinoma primario invasivo non metastatico della mammella.
L’impiego di Herceptin nella terapia adiuvante è stato analizzato in 4 ampi studi multicentrici e randomizzati:
- Lo studio HERA era disegnato per confrontare il trattamento con Herceptin ogni tre settimane per un anno e la sola osservazione in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2 positivo dopo chirurgia, chemioterapia standard e radioterapia (se applicabile). Ai pazienti destinati a ricevere Herceptin è stata somministrata una dose di carico iniziale di 8 mg/kg, seguita da 6 mg/kg ogni tre settimane per un anno.
- Gli studi NCCTG N9831 e NSAPB B31 che comprendono un’analisi combinata erano disegnati per valutare l’utilità clinica di associare il trattamento con Herceptin al paclitaxel dopo chemioterapia con AC, in aggiunta lo studio NCCTG N9831 ha anche valutato l’aggiunta di Herceptin con modalità sequenziale rispetto alla chemioterapia con AC→P in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2 positivo dopo chirurgia.
- Lo studio BCIRG 006 era disegnato per valutare l’associazione del trattamento con Herceptin a docetaxel dopo chemioterapia con AC o a docetaxel e carboplatino in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2 positivo dopo la chirurgia.
Il carcinoma mammario in fase inziale nello studio HERA era limitato all’adenocarcinoma mammario operabile, primario, invasivo, con linfonodi ascellari positivi o linfonodi ascellari negativi, se con tumore di almeno 1 cm di diametro.
Nell’analisi congiunta degli studi NCCTG N9831 e NSAPB B31, il carcinoma mammario in fase iniziale era limitato a donne con carcinoma mammario operabile ad alto rischio, definito come HER2 positivo e linfonodi ascellari positivi o HER2 positivo e linfonodi ascellari negativi con caratteristiche di alto rischio (dimensione del tumore > 1 cm e ER negativi o dimensione del tumore > 2 cm, indipendentemente dallo stato ormonale).
Nello studio BCIRG 006 il carcinoma mammario HER2 positivo in fase iniziale era limitato a pazienti con linfonodi positivi o con linfonodi negativi ad alto rischio definiti come coinvolgimento linfonodale assente (pN0) e almeno 1 dei seguenti fattori: dimensione tumorale maggiore di 2 cm, recettori per gli estrogeni e per il progesterone negativi, grado istologico e/o nucleare 2-3 o età < 35 anni).
Nella seguente tabella sono riassunti i risultati relativi all’efficacia emersi dallo studio HERA:
| Parametro | Osservazione N = 1693 | Herceptin per 1 anno N = 1693 | Valore di p versus osservazione | Hazard Ratio versus osservazione |
| Sopravvivenza libera da malattia | | | | |
| - N° di pazienti con eventi | 219 (12,9 %) | 127 (7,5 %) | < 0,0001 | 0,54 |
| - N° di pazienti senza eventi | 1474 (87,1 %) | 1566 (92,5 %) | | |
| Sopravvivenza libera da recidiva | | | | |
| - N° di pazienti con eventi | 208 (12,3 %) | 113 (6,7 %) | < 0,0001 | 0,51 |
| - N° di pazienti senza eventi | 1485 (87,7 %) | 1580 (93,3 %) | | |
| Sopravvivenza libera da malattia a distanza | | | | |
| - N° di pazienti con eventi | 184 (10,9 %) | 99 (5,8 %) | < 0,0001 | 0,50 |
| - N° di pazienti senza eventi | 1508 (89,1 %) | 1594 (94,6 %) | | |
Studio BO16348 (HERA): 12 mesi di follow-up
Per l’endpoint primario, la sopravvivenza libera da malattia, l’hazard ratio si traduce in un beneficio assoluto, in termini di tasso di sopravvivenza libera da malattia a 2 anni, di 7,6 punti percentuali (85,8 % rispetto a 78,2 %) a favore del braccio trattato con Herceptin.
Negli studi NCCTG N9831 e NSAPB B31 Herceptin è stato somministrato in associazione con paclitaxel, dopo chemioterapia con AC.
La doxorubicina e la ciclofosfamide sono stati somministrati in concomitanza come segue:
- doxorubicina in push endovenoso, 60 mg/m², somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli.
- ciclofosfamide endovenosa, 600 mg/m²in 30 minuti, somministrata ogni 3 settimane per 4 cicli
Il paclitaxel, in combinazione con Herceptin, è stato somministrato come segue:
- paclitaxel per via endovenosa - 80 mg/m² come infusione endovenosa continua, somministrato una volta alla settimana per 12 settimane,
o
- paclitaxel per via endovenosa - 175 mg/m² come infusione endovenosa continua, somministrato una volta ogni 3 settimane per 4 cicli (giorno 1 di ogni ciclo).
I risultati di efficacia della analisi combinata degli studi NCCTG 9831 e NSABP B-31 sono riassunti nella seguente tabella. La durata mediana del follow up era di 1,8 anni per i pazienti nel braccio AC→P e di 2,0 anni per i pazienti nel braccio AC→PH.
| Parametro | AC→P (n=1697) | AC→PH (n=1672) | Hazard Ratio versus AC→P (95% CI) valore di p |
| Sopravvivenza libera da malattia N° di pazienti con evento (%) | 261 (15,4) | 133 (7,9) | 0,48 (0,39-0,59) p<0,0001 |
| Recidiva a distanza N° di pazienti con evento | 174 | 90 | 0,47 (0,37-0,60) p<0,0001 |
| Decesso (evento di OS): N° di pazienti con evento | 92 | 62 | 0,67 (0,48-0,92) p=0,014 |
A: doxorubicina; C: ciclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab
Relativamente all’endopoint primario, DFS, l’aggiunta di Herceptin alla chemioterapia con paclitaxel è risultata in una riduzione del 52% del rischio di recidiva di malattia. L’hazard ratio si traduce in un beneficio assoluto, in termini di percentuale di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni dell’11,8% (87,2% vs 75,4%) a favore del braccio AC→PH (Herceptin).
Nel momento di un aggiornamento sulla sicurezza, dopo un follow up mediano di 3,5-3,8 anni, un’analisi della DFS ha riconfermato l’entità del beneficio mostrato nell’analisi finale della DFS. Nonostante il cross-over di Herceptin nel braccio di controllo, l’aggiunta di Herceptin alla chemioterapia con paclitaxel è risultata in una riduzione del 52% del rischio di recidiva della malattia. L’aggiunta di Herceptin alla chemioterapia con paclitaxel è anche risultata in una riduzione del 37% del rischio di decesso.
Nello studio BCIRG 006 Herceptin è stato somministrato in associazione con docetaxel, dopo chemioterapia con AC (AC→DH) o in associazione con docetaxel e carboplatino (DCarbH).
Il docetaxel è stato somministrato come segue:
- docetaxel per via endovenosa - 100 mg/m² come infusione endovenosa della durata di 1 ora, somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli (giorno 2 del primo ciclo di docetaxel, quindi giorno 1 di ogni ciclo successivo)
o
- docetaxel per via endovenosa - 75 mg/m²come infusione endovenosa della durata di 1 ora, somministrato ogni 3 settimane per 6 cicli (giorno 2 del primo ciclo, quindi giorno 1 di ogni ciclo successivo)
seguito da:
- carboplatino – all’AUC target = 6 mg/ml/min somministrato come infusione endovenosa della durata di 30-60 minuti ripetuto ogni 3 settimane per un totale di sei cicli
Herceptin era somministrato una volta alla settimana in combinazione con la chemioterapia e successivamente ogni 3 settimane per un totale di 52 settimane.
I risultati di efficacia dello studio BCIRG 006 sono riassunti nelle seguenti tabelle. La durata mediana del follow up era di 2,9 anni nel braccio AC→D e di 3,0 anni in ognuno dei bracci AC→DH e DCarbH.
Riassunto delle analisi di efficacia dello studio BCIRG 006 AC→D versus AC→DH
| Parametro | AC→D (n=1073) | AC→DH (n=1074) | Hazard Ratio versus AC→D (95% IC) valore di p |
| Sopravvivenza libera da malattia | | | |
| N° di pazienti con evento | 195 | 134 | 0,61 (0,49-0,77) p<0,0001 |
| Recidiva a distanza | | | |
| N° di pazienti con evento | 144 | 95 | 0,59 (0,46-0,77) p<0,0001 |
| Decesso (evento di OS) | | | |
| N° di pazienti con evento | 80 | 49 | 0,58 (0,40-0,83) p=0,0024 |
AC→D = doxorubicina in associazione con ciclofosfamide, seguiti da docetaxel; AC→DH = doxorubicina in associazione con ciclofosfamide, seguiti da docetaxel in associazione con trastuzumab; IC = intervallo di confidenza.
Riassunto delle analisi di efficacia dello studio BCIRG 006 AC→D versus DCarbH
| Parametro | AC→D (n=1073) | DCarbH (n=1074) | Hazard Ratio versus AC→D (95% IC) |
| Sopravvivenza libera da malattia | | | |
| N° di pazienti con evento | 195 | 145 | 0,67 (0,54-0,83) p=0,0003 |
| Recidiva a distanza | | | |
| N° di pazienti con evento | 144 | 103 | 0,65 (0,50-0,84) p=0,0008 |
| Decesso (evento di OS) | | | |
| N° di pazienti con evento | 80 | 56 | 0,66 (0,47-0,93) p=0,0182 |
AC→D = doxorubicina in associazione con ciclofosfamide, seguiti da docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatino e trastuzumab; IC = intervallo di confidenza
Nello studio BCIRG 006 relativamente all’endpoint primario, DFS, l’hazard ratio si traduce in un beneficio assoluto, in termini di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, di 5,8 punti percentuali (86,7 % vs 80,9 %) a favore del braccio AC→DH (Herceptin) e di 4,6 punti percentuali (85,5 % versus 80,9 %) a favore del braccio DCarbH (Herceptin) rispetto a AC→D.
Nello studio BCIRG 006, 213/1075 pazienti nel braccio DCarbH (TCH), 221/1074 pazienti nel braccio AC®DH (AC®TH) e 217/1073 nel braccio AC→D (AC®T) avevano un performance status di Karnofsky ≤90 (80 o 90). Non è stato osservato alcun beneficio in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS) in questo sottogruppo di pazienti (hazard ratio = 1,16; 95% IC [0,73; 1,83] per il braccio DCarbH (TCH) vs AC®D (AC®T); hazard ratio 0,97; 95% IC [0,60; 1,55] per il braccio AC®DH (AC®TH) vs AC®D).
In aggiunta è stata condotta una analisi post-hoc esplorativa sui dati derivanti dall’analisi congiunta (JA) degli studi NSABP B-31/NCCTG N9831 e dallo studio clinico BCIRG006, combinando gli eventi di DFS e quelli cardiaci sintomatici, così come riassunto nella tabella seguente:
| | AC®PH (versus AC®P) (NSABP B-31 e NCCTG N9831) | AC®DH (versus AC®D) (BCIRG 006) | DCarbH (versus AC®D) (BCIRG 006) |
| Analisi primaria di efficacia | | | |
| DFS Hazard ratios | 0,48 | 0,61 | 0,67 |
| (IC 95%) | (0,39; 0,59) | (0,49; 0,77) | (0,54; 0,83) |
| valore di p | p<0.0001 | p< 0.0001 | p=0.0003 |
| Analisi esplorativa post-hoc con eventi di DFS e cardiaci sintomatici | | | |
| Hazard ratios (IC 95%) | 0,64 (0,53; 0,77) | 0,70 (0,57; 0,87) | 0,71 (0,57; 0,87) |
A: doxurobicina; C: ciclosfosfamide; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatino; H: trastuzumab
IC = intervallo di confidenza
Carcinoma gastrico metastatico
Herceptin è stato studiato in uno studio randomizzato, in aperto, di fase III ToGA (BO18255) in associazione con chemioterapia verso la sola chemioterapia.
La chemioterapia è stata somministrata come segue:
- capecitabina - 1000 mg/m²per via orale due volte al giorno per 14 giorni ogni 3 settimane per 6 cicli (dalla sera del giorno 1 al mattino del giorno 15 di ogni ciclo)
o
- 5-fluorouracile per via endovenosa - 800 mg/m²/die in infusione endovenosa continua per 5 giorni, somministrato ogni 3 settimane per 6 cicli (dal giorno 1 al giorno 5 di ogni ciclo)
Ciascuno dei due farmaci è stato somministrato con:
- cisplatino - 80 mg/m²ogni 3 settimane per 6 cicli, somministrato il giorno 1 di ogni ciclo.
I risultati di efficacia dello studio BO18225 sono riassunti nella tabella di seguito:
| Parametro | FP N = 290 | FP+H N = 294 | HR (IC 95%) | Valore di p |
| Sopravvivenza globale, mediana mesi | 11,1 | 13,8 | 0,74 (0,60-0,91) | 0,0046 |
| Sopravvivenza libera da progressione, mediana mesi | 5,5 | 6,7 | 0,71 (0,59-0,85) | 0,0002 |
| Tempo alla progressione di malattia, mediana mesi | 5,6 | 7,1 | 0,70 (0,58-0,85) | 0,0003 |
| Percentuale di risposte globali, % | 34,5 % | 47,3 % | 1,70a(1,22 2,38) | 0,0017 |
| Durata della risposta, mediana mesi | 4,8 | 6,9 | 0,54 (0,40-0,73) | < 0,0001 |
FP+H: fluoropirimidina/cisplatino + Herceptin
FP: fluoropirimidina/cisplatino
a Odds ratio
Sono stati arruolati nello studio pazienti non precedentemente trattati per adenocarcinoma HER2 positivo inoperabile localmente avanzato o recidivante e/o metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea, non candidati a trattamento con intento curativo. L’endpoint primario era la sopravvivenza globale, definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa. Nel momento dell’analisi, un totale di 349 pazienti randomizzati erano deceduti: 182 pazienti (62,8 %) nel braccio di controllo e 167 pazienti (56,8 %) nel braccio di trattamento. La maggior parte dei decessi era dovuta ad eventi correlati al tumore sottostante.
L’analisi post-hoc su sottogruppi indica che gli effetti positivi del trattamento sono limitati ai tumori con livelli più elevati di proteina HER2 (IHC 2+/FISH+ o IHC 3+). La sopravvivenza globale mediana nel sottogruppo con elevati livelli di iperespressione HER2 è stata di 11,8 mesi verso 16 mesi, HR 0,65 (IC 95 % 0,51-0,83) e la sopravvivenza libera da progressione è stata di 5,5 mesi verso 7,6 mesi, HR 0,64 (IC 95 % 0,51-0,79) nel braccio FP verso il braccio FP+H, rispettivamente. L’HR per la sopravvivenza globale è stato 0,75 (IC 95 % 0,51-1,11) nel gruppo IHC2+/FISH+ e 0,58 (IC 95 % 0,41-0,81) nel gruppo IHC3+/FISH+.
In un'analisi esplorativa di sottogruppo effettuata nello studio ToGA (BO18255), non vi è stato apparente beneficio in termini di sopravvivenza globale dovuto all’aggiunta di Herceptin in pazienti con ECOG PS 2 al basale [HR 0,96 (IC 95% 0,51-1,79)], malattia non misurabile [HR 1,78 (IC 95% 0,87-3,66)]e localmente avanzata [HR 1.20 (IC 95% 0,29-4,97)].
Immunogenicità
903 pazienti affetti da carcinoma mammario trattati con Herceptin, da solo o in combinazione con chemioterapia, sono stati valutati per la produzione di anticorpi. Gli anticorpi umani anti-trastuzumab sono stati individuati in un paziente, che non aveva manifestazioni allergiche.
Non vi sono dati disponibili di immunogenicità relativamente ad Herceptin nel carcinoma gastrico.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha revocato l’obbligo di presentazione dei risultati degli studi con Herceptin in tutti i sottogruppi nella popolazione pediatrica nel carcinoma gastrico e mammario. Vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico.
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La farmacocinetica di trastuzumab è stata studiata in pazienti con carcinoma mammario metastatico e carcinoma mammario in fase iniziale. La somministrazione in pazienti di infusioni di breve durata per via endovenosa di 10, 50, 100, 250 e 500 mg di trastuzumab, una volta alla settimana, ha mostrato una farmacocinetica non lineare, dove la clearance diminuiva con l’aumentare della dose. Non sono stati eseguiti studi formali con Herceptin sull’interazione tra farmaci.
Carcinomamammario
Emivita
L’emivita di eliminazione è di 28-38 giorni e di conseguenza il periodo di eliminazione è fino a 25 settimane (175 gioni o 5 emivite di eliminazione).
Farmacocinetica allo stato stazionario
Lo stato stazionario deve essere raggiunto entro circa 25 settimane (175 giorni o 5 emivite di eliminazione). In una valutazione sulla farmacocinetica di popolazione (a due compartimenti, modello-dipendente) emersa in studi clinici di fase I, II e III nel carcinoma mammario metastatico, l’AUC mediana stimata allo stato stazionario per un periodo della durata di tre settimane era tre volte 578 mg•die/l (1677 mg•die/l) con 3 dosi settimanali e 1793 mg•die/l con una dose ogni tre settimane; le concentrazioni mediane di picco stimate erano 104 mg/l e 189 mg/l e le concentrazioni di valle erano rispettivamente 64,9 mg/l e 47,3 mg/l. In pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale trattati con Herceptin a una dose di carico di 8 mg/kg, seguita da 6 mg/kg ogni tre settimane, utilizzando analisi modello-indipendenti o non compartimentali (NCA), la concentrazione media minima allo stato stazionario misurata al ciclo 13 (settimana 37) era 63 mg/l, che risultava sovrapponibile a quella rilevata in precedenza in pazienti con carcinoma mammario metastatico che ricevevano la somministrazione settimanale.
Clearance (CL)
La clearence tipica di trastuzumab (per un peso corporeo di 68 kg) era 0,241 l/die.
Sono stati valutati gli effetti delle caratteristiche dei pazienti (come l’età o la creatinina sierica) sulla disponibilità del trastuzumab. I dati indicano che la disponibilità del trastuzumab non è alterata in nessun gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.2); tuttavia, gli studi non erano stati disegnati in maniera specifica per valutare l’influenza dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica.
Volume di distribuzione
In tutti gli studi clinici, il volume di distribuzione dei compartimenti centrale (Vc) e periferico (Vp) nel paziente tipico è stato, rispettivamente, pari a 3,02 l e 2,68 l.
Antigene solubile circolante
Nel siero di alcuni pazienti con carcinoma mammario con iperespressione di HER2 si trovano concentrazioni misurabili del dominio extracellulare circolante del recettore HER2 (antigene solubile). La determinazione dell’antigene solubile nei campioni di siero basale ha rivelato che il 64 % dei pazienti (286 su 447) aveva una quantità misurabile di antigene solubile, il cui valore massimo è stato di 1880 ng/ml (mediana = 11 ng/ml). I pazienti con livelli basali di antigene solubile più elevati, di norma mostravano concentrazioni minime di trastuzumab inferiori. Tuttavia, con il dosaggio settimanale, la maggior parte dei pazienti con livelli elevati di antigene solubile raggiungevano le concentrazioni sieriche ottimali di trastuzumab entro la sesta settimana e non si è osservata alcuna relazione significativa tra l’antigene solubile basale e la risposta clinica.
Carcinoma gastrico
Parametri farmacocinetici allo stato stazionario nel carcinoma gastrico avanzato
E’ stato utilizzato un modello di farmacocinetica di popolazione a due compartimenti che ha utilizzato i dati dello studio di fase III BO18255 per valutare la farmacocinetica allo stato stazionario in pazienti con carcinoma gastrico avanzato cui è stato somministrato trastuzumab ogni 3 settimane ad una dose di carico di 8 mg/kg seguita da una dose di mantenimento di 6 mg/kg somministrata ogni 3 settimane. In questa valutazione, la clearance tipica di trastuzumab è stata di 0,378 l/die e il volume di distribuzione tipico nel compartimento centrale è stato 3,91 l, con una corrispondente emivita di eliminazione di 14,5 giorni. I valori previsti di area sotto la curva allo stato stazionario (in un periodo di 3 settimane allo stato stazionario) sono pari a 1030 mg•giorno/l, la Cmax mediana allo stato stazionario è pari a 128 mg/l e il valore di Cmin mediano allo stato stazionario è pari a 23 mg/l.
Non ci sono dati sul livello di dominio extracellulare circolante del recettore HER2 (antigene solubile) nel siero di pazienti affetti da carcinoma gastrico.
Non si è avuta alcuna evidenza di tossicità correlata alle dosi singole o ripetute, in studi di durata fino a 6 mesi, né di tossicità della riproduzione in studi sulla teratologia, sulla fecondità femminile o sulla tossicità nell’ultimo periodo di gestazione/passaggio placentare. Herceptin non è genotossico. Uno studio sul trealoso, uno dei principali eccipienti della formulazione, non ha evidenziato alcuna tossicità.
Non sono stati effettuati studi a lungo termine nell’animale per la determinazione del potenziale carcinogenico di Herceptin, o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile.
L-istidina cloridrato
L-istidina
diidrato di a,a-trealoso
polisorbato 20
Herceptin non deve essere miscelato o diluito con altri prodotti diversi da quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Non diluire con soluzioni di glucosio in quanto queste provocano aggregazione della proteina.
4 anni
Dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili la soluzione ricostituita rimane fisicamente e chimicamente stabile per 48 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 C. I residui di soluzione ricostituita devono essere eliminati.
Le soluzioni di Herceptin per infusione in sacche di polivinilcloruro, di polietilene o di polipropilene contenenti 9 mg/ml (0,9 %) di cloruro di sodio soluzione iniettabile rimangono fisicamente e chimicamente stabili per 24 ore a temperatura non superiore ai 30°C.
Da un punto di vista microbiologico la soluzione ricostituita e la soluzione per infusione di Herceptin devono essere usate immediatamente. Il prodotto non deve essere conservato una volta ricostituito e diluito, a meno che ciò sia avvenuto in condizioni di asepsi controllate e validate. Se il prodotto non viene usato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.
Conservare in frigorifero (2 C – 8 °C)
Flaconcino di Herceptin:
Un flaconcino da 15 ml di vetro trasparente tipo I con chiusura di gomma butilica laminata con film di fluoro-resina contiene 150 mg di trastuzumab.
Ogni confezione contiene un flaconcino.
Attenersi alle idonee tecniche di asepsi. Ogni flaconcino di Herceptin è ricostituito con 7,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili (non fornita). Evitare l’uso di altri solventi per ricostituzione. Si ottengono così 7,4 ml di soluzione per dose singola, contenente circa 21 mg/ml di trastuzumab, con un pH pari a circa 6,0. Una eccedenza di volume pari al 4 % garantisce l’aspirazione dal flaconcino della dose programmata di 150 mg.
Herceptin deve essere maneggiato con attenzione durante il procedimento di ricostituzione. L’eccessiva formazione di schiuma provocata durante la ricostituzione o l’agitazione della soluzione ricostituita possono determinare problemi in termini di quantità di Herceptin che può essere prelevata dal flaconcino.
La soluzione ricostituita non deve essere congelata.
Istruzioni per la ricostituzione:
1) Utilizzando una siringa sterile, iniettare lentamente 7,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino contenente Herceptin liofilizzato, dirigendo il getto verso la sostanza liofilizzata.
2) Fare roteare lentamente il flaconcino in modo da facilitare la ricostituzione. NON AGITARE!
La lieve formazione di schiuma durante la ricostituzione non è insolita. Lasciare riposare il flaconcino in posizione verticale per circa 5 minuti. Una volta ricostituito, Herceptin assume l’aspetto di una soluzione trasparente, da incolore a giallo chiaro, con totale assenza di particelle visibili.
Determinare il volume della soluzione necessaria:
· in base a una dose di carico di 4 mg di trastuzumab/kg di peso corporeo, o a una dose successiva settimanale di 2 mg di trastuzumab/kg di peso corporeo:
| Volume (ml) = | Peso Corporeo (kg) x dosaggio (4 mg/kg per la dose di carico o 2 mg/kg per la dose di mantenimento) |
| 21 (mg/ml, concentrazione di soluzione ricostituita) |
· in base a una dose di carico di 8 mg di trastuzumab/kg di peso corporeo, o a una successiva dose di 6 mg di trastuzumab/kg di peso corporeo ogni 3 settimane:
| Volume (ml) = | Peso Corporeo (kg) x dosaggio (8 mg/kg per la dose di carico o 6 mg/kg per la dose di mantenimento) |
| 21 (mg/ml, concentrazione di soluzione ricostituita) |
Aspirare dal flaconcino la quantità di soluzione necessaria e aggiungerla nella sacca per infusione contenente 250 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9 %. Non utilizzare soluzioni contenenti glucosio (vedere paragrafo 6.2). La sacca deve essere capovolta con cautela per miscelare la soluzione al fine di evitare la formazione di schiuma. Una volta preparata, l’infusione deve essere somministrata immediatamente. Se diluita secondo i metodi di asepsi, può essere conservata per 24 ore (conservare a temperatura non superiore ai 30°C).
Le soluzioni per somministrazione parenterale devono essere ispezionate a vista per la presenza di eventuali particelle o alterazione della colorazione prima di essere somministrate.
Herceptin è unicamente monouso, poiché il prodotto non contiene conservanti. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Non sono state osservate incompatibilità tra Herceptin e le sacche di polivinilcloruro, di polietilene o di polipropilene.
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Regno Unito
EU/1/00/145/001
034949014
Data della prima autorizzazione: 28 agosto 2000
Data dell’ultimo rinnovo: 4 settembre 2010
Aprile 2011