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Humira 40Mg Sol Ini In Siringa PreriempitaRINGA PRE-RIEMPITA
Ciascuna siringa pre-riempita monodose da 0,8 ml contiene 40 mg di
adalimumab.
Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante espresso in cellule
ovariche di criceto (Chinese Hamster Ovary).
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Soluzione limpida iniettabile contenuta in siringhe pre-riempite.
Artrite reumatoide
Humira, in combinazione con metotressato, è indicato per:
il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di
grado da moderato a grave quando la risposta ai farmaci anti-reumatici
modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs – DMARDs),
compreso il metotressato, risulta inadeguata;
il trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti
non precedentemente trattati con metotressato.
Humira può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al
metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è
appropriato.
Humira, in combinazione con metotressato, inibisce la progressione del danno
strutturale, valutata radiograficamente, e migliora la funzionalità fisica, in
questa popolazione di pazienti.
Artrite giovanile poliarticolare idiopatica
Humira in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento
dell’artrite giovanile poliarticolare idiopatica, in adolescenti di età compresa
tra 13 e 17 anni, che hanno avuto una risposta inadeguata ad uno o più farmaci
anti-reumatici modificanti la malattia (DMARDs). Humira può essere somministrato
come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento
continuato con metotressato non è appropriato (vedere il paragrafo 5.1).
Artrite psoriasica
Humira è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva e
progressiva in soggetti adulti quando la risposta a precedenti trattamenti con
farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-rheumatic
Drugs – DMARDs) è stata inadeguata. E’ stato dimostrato che Humira riduce la
percentuale di progressione del danno articolare periferico associato rilevato
attraverso radiografie in pazienti affetti da sottogruppi poliarticolari
simmetrici della malattia (vedere il paragrafo 5.1) e migliora la funzionalità
fisica.
Spondilite anchilosante
Humira è indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da
spondilite anchilosante attiva grave in cui la risposta alla terapia
convenzionale non è risultata adeguata.
Malattia di Crohn
Humira è indicato nel trattamento della malattia di Crohn attiva grave, in
cui la risposta ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato a base di
corticosteroidi e/o di un immunosoppressore non è risultata adeguata, o nei
pazienti che risultino intolleranti a tali terapie o presentino
controindicazioni mediche ad esse.
In caso di trattamento di induzione, Humira deve essere somministrato in
associazione ai corticosteroidi. Humira può essere somministrato in monoterapia,
in caso di intolleranza ai corticosteroidi o qualora il trattamento continuato a
base di corticosteroidi risulti inadeguato (vedere il paragrafo 4.2).
Psoriasi
Humira è indicato per il trattamento della psoriasi cronica a placche, di
grado da moderato a severo, nei pazienti adulti che non hanno risposto, o che
presentano controindicazioni o che sono risultati intolleranti ad altre terapie
sistemiche, tra cui il trattamento a base di ciclosporina, metotressato o PUVA.
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La terapia con Humira deve essere iniziata e monitorata da medici
specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite
reumatoide, artrite giovanile poliarticolare idiopatica, artrite psoriasica,
spondilite anchilosante, malattia di Crohn o psoriasi. Ai pazienti trattati
con Humira deve essere consegnata una speciale scheda di allerta.
Dopo adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione di Humira, i pazienti
possono eseguire da soli l’iniezione, se il medico lo ritiene opportuno, e con
controlli medici periodici, secondo necessità.
Durante il trattamento con Humira, le altre terapie concomitanti (ad esempio
i corticosteroidi e/o gli agenti immunomodulatori) devono essere ottimizzate.
Adulti
Artrite reumatoide
La dose di Humira indicata per i pazienti adulti con artrite reumatoide è di
40 mg di adalimumab in un’unica somministrazione ogni due settimane per via
sottocutanea. Il metotressato deve essere continuato durante il trattamento con
Humira.
Glucocorticoidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non-steroidei o
analgesici possono essere continuati in corso di terapia con Humira. Per quanto
riguarda la combinazione con altri DMARDs diversi dal metotressato vedere
paragrafi 4.4 e 5.1.
Alcuni pazienti che in monoterapia mostrano una riduzione nella risposta
possono beneficiare di un aumento della dose a 40 mg di adalimumab ogni
settimana.
Sospensione del dosaggio
Ci potrebbe essere necessità di interruzione della somministrazione, per
esempio prima di un intervento chirurgico o in caso di grave infezione.
Dati disponibili indicano che la re-introduzione di Humira, dopo sospensione
di 70 giorni o più, determina una risposta clinica della stessa importanza e con
un profilo di sicurezza simile rispetto a prima della sospensione del dosaggio.
Artrite psoriasica e spondilite anchilosante
La dose raccomandata di Humira per i pazienti affetti da artrite psoriasica o
spondilite anchilosante è di 40 mg di adalimumab somministrati ogni due
settimane in dose singola per via sottocutanea.
Per tutte le indicazioni soprariportate, i dati disponibili suggeriscono che
la risposta clinica viene solitamente ottenuta entro 12 settimane dall’inizio
del trattamento. Nei pazienti in cui la risposta alla terapia risulti inadeguata
entro questo periodo di tempo, deve essere attentamente valutata la necessità di
istituire una terapia continuata.
Malattia di Crohn
La dose di Humira indicata in caso di terapia di induzione è pari a 80 mg
alla Settimana 0 per i pazienti adulti affetti da malattia di Crohn grave,
seguita da una dose di 40 mg alla Settimana 2. Nel caso in cui sia necessario
indurre una risposta più rapida alla terapia, può essere somministrata una dose
pari a 160 mg alla Settimana 0 (tale dose può essere somministrata praticando
quattro iniezioni nel corso di un giorno oppure due iniezioni al giorno per due
giorni consecutivi), seguita da 80 mg alla Settimana 2, tenendo presente che il
rischio di eventi avversi risulta maggiore durante l’induzione.
Dopo il trattamento di induzione, la dose indicata è pari a 40 mg a settimane
alterne, somministrata per via sottocutanea. Alternativamente, nel caso in cui
un paziente abbia interrotto il trattamento con Humira e qualora dovesse
ricorrere la sintomatologia tipica della malattia, la terapia con Humira può
essere somministrata nuovamente. Esistono pochi dati sulla risomministrazione di
Humira qualora sia trascorso un periodo di 8 settimane dalla somministrazione
della dose precedente.
Nel corso della terapia di mantenimento, il dosaggio di corticosteroidi può
essere gradatamente ridotto in base alle linee guida elaborate per la gestione
clinica della malattia.
Alcuni pazienti nei quali la risposta alla terapia si riduce possono trarre
giovamento da un aumento del dosaggio a 40 mg di Humira ogni settimana.
I pazienti che non hanno manifestato una risposta adeguata alla terapia entro
la quarta settimana potrebbero trarre giovamento dall’istituzione di una terapia
di mantenimento continuata fino alla dodicesima settimana. Nei pazienti in cui
la risposta alla terapia risulti inadeguata entro questo periodo di tempo, deve
essere attentamente valutata la necessità di istituire una terapia continuata.
Psoriasi
La dose raccomandata di Humira per i pazienti adulti è costituita da una dose
iniziale pari a 80 mg, somministrati per via sottocutanea, seguita da una dose
pari a 40 mg, per via sottocutanea, somministrati a settimane alterne, ad
iniziare dalla settimana successiva all’assunzione della dose iniziale.
Nei pazienti che entro questo periodo di tempo non hanno sviluppato una
risposta soddisfacente, sarebbe opportuno valutare attentamente se sia il caso
di proseguire la terapia oltre le 16 settimane.
Pazienti anziani
Non sono richieste modifiche del dosaggio.
Bambini e adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni)
Artrite Giovanile Poliarticolare Idiopatica
La dose raccomandata di Humira per pazienti con artrite giovanile
poliarticolare idiopatica dai 13 anni in su è di 40 mg di adalimumab
somministrati a settimane alterne in dose singola per via sottocutanea.
I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica si raggiunge
solitamente entro le 12 settimane di trattamento. Nei pazienti in cui la
risposta alla terapia risulti inadeguata entro questo periodo di tempo, deve
essere attentamente valutata la necessità di istituire una terapia continuata.
Insufficienza renale e/o epatica
Humira non è stato studiato in questo tipo di popolazione. Non possono essere
fornite raccomandazioni posologiche.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni
opportunistiche (vedere paragrafo 4.4)
Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA) (vedere
paragrafo 4.4).
Infezioni
I pazienti in trattamento con bloccanti del TNF sono più suscettibili alle
infezioni gravi.
I pazienti devono pertanto essere attentamente esaminati per la valutazione
d’infezioni, compresa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con
Humira. Poichè l’eliminazione di adalimumab può richiedere fino a 5 mesi, il
controllo deve essere continuato durante tale periodo.
La terapia con Humira non va iniziata in pazienti con infezioni attive,
incluse le infezioni croniche o localizzate, fino a che queste non siano sotto
controllo. In pazienti che sono stati esposti alla tubercolosi ed in pazienti
che hanno viaggiato in aree ad alto rischio di tubercolosi o di micosi
endemiche, quali istoplasmosi, coccidioidomicosi, o blastomicosi, il rischio ed
i benefici del trattamento con Humira devono essere considerati prima di
iniziare la terapia (vedere Infezioni opportunistiche).
I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con Humira,
devono essere attentamente seguiti ed essere sottoposti ad una completa
valutazione diagnostica. In caso di insorgenza di una nuova infezione grave o di
sepsi, la somministrazione di Humira deve essere interrotta e deve essere
istituita una idonea terapia antimicrobica o antifungina fino a quando
l’infezione non sia sotto controllo. I medici devono porre cautela nell’usare
Humira in pazienti con storia di infezioni recidivanti o con patologie
concomitanti che possano predisporre i pazienti alle infezioni, incluso l’uso
concomitante di farmaci immunosoppressivi.
Gravi infezioni:
Sono stati riportati casi di infezioni gravi, inclusa sepsi, causata da
batteri, micobatteri, funghi invasivi, parassiti, virus, o altre infezioni
opportunistiche, quali listeriosi, e pneumocistosi in pazienti trattati con
Humira.
Altre infezioni gravi osservate nel corso di studi clinici includono
polmonite, pielonefrite, artrite settica e setticemia. Sono stati riportati casi
di ospedalizzazione o di eventi fatali associati alle infezioni.
Tubercolosi:
Sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti che utilizzano Humira.
E’ stato notato che nella maggioranza di questi casi, la tubercolosi era
extra-polmonare, per es. disseminata.
Prima di iniziare la terapia con Humira, tutti i pazienti, devono essere
esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o inattiva (latente).
Tale valutazione deve includere un’anamnesi clinica dettagliata fri pazienti
con una storia pregressa di tubercolosi o eventuali contatti con pazienti
affetti da tubercolosi attiva, e con precedenti e/o concomitanti terapie
immunosoppressive. Devono essere eseguiti esami di screening appropriati (per
es. il test alla tubercolina e la radiografia toracica) in tutti i pazienti
(possono essere seguite le linee guida locali). Si raccomanda che l’esecuzione
di tali test venga registrata nella scheda di allerta del paziente. I medici
devono porre attenzione al rischio di falsi negativi al test cutaneo alla
tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
Se si diagnostica una tubercolosi attiva, la terapia con Humira non deve
essere iniziata (vedere paragrafo 4.3).
Se si sospetta una tubercolosi latente, è consigliabile consultare un medico
specializzato nel trattamento della tubercolosi. In tutte le situazioni di
seguito descritte, sarebbe opportuno effettuare un’attenta valutazione del
rapporto rischio/beneficio della terapia a base di Humira.
In caso di diagnosi positiva di tubercolosi inattiva (“latente”), prima di
somministrare Humira deve essere subito istituito il trattamento indicato per la
tubercolosi latente secondo le locali linee guida.
Nei pazienti che presentano svariati o significativi fattori di rischio per
la tubercolosi, qualora il test cutaneo alla tubercolina eseguito per accertare
il sospetto di tubercolosi latente abbia dato risultato negativo, prima di
iniziare il trattamento con Humira, deve essere considerata l’opportunità di
effettuare un’adeguata terapia anti-tubercolare.
L’istituzione di una terapia anti-tubercolare deve essere presa in
considerazione anche prima di iniziare il trattamento a base di Humira in quei
pazienti che all’anamnesi presentano una storia personale di tubercolosi latente
o attiva nei quali non sia possibile confermare se il ciclo di trattamento cui
sono stati sottoposti sia risultato adeguato. Nel corso del trattamento con
Humira, alcuni pazienti precedentemente sottoposti a trattamento per tubercolosi
latente o attiva, hanno anifestato la comparsa di tubercolosi attiva.
I pazienti sono invitati a rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia
con Humira, si manifestano segni/sintomi (per es. tosse persistente,
deperimento, perdita di peso, febbre moderata), indicativi di possibile
infezione tubercolare.
Altre infezioni opportunistiche:
In pazienti che hanno assunto Humira sono stati osservati casi di infezioni
opportunistiche, incluse infezioni fungine invasive. Queste infezioni non sono
state correttamente diagnosticate in pazienti che assumevano bloccanti del TNF e
ciò ha comportato un ritardo nel trattamento appropriato, talvolta con esito
fatale.
In pazienti che sviluppano segni e sintomi quali febbre, malessere, perdita
di peso, sudorazione, tosse, dispnea e/o infiltrato polmonare o altre malattie
sistemiche gravi con o senza shock concomitante, si deve sospettare un’
infezione fungina invasiva e deve essere prontamente interrotta la
somministrazione di Humira. La diagnosi e la somministrazione di terapia
antifungina empirica in questi pazienti dovrebbero essere effettuate consultando
un medico specializzato nella cura di pazienti con infezioni fungine invasive.
Riattivazione dell’Epatite B
In pazienti portatori cronici del virus dell’epatite B quando sottoposti a
trattamento con antagonisti del TNF incluso Humira, si è verificata una
riattivazione dell’epatite B. Alcuni casi hanno avuto un esito fatale. Prima di
iniziare la terapia a base di Humira, i pazienti a rischio di infezione da virus
dell’epatite B devono essere valutati allo scopo di verificare se esistono già
prove del virus dell’epatite B. I portatori del virus dell’epatite B che
necessitano di un trattamento a base di Humira devono essere attentamente
monitorati allo scopo di rilevare la comparsa dei segni e sintomi dell’infezione
attiva da virus dell’epatite B non solo nel corso di tutta la terapia, ma anche
durante i mesi successivi alla sospensione del trattamento. Non sono disponibili
dati adeguati relativi al trattamento di pazienti portatori del virus
dell’epatite B, sottoposti a terapia anti-virale al fine di evitare la
riattivazione del virus dell’epatite B, in concomitanza con la terapia con
antagonisti del TNF. Nei pazienti che sviluppano una riattivazione del virus
dell’epatite B, la somministrazione di Humira deve essere interrotta e deve
essere istituita un’efficace terapia anti-virale accompagnata da un adeguato
trattamento di supporto.
Eventi neurologici
I farmaci anti-TNF, compreso Humira, sono stati correlati, in rari casi, con
la nuova insorgenza o con l’esacerbazione di segni/sintomi clinici e/o evidenze
radiografiche di malattie demielinizzanti inclusa la sclerosi multipla. Deve
essere usata cautela nell’uso di Humira in quei pazienti con patologie
demielinizzanti del sistema nervoso centrale pregresse o di recente insorgenza.
Reazioni allergiche
Nel corso degli studi clinici, in seguito a somministrazione sottocutanea di
Humira, non sono state registrate gravi reazioni allergiche. Anche le reazioni
allergiche non gravi sono state infrequenti, durante gli studi clinici. Nella
fase di post-marketing, raramente si sono verificate reazioni allergiche gravi
anche di tipo anafilattoide, dopo la somministrazione di Humira. Se si
verificano reazioni anafilattiche o altre gravi manifestazioni allergiche, la
somministrazione di Humira deve essere immediatamente interrotta e deve essere
iniziata una terapia appropriata.
Il cappuccio che ricopre l’ago della siringa è costituito di gomma naturale
(latex, lattice). Può causare gravi reazioni allergiche.
Immunosoppressione
In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento
con Humira, non è stata evidenziata alcuna inibizione dell’ipersensibilità
ritardata, nè riduzione dei livelli delle immunoglobuline o cambiamenti nel
numero dei linfociti T, B, delle cellule NK, dei monociti/macrofagi e dei
neutrofili.
Neoplasie e malattie linfoproliferative
Nelle sezioni controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono
stati osservati più casi di neoplasie, incluso linfoma nei pazienti riceventi un
anti-TNF rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, i casi sono stati rari. In
studi postmarketing, sono stati riportati casi di leucemia in pazienti trattati
con un antagonista-TNF.C’è un maggiore aumento del rischio di sviluppare linfomi
e leucemia per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga
durata, una patologia infiammatoria che complica la valutazione del rischio. Con
le attuali conoscenze, non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi,
leucemia e altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.
Casi di tumori, alcuni fatali, sono stati riportati in ragazzi, adolescenti e
adulti di giovane età (fino all’età di 22 anni) trattati con agenti TNF
bloccanti (inizio della terapia ≤18 anni), compreso l’adalimumab negli studi
postmarketing. Approssimativamente metà dei casi sono stati linfomi. Gli altri
casi hanno rappresentato una varietà di differenti tumori e hanno incluso rari
tumori solitamente associati con immunosoppressione. Non può essere escluso un
rischio per lo sviluppo di tumori in bambini ed adolescenti trattati con
TNF-bloccanti.
Nei pazienti trattati con adalimumab, sono stati osservati rari casi
postmarketing di linfoma epatosplenico a cellule T. Questo raro tipo di linfoma
a cellule T ha un decorso clinico molto aggressivo ed è spesso fatale. Alcuni di
questi casi di linfoma epatosplenico a cellule T si sono manifestati in pazienti
giovani adulti trattati con Humira e sottoposti a terapia concomitante con
azatioprina o 6-mercaptopurina, farmaci utilizzati per il trattamento della
malattia di Crohn. Nei pazienti trattati con Humira non può essere escluso il
rischio di sviluppo del linfoma epatosplenico a cellule T (vedere paragrafo
4.8).
Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con anamnesi positiva per
neoplasie o su pazienti nei quali il trattamento con Humira è continuato dopo lo
sviluppo di neoplasia. Pertanto il trattamento con Humira in questa tipologia di
pazienti deve essere considerato con ulteriore cautela (vedere paragrafo 4.8).
Prima e durante il trattamento con Humira, tutti i pazienti, in particolare i
soggetti che presentano una storia clinica da cui risultino massicce terapie
immunosoppressive o soggetti affetti da psoriasi che presentano storia clinica
di trattamento con PUVA, devono essere esaminati per valutare la presenza di un
eventuale tumore della pelle non melanotico.
In uno studio clinico esplorativo sulla valutazione dell’uso di un altro
agente anti-TNF, infliximab, in pazienti con malattia polmonare ostruttiva
cronica (COPD) da moderata a grave, furono riportate, nei pazienti trattati con
infliximab rispetto ai pazienti controllo, più neoplasie, soprattutto al polmone
o alla testa ed al collo. Tutti i pazienti avevano una storia di grandi
fumatori.
Pertanto, deve essere usata cautela quando si utilizza qualsiasi
antagonista-TNF in pazienti affetti da COPD, così come in pazienti con aumentato
rischio di neoplasia dovuta al fumo eccessivo.
Reazioni a carico del sistema emopoietico
In seguito all’uso di farmaci anti-TNF, sono stati segnalati rari casi di
pancitopenia, tra cui la comparsa di anemia aplastica. Nei pazienti sottoposti a
trattamento con Humira, sono stati non frequentemente segnalati eventi avversi a
carico del sistema emopoietico, tra cui citopenie significative dal punto di
vista medico (ad esempio trombocitopenia, leucopenia). Durante il trattamento
con Humira tutti i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare
immediatamente un medico per ottenere adeguata assistenza nel caso in cui si
manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di discrasia ematica
(ovvero febbre persistente, ecchimosi, emorragia, pallore). Nel caso di pazienti
che presentino confermate significative alterazioni a carico del sistema
emopoietico, si deve prendere in considerazione la necessità di interrompere la
terapia a base di Humira.
Vaccinazioni
Risposte anticorpali simili al vaccino standard 23-valente pneumococcico ed
al vaccino trivalente per il virus dell’influenza trivalente sono state
osservate in 226 soggetti adulti affetti da artrite reumatoide che sono stati
trattati con adalimumab o con placebo. Non ci sono dati disponibili sulla
trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che stanno
assumendo Humira. Pazienti trattati con Humira possono ricevere vaccinazioni
simultanee, ad eccezione dei vaccini vivi.
Nei pazienti affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica, prima di
iniziare la terapia a base di Humira si raccomanda, se possibile, di attuare il
programma di vaccinazioni previsto, in ottemperanza alle linee guida in vigore
sulle vaccinazioni.
Insufficienza cardiaca congestizia
In un trial clinico con un altro farmaco anti-TNF sono stati osservati il
peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia e l’aumento di mortalità
ad essa correlata. Anche in pazienti trattati con Humira sono stati osservati
casi di peggioramento di insufficienza cardiaca congestizia. Humira deve essere
usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza cardiaca (classe I/II
NYHA). Humira è controindicato nell’insufficienza cardiaca moderata o severa
(vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con Humira deve essere interrotto nei
pazienti che presentino peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi
dell’insufficienza cardiaca congestizia.
Processi autoimmuni
Il trattamento con Humira può indurre la formazione di anticorpi autoimmuni.
Non è noto l’impatto del trattamento a lungo termine con Humira sullo sviluppo
di malattie autoimmuni. Se un paziente sviluppa sintomi suggestivi di sindrome
lupus-like a seguito di trattamento con Humira e risulta positivo per gli
anticorpi contro il DNA a doppia catena, non deve essere somministrato un
ulteriore trattamento con Humira (vedere paragrafo 4.8).
Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e di
anakinra
Nel corso di studi clinici condotti sulla terapia combinata con anakinra ed
un altro farmaco anti-TNF, etanercept, sono state osservate infezioni gravi
senza alcun beneficio clinico rispetto ad etanercept in monoterapia. Considerata
la tipologia degli eventi avversi osservati con la combinazione di anakinra ed
etanercept, potrebbero manifestarsi effetti indesiderati simili in seguito alla
combinazione di anakinra ed un altro farmaco anti-TNF. Pertanto, la combinazione
di adalimumab con anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e
abatacept
La somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e abatacept è stata
associata ad un aumento del rischio di infezioni incluse infezioni gravi
rispetto agli antagonisti del TNF da solo, senza aumento del beneficio clinico.
La combinazione di Humira e abatacept non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Interventi chirurgici
Nei pazienti trattati con Humira c’è un’esperienza limitata, relativa alla
sicurezza di procedure chirurgiche. Nel caso in cui si pianifichi un intervento
chirurgico si deve considerare la lunga emivita di adalimumab. Un paziente che
dovesse essere sottoposto ad intervento chirurgico, durante il trattamento con
Humira, deve essere attentamente seguito per lo sviluppo di infezioni, nel qual
caso andrebbero intraprese opportune azioni. C’è un’esperienza limitata per
quanto riguarda la sicurezza in pazienti sottoposti ad interventi di
artroplastica in corso di trattamento con Humira.
Ostruzione dell’intestino tenue
La mancata risposta al trattamento per la malattia di Crohn può indicare la
presenza di stenosi rigida fibrotica che può richiedere un intervento
chirurgico. I dati disponibili suggeriscono che Humira non peggiora o causa
stenosi.
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La terapia con Humira è stata studiata in monoterapia e in combinazione
con metotressato in pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite
giovanile poliarticolare idiopatica e da artrite psoriasica. Quando Humira è
stato somministrato in combinazione con metotressato la formazione di
anticorpi è stata inferiore rispetto alla monoterapia. La somministrazione
di Humira senza il metotressato ha determinato un aumento della formazione
di anticorpi, un aumento della clearance ed una riduzione dell’efficacia di
adalimumab (vedere paragrafo 5.1).
La combinazione di Humira e anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4
“Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e anakinra”).
La combinazione di Humira e abatacept non è raccomandata (vedere paragrafo
4.4 “Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e abatacept”).
Per Humira non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte.
In uno studio tossicologico condotto su scimmie, non è stata riscontrata
tossicità nella madre, nè embriotossicità o teratogenicità. Non sono disponibili
dati preclinici sulla tossicità postnatale e sugli effetti di adalimumab sulla
fertilità (vedere paragrafo 5.3).
A causa dell’inibizione del TNFa, la somministrazione di adalimumab durante
la gravidanza potrebbe interferire con normale risposta immunitaria del neonato.
La somministrazione di adalimumab non è, pertanto, consigliata in gravidanza.
Alle donne potenzialmente fertili si consiglia fermamente di usare una
contraccezione adeguata per prevenire la gravidanza e continuarla per almeno
cinque mesi dopo l’ultimo trattamento con Humira.
Non è noto se adalimumab sia escreto nel latte materno o assorbito
sistemicamente dopo l’ingestione.
Comunque, poiché le immunoglobuline umane sono escrete nel latte, le donne
non devono allattare al seno per almeno cinque mesi dopo l’ultimo trattamento
con Humira.
Humira può avere una lieve influenza sulla capacità di guidare e usare
macchinari. Dopo la somministrazione di Humira si può verificare senso di
instabilità (inclusi disturbi della vista, affaticamento e vertigini)
(vedere paragrafo 4.8).
Studi clinici
Humira è stato studiato in 6.593 pazienti nel corso di studi clinici
controllati e in aperto per un periodo di 60 mesi. Tali studi sono stati
effettuati su pazienti affetti da artrite reumatoidead insorgenza precoce e di
lunga durata, artrite giovanile poliarticolare idiopatica, così come su pazienti
affetti da artrite psoriasica, spondilite anchilosante, malattia di Crohn e
psoriasi. I dati riportati nella Tabella 1 si basano su studi registrativi
controllati che sono stati condotti su 4.355 pazienti sottoposti a trattamento
con Humira e su 2.487 pazienti cui è stato somministrato placebo o un
comparatore attivo durante il periodo di controllo.
La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di
eventi avversi durante la fase in doppio cieco, controllata, degli studi
registrativi è stata del 4,5% per i pazienti che hanno assunto Humira e del 4,5%
per i pazienti trattati con il controllo.
Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile
poliarticolare idiopatica
In generale, gli eventi avversi nei pazienti pediatrici sono risultati simili
a quelli riscontrati nei pazienti adulti sia in termini di frequenza che di
tipologia.
Gli eventi avversi, sia clinici che di laboratorio, almeno possibilmente
correlati con adalimumab, per gli studi clinici sono classificati in base al
sistema/organo coinvolto e alla frequenza (molto comune ≥1/10; comune ≥1/100 a
<1/10; non comune ≥1/1.000 a ≤1/100, raro ≥1/10.000 a <1/1.000 e molto raro
<1/10.000) riportati nella Tabella 1. All’interno di ogni gruppo di frequenza,
gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. �ˆ
stata inclusa la frequenza più elevata osservata tra le varie indicazioni. Nella
colonna Classificazione per sistemi ed organi compare un asterisco (*) nel caso
in cui siano presenti ulteriori informazioni contenute nei paragrafi 4.3, 4.4 e
4.8.
Sulla base dei più comuni eventi avversi osservati con adalimumab negli studi
clinici controllati, si può stimare che in circa il 15% dei pazienti si sono
verificate reazioni nel sito di iniezione.
Tabella 1
Effetti indesiderati osservati negli studi clinici
| Classificazione per sistemi e organi |
Frequenza |
Reazione avversa |
| Infezioni ed
infestazioni* |
Molto comune |
infezioni delle vie respiratorie (tra cui infezioni
delle vie respiratorie superiori ed inferiori, polmonite, sinusite,
faringite, nasofaringite e polmonite da herpes virus) |
| Comune |
infezioni sistemiche (tra cui sepsi, candidosi ed
influenza), infezioni intestinali (tra cui gastroenterite virale),
infezioni della pelle e dei tessuti molli (tra cui paronichia,
cellulite, impetigine, fascite necrotizzante ed herpes zoster),
infezioni dell’orecchio, infezioni del cavo orale (tra cui herpes
simplex, herpes orale ed infezioni dentali), infezioni dell’apparato
riproduttivo (tra cui infezione vulvovaginale micotica), infezioni delle
vie urinarie (tra cui pielonefriti), infezioni fungine |
| Non comune |
infezioni opportunistiche e tubercolosi (tra cui
coccidioidomicosi, istoplasmosi e infezioni da mycobacterium avium
complex), infezioni neurologiche (tra cui meningite virale), infezioni
oculari, infezioni batteriche, infezioni articolari |
| Neoplasie benigne, maligne ed aspecifiche (tra cui cisti e
polipi)* |
Comune |
neoplasia benigna, tumore cutaneo escluso il melanoma
(tra cui carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) |
| Non comune |
linfoma**, tumori solidi (tra cui carcinoma mammario,
neoplasia polmonare e neoplasia tiroidea), melanoma** |
| Alterazioni del sistema ematico e linfatico* |
Molto
comune |
leucopenia (tra cui neutropenia e agranulocitosi), anemia |
| Comune |
trombocitopenia, leucocitosi |
| Non comune |
porpora trombocitopenica idiopatica |
| Raro |
pancitopenia |
| Alterazioni del sistema
immunitario* |
Comune |
ipersensibilità, allergie (tra cui allergia stagionale) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Molto
comune |
iperlipidemia |
| Comune |
ipokaliemia,
iperuricemia, alterazione della sodiemia, ipocalcemia iperglicemia,
ipofosfatemia, iperkaliemia |
| Non comune |
disidratazione |
| Disturbi di
natura psichiatrica |
Comune |
disturbi dell’umore (tra cui depressione), ansia,
insonnia |
| Disturbi a carico del sistema nervoso* |
Molto comune |
cefalea |
| Comune |
parestesia (tra cui
ipoastesia), emicrania, sciatica |
| Non comune |
tremore |
| Raro |
sclerosi multipla |
| Disturbi dell’apparato visivo |
Comune |
disturbi visivi, congiuntiviti |
| Non comune |
blefarite, rigonfiamento oculare, diplopia |
| Disturbi dell’apparato uditivo e del labirinto |
Comune |
vertigini |
| Non comune |
perdita dell’udito, tinnito |
| Disturbi
cardiaci* |
Comune |
tachicardia |
| Non comune |
aritmia, insufficienza cardiaca congestizia |
| Raro |
arresto cardiaco |
| Disturbi vascolari |
Comune |
ipertensione, vampate, ematoma |
| Raro |
occlusione vascolare arteriosa, tromboflebite, aneurisma
dell’aorta |
| Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del
mediastino* |
Comune |
tosse, asma, dispnea |
| Non comune |
malattia polmonare ostruttiva cronica, malattia polmonare interstiziale,
polmonite |
| Disturbi gastrointestinali |
Molto comune |
dolore addominale, nausea e vomito |
| Comune |
emorragia gastrointestinale, dispepsia, malattia da reflusso
gastroesofageo, sindrome sicca |
| Non comune |
pancreatite, disfagia edema facciale |
| Disturbi epatobiliari* |
Molto Comune |
aumento degli enzimi epatici |
| Non comune |
colecistite e colelitiasi, aumento della bilirubina, steatosi epatica |
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto comune |
rash (tra cui rash esfoliativo), |
| Comune |
prurito, orticaria, ecchimosi (tra cui porpora),
dermatite (tra cui eczema), onicoclasia, iperidrosi |
| Non comune |
sudorazione notturna, cicatrice |
| Disturbi dell’apparato muscolo-scheletrico, del tessuto
connettivo ed osseo |
Molto comune |
dolore muscoloscheletrico |
| Comune |
spasmi muscolari (tra cui aumento della
creatinfosfochinasi ematica) |
| Non comune |
rabdomiolisi |
| Raro |
lupus eritematoso sistemico |
| Disturbi
dell’apparato urinario |
Comune |
ematuria, insufficienza renale |
| Non comune |
nicturia |
| Disturbi dell’apparato
riproduttivo e mammario |
Non comune |
Disfunzione erettile |
| Disturbi di carattere generale e del sito di iniezione* |
Molto comune |
reazione al sito di iniezione (tra cui eritema al
sito di iniezione) |
| Comune |
dolore toracico, edema |
| Non comune |
infiammazione |
| Esami ematochimici |
Comune |
Disturbi del sangue e della coagulazione (tra cui prolungamento del tempo
di tromboplastina parziale attivata), Positività ai test per autoanticorpi (tra
cui anticorpi antiDNA a doppia catena), Aumento della lattato deidrogenasi
ematica |
| Lesioni ed avvelenamento* |
Comune |
difficoltà di
cicatrizzazione |
* sono presenti ulteriori informazioni contenute nei
paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8
** tra cui studi di estensione in aperto
Reazioni nel sito di iniezione
Negli studi clinici registrativi controllati, il 15% dei pazienti trattati
con Humira ha manifestato reazioni nel sito d’iniezione (eritema e/o prurito,
emorragia, dolore o edema), contro il 9% dei pazienti trattati con placebo o con
controllo attivo. Le reazioni nel sito d’iniezione non hanno richiesto
generalmente la sospensione del farmaco.
Infezioni
Negli studi clinici registrativi controllati, il tasso d’infezione è stato di
1,58 per paziente/anno nel gruppo trattato con Humira e di 1,42 per
paziente/anno nel gruppo trattato con placebo e con controllo attivo. Le
infezioni sono state rappresentate principalmente da nasofaringiti, infezioni
delle vie respiratorie superiori e sinusiti. La maggior parte dei pazienti ha
continuato ad assumere Humira dopo la remissione dell’infezione.
L’incidenza di infezioni gravi è stata di 0,04 per paziente/anno nel gruppo
trattato con Humira e di 0,03 per paziente/anno in quello trattato con placebo e
con controllo attivo.
Nel corso degli studi controllati e in aperto condotti con Humira, sono state
segnalate infezioni di grave entità (anche infezioni fatali, verificatesi solo
raramente), che hanno incluso segnalazioni di casi di tubercolosi (anche con
localizzazioni miliari ed extra-polmonari) e infezioni opportunistiche invasive
(ad esempio da istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi,
coccidioidomicosi, pneumocistosi, candidosi, aspergillosi e listeriosi). La
maggior parte dei casi di tubercolosi si è verificata nel corso dei primi otto
mesi dall’inizio della terapia e possono essere interpretati come una
recrudescenza della malattia latente.
Neoplasie e malattie linfoproliferative
Nel corso dello studio eseguito somministrando Humira ai pazienti affetti da
artrite giovanile idiopatica, non sono state osservate neoplasie maligne nei 171
pazienti con un’esposizione di 192,5 anni/paziente.
Nelle sezioni controllate di studi registrativi su Humira della durata di
almeno 12 settimane in pazienti con artrite reumatoide da moderatamente a
gravemente attiva, artrite psoriasica, spondilite anchilosante, malattia di
Crohn e psoriasi, neoplasie, oltre a linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico,
sono stati osservati con una media (95% di intervallo di confidenza) di 5,9
(3,5; 9,9) per 1.000 anni/paziente fra 3.853 pazienti trattati con Humira verso
una media di 4,3 (1,8; 10,4) per 1.000 anni/paziente su 2.183 pazienti controllo
(la durata mediana del trattamento è stata 5,5 mesi per i pazienti trattati con
Humira e 3,9 mesi per i pazienti controllo). Il tasso (95% di intervallo di
confidenza) dei carcinomi cutanei non melanotici è stata di 8,8 (5,7; 13,5) per
1.000 anni/paziente nei pazienti trattati con Humira e 2,6 (0,8; 8,0) per 1.000
anni/paziente nei pazienti controllo. Di questi carcinomi cutanei, carcinomi a
cellule squamose si sono verificati con tassi (95% di intervallo di confidenza)
di 2,5 (1,1; 5,6) per 1.000 anni/paziente nei pazienti trattati con Humira e 0,9
(0,1; 6,1) per 1.000 anni/paziente nei pazienti controllo. Il tasso (95% di
intervallo di confidenza) di linfomi è stato di 0,8 (0,2; 3,3) per 1.000
anni/paziente nei pazienti trattati con Humira e 0,9 (0,1; 6,1) per 1.000
anni/paziente nei pazienti controllo.
Quando vengono combinati parti di questi studi e studi di estensione in
aperto con una durata media di approssivamativamente 2,7 anni includendo 4.767
pazienti e più di 15.332 pazienti/anno di terapia, il tasso di neoplasie
osservate, a parte linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico, è
approssimativamente di 8,3 per 1.000 anni/paziente. Il tasso osservato di
carcinoma cutaneo non melanotico è approssimativamente di 9,3 per 1.000
anni/paziente e il tasso osservato di linfomi è approssimativamente di 1,2 per
1.000 anni/paziente.
In una esperienza post-marketing dal Gennaio 2003, principalmente in pazienti
affetti da artrite reumatoide, il tasso riportato di neoplasie a parte linfomi e
carcinomi cutanei non melanotici è approssimativamente di 1,7 per 1.000
anni/paziente. I tassi riportati rispettivamente per carcinomi cutanei non
melanotici e linfomi sono approssimativamente di 0,2 e 0,4 per 1.000
anni/paziente (vedere paragrafo 4.4).
Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati rari casi di linfoma
epatosplenico a cellule T nei pazienti trattati con adalimumab (vedere paragrafo
4.4).
Autoanticorpi
Nel corso di studi I-V condotti sull’artrite reumatoide, sono stati
analizzati, in varie occasioni, i campioni sierici dei pazienti per la
valutazione degli autoanticorpi. In questi studi, l’11,9% dei pazienti trattati
con Humira e l’8,1% dei pazienti trattati con placebo e con controllo attivo,
che presentavano valori negativi di anticorpi antinucleo all’arruolamento, ha
presentato valori positivi alla ventiquattresima settimana.
Due pazienti su 3.441 trattati con Humira nel corso di tutti gli studi
condotti sull’artrite reumatoide e sull’artrite psoriasica ha manifestato segni
clinici che indicavano l’inizio di una sindrome simile al lupus. Il paziente è
migliorato dopo la sospensione della terapia. Nessun paziente ha sviluppato una
nefrite da lupus o sintomi a carico del sistema nervoso centrale.
Aumento degli enzimi epatici
Studi clinici sull’artrite reumatoide: nel corso di studi clinici
controllati sull’artrite reumatoide (studi AR I-IV), gli aumenti delle
transaminasi nei pazienti che hanno assunto adalimumab o placebo sono risultati
simili. In pazienti con artrite reumatoide precoce (con durata della malattia
inferiore ai 3 anni)(studio AR V), gli aumenti delle transaminasi sono risultati
più comuni nel gruppo che ha utilizzato l’associazione (Humira/metotressato)
rispetto al gruppo che ha utilizzato metotressato in monoterapia o al gruppo che
ha utilizzato Humira in monoterapia. Nel corso dello studio sulla JIA (Juvenile
Idiopathic Arthritis), sono stati osservati pochi casi in cui è stato rilevato
un lieve aumento delle transaminasi, il cui valore è risultato simile a quello
riscontrato nei pazienti esposti a placebo e ad adalimumab. La maggior parte di
questi casi si sono verificati quando il farmaco è stato somministrato in
associazione al metotressato.
Studi clinici sull’artrite psoriasica: gli aumenti delle transaminasi
sono risultati più comuni nei pazienti affetti da artrite psoriasica (studi PsA
I-II) rispetto ai pazienti trattati negli studi clinici sull’artrite reumatoide.
In tutti gli studi condotti sull’artrite reumatoide, artrite giovanile
poliarticolare idiopatica e l’artrite psoriasica, i pazienti con innalzamento
delle transaminasi sono stati asintomatici e nella maggior parte dei casi gli
aumenti sono stati transitori e si sono risolti durante il proseguimento della
terapia.
Studi clinici sulla malattia di Crohn: nel corso degli studi clinici
controllati, gli aumenti delle transaminasi sono risultati simili nei pazienti
trattati con adalimumab o con placebo.
Studi clinici sulla psoriasi: nel corso degli studi clinici
controllati sulla psoriasi, gli aumenti delle transaminasi sono risultati simili
tra i pazienti sottoposti a trattamento con adalimumab o placebo.
Ulteriori reazioni avverse osservate in fase di
post-marketing e in studi clinici di fase IV
Le ulteriori reazioni avverse osservate in fase di post-marketing o in studi
clinici di fase IV sono state riportate nella Tabella 2:
Tabella 2
Effetti indesiderati in fase di post-marketing ed in studi clinici di fase IV
| Classificazione per sistemi e organi |
Reazione avversa |
| Neoplasie benigne, maligne ed aspecifiche (tra cui cisti e polipi)* |
linfoma epatosplenico a cellule T; leucemia |
|
Alterazioni del sistema immunitario* |
anafilassi |
| Disturbi a carico del sistema nervoso* |
disturbi di demielinizzazione (ad esempio neurite ottica, sindrome di
Guillain-Barré); accidenti cerebrovascolari |
| Disturbi gastrointestinali* |
perforazione intestinale |
| Disturbi epatobiliari* |
riattivazione dell’epatite B |
| Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo |
vasculite
cutanea, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, nuova insorgenza o
peggioramento della psoriasi (inclusa la psoriasi palmoplantare
pustolosa) |
| Disturbi dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
sindrome lupus-like |
| Disturbi cardiaci |
Infarto del miocardio |
*sono presenti ulteriori informazioni contenute nei paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8
Links sponsorizzati
Non è stata osservata tossicità legata al dosaggio durante gli studi
clinici. La dose più elevata è stata di 10 mg/kg per via endovenosa; tale
dose risulta equivalente a circa 15 volte la dose raccomandata.
Gruppo farmacoterapeutico: Agenti selettivi immunosoppressivi. Codice
ATC: L04AB04
Meccanismo d’azione
Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione
biologica bloccando la sua interazione con i recettori del TNF di membrana
cellulare, p55 e p75.
Adalimumab modula anche le risposte biologiche che sono indotte o regolate
dal TNF, inclusi i cambiamenti dei livelli delle molecole di adesione
responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM-1, VCAM-1, e ICAM-1 con un IC50
di 0,1-0,2nM).
Effetti farmacodinamici
Dopo trattamento con Humira, si è osservata una rapida diminuzione delle
proteine di fase acuta, indici di infiammazione (proteina C reattiva -PCR,
velocità di eritrosedimentazione -VES) e delle citochine sieriche (IL-6) nei
pazienti con artrite reumatoide. Anche i livelli sierici delle metalloproteinasi
della matrice (MMP-1 e MMP-3), coinvolte nel rimodellamento tissutale
responsabile della distruzione della cartilagine, erano diminuiti in seguito
alla somministrazione di Humira. I pazienti trattati con Humira hanno
generalmente mostrato un miglioramento dei segni emato-chimici
dell’infiammazione cronica.
Nei pazienti affetti dalla malattia di Crohn, è stata anche osservata una
rapida diminuzione dei livelli di PCR (proteina C reattiva).
Nei pazienti affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica, è stata
anche osservata una rapida diminuzione dei livelli di PCR (proteina C reattiva).
Studi clinici
Artrite reumatoide
Humira è stato valutato su oltre 3.000 pazienti in tutti gli studi clinici
sull’artrite reumatoide. Alcuni pazienti sono stati sottoposti a trattamento per
un periodo fino a 60 mesi.
L’efficacia e la sicurezza di Humira per il trattamento dell’artrite
reumatoide sono state valutate in cinque studi randomizzati, in doppio cieco e
ben controllati.
Lo studio AR I è stato condotto su 271 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da
artrite reumatoide di grado moderato-severo, refrattari ad almeno un farmaco
DMARD incluso il metotressato a dosaggi costanti, compresi tra 12,5 e 25 mg (10
mg se intolleranti al metotressato) a settimana. Humira 20, 40 o 80 mg o placebo
sono stati somministrati a settimane alterne per 24 settimane.
Nello studio AR II sono stati studiati 544 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti
da artrite reumatoide di grado moderato-severo, con insufficiente risposta ad
almeno un farmaco DMARD. Sono state somministrate dosi di 20 o 40 mg di Humira
attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimane con placebo a settimane
alterne, o ogni settimana per 26 settimane; il placebo è stato somministrato
ogni settimana per la stessa durata. Non è stato consentito l’uso di altri
DMARDs.
Allo studio AR III hanno partecipato 619 pazienti, di età ≥ 18 anni, con
artrite reumatoide di grado moderato-severo con inadeguata risposta alla terapia
con metotressato a dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg, o intolleranti a 10 mg di
metotressato ogni settimana. In questo studio sono stati costituiti 3 gruppi. Il
primo ha ricevuto iniezioni di placebo ogni settimana per 52 settimane. Il
secondo ha ricevuto 20 mg di Humira a settimana per 52 settimane, mentre il
terzo ha ricevuto 40 mg di Humira ogni due settimane e iniezioni di placebo a
settimane alterne. Successivamente i pazienti sono stati arruolati in una fase
di estensione in aperto in cui Humira è stato somministrato alla dose di 40 mg a
settimane alterne fino a 60 mesi.
Lo studio AR IV ha valutato in primo luogo la sicurezza di Humira in 636
pazienti con artrite reumatoide di grado moderato-severo e con età ≥ 18 anni. La
popolazione studiata era costituita sia da pazienti mai trattati con DMARDs, sia
da pazienti refrattari a questi ultimi; in tal caso era possibile continuare la
terapia anti-reumatica preesistente a condizione che questa fosse stabile da un
minimo di 28 giorni. Queste terapie includono metotressato, leflunomide,
idrossiclorochina, sulfasalazina e/o sali d’oro. I pazienti sono stati
randomizzati per ricevere 40 mg di Humira o placebo ogni due settimane per 24
settimane.
Lo studio AR V ha valutato 799 pazienti adulti mai trattati in precedenza con
metotressato ed affetti da artrite reumatoide precoce attiva di grado
moderato-grave (durata media della malattia inferiore a 9 mesi). Questo studio
ha valutato l’efficacia di 40 mg di Humira somministrato a settimane alterne in
terapia associata con il metotressato, di 40 mg di Humira somministrato in
monoterapia a settimane alterne e di metotressato in monoterapia nella riduzione
dei segni e sintomi di malattia e dell’indice di progressione del danno
articolare causato dall’artrite reumatoide per 104 settimane.
L’obiettivo primario degli studi AR I, II, III, e, secondario dello studio AR
IV, era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una
risposta ACR 20 alla Settimana 24 o 26. L’obiettivo primario dello studio AR V
era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta
ACR 50 alla Settimana 52. Inoltre gli studi AR III e V avevano l’obiettivo
principale di dimostrare l’inibizione della progressione di malattia (attraverso
gli esami radiografici) alla Settimana 52. Lo studio AR III aveva anche
l’obiettivo primario di dimostrare il miglioramento della qualità di vita.
Risposta ACR
Le percentuali di pazienti trattati con Humira, che hanno raggiunto risposte
ACR 20, 50 e 70 erano sovrapponibili negli studi AR I, II e III. I risultati
relativi al trattamento con 40 mg ogni due settimane sono riassunti nella
Tabella 3.
| Tabella 3 Risposte ACR nei Trial
controllati con Placebo (Percentuale di pazienti) |
| Risposta |
studio AR Ia** |
studio AR IIa** |
studio AR IIIa** |
|
|
Placebo/ MTXc n=60 |
Humirab/ MTXc
n=63 |
Placebo n=110 |
Humirab n=113 |
Placebo/ MTXc
n=200 |
Humirab/ MTXc n=207 |
| ACR 20 |
|
|
|
|
|
|
| 6 mesi |
13,3% |
65,1% |
19,1% |
46,0% |
29,5% |
63,3% |
| 12 mesi |
ND |
ND |
ND |
ND |
24,0% |
58,9% |
| ACR 50 |
|
|
|
|
|
|
| 6 mesi |
6,7% |
52,4% |
8,2% |
22,1% |
9,5% |
39,1% |
| 12 mesi |
ND |
ND |
ND |
ND |
9,5% |
41,5% |
| ACR 70 |
|
|
|
|
|
|
| 6 mesi |
3,3% |
23,8% |
1,8% |
12,4% |
2,5% |
20,8% |
| 12 mesi |
ND |
ND |
ND |
ND |
4,5% |
23,2% |
| astudio AR I a 24 settimane, studio AR II a 26
settimane, e studio AR III a 24 e 52 settimane |
| b40 mg di Humira somministrato ogni due settimane |
| c MTX = metotressato |
| **p<0,01, Humira versus placebo |
Negli studi AR I-IV, tutti i parametri valutati per la definizione della
risposta ACR (numero di articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione
dell’attività di malattia da parte del medico e del paziente, valutazione del
dolore da parte del paziente, indice di disabilità - HAQ) e i valori di PCR
(mg/dl) sono significativamente migliorati a 24 o 26 settimane rispetto al
placebo. Nello studio AR III, tali miglioramenti si sono mantenuti nell’arco di
52 settimane. Inoltre, le percentuali di risposta ACRsi sono mantenute costanti,
nella maggioranza dei pazienti seguiti nella fase di estensione in aperto, fino
a 104 settimane. Su 207 pazienti che hanno continuato con Humira 40 mg a
settimane alterne per 60 mesi, 114 hanno abbandonato lo studio. Tra questi, 86,
72 e 41 pazienti hanno avuto risposte ACR 20/50/70, rispettivamente al Mese 60.
Nello studio AR IV, la risposta ACR di pazienti trattati con Humira, in
combinazione con la terapia convenzionale, è stata significativamente migliore
rispetto ai pazienti trattati con placebo associato a farmaci tradizionali
(p<0,001).
Negli studi AR I-IV, i pazienti trattati con Humira hanno raggiunto risposte
ACR 20 e 50 in percentuali significativamente superiori rispetto al placebo già
entro 1-2 settimane dall’inizio del trattamento.
Nello studio AR V, nei pazienti affetti da artrite reumatoide precoce che non
erano mai stati precedentemente trattati con metotressato, la terapia associata
Humira/metotressato ha determinato risposte ACR più rapide e significativamente
superiori rispetto alla monoterapia con metotressato ed alla monoterapia con
Humira alla Settimana 52 e tali risposte si sono mantenute nell’arco di 104
settimane (vedere tabella 4).
| Tabella 4 Risposte ACR
nello studio AR V (percentuale di pazienti) |
|
Risposta |
MTX n=257 |
Humira
n=274 |
Humira/MTX n=268 |
Valore pa |
Valore pb |
Valore pc |
| ACR 20 |
|
|
|
|
|
|
| Settimana 52 |
62,6% |
54,4% |
72,8% |
0,013 |
<0,001 |
0,043 |
| Settimana
104 |
56,0% |
49,3% |
69,4% |
0,002 |
<0,001 |
0,140 |
| ACR 50 |
|
|
|
|
|
|
| Settimana 52 |
45,9% |
41,2% |
61,6% |
<0,001 |
<0,001 |
0,317 |
| Settimana
104 |
42,8% |
36,9% |
59,0% |
<0,001 |
<0,001 |
0,162 |
| ACR 70 |
|
|
|
|
|
|
| Settimana 52 |
27,2% |
25,9% |
45,5% |
<0,001 |
<0,001 |
0,656 |
| Settimana
104 |
28,4% |
28,1% |
46,6% |
<0,001 |
<0,001 |
0,864 |
| a il
valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con
metotressato e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il
test U Mann-Whitney. |
| b il valore p è stato ottenuto confrontando a due a
due la terapia con Humira e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando
il test U Mann-Whitney |
| c il valore p è stato ottenuto confrontando a due a
due la terapia con Humira e la terapia con metotressato utilizzando il test U
Mann-Whitney |
Alla Settimana 52, il 42,9% dei pazienti che era stato sottoposto a terapia
associata con Humira/metotressato ha raggiunto remissione clinica (DAS28< 2,6)
rispetto al 20,6% dei pazienti trattato con metotressato in monoterapia ed al
23,4% dei pazienti che aveva ricevuto Humira in monoterapia. La terapia
associata Humira/metotressato si è rivelata superiore dal punto di vista clinico
e statistico alle monoterapie con metotressato (p<0,001) e Humira (p<0,001) nel
determinare una riduzione dell’attività di malattia in pazienti in cui era stata
di recente diagnosticata atrite reumatoide di grado da moderato a grave. La
risposta ottenuta nei due gruppi in monoterapia è stata simile (p=0,447).
Risposta radiologica
Nello studio AR III, in cui i pazienti trattati con Humira avevano una durata
media di malattia di circa 11 anni, il danno strutturale è stato valutato
radiograficamente ed espresso come variazione dell’Indice Totale di Sharp
modificato (Total Sharp Score TSS) e dei relativi componenti, gli indici di
erosione e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing, JSN). I
pazienti trattati con Humira /MTX hanno mostrato una progressione radiologica
significativamente inferiore ai pazienti che hanno ricevuto solo MTX, a 6 e 12
mesi (vedere tabella 5). I dati relativi alla fase di estensione in aperto,
indicano che la riduzione del tasso di progressione del danno strutturale si
mantiene per 60 mesi in un sottogruppo di pazienti. 113 pazienti su 207
originariamente trattati con Humira 40 mg a settimane alterne, sono stati
valutati radiologicamente a 5 anni. Tra questi, 66 pazienti non hanno mostrato
progressione del danno strutturale individuato attraverso una modifica del TSS
di zero o inferiore.
Tabella 5
Variazione radiografica media dopo 12 mesi nello studio AR III
| |
Placebo/ MTXa |
HUMIRA/MTX 40
mg a settimane alterne |
Placebo/MTX-HUMIRA/MTX (Intervallo di Confidenza 95%b) |
Valore di p |
| Indice Totale di Sharp |
2,7 |
0,1 |
2,6 (1,4-3,8) |
<0,001c |
| Indice di Erosione |
1,6 |
0,0 |
1,6 (0,9-2,2) |
<0,001 |
| Indice JSNd |
1,0 |
0,1 |
0,9 (0,3-1,4) |
0,002 |
a metotressato
b Intervallo di confidenza del 95% per le differenze nelle
variazioni degli indici tra metotressato e Humira.
cBasato sull’analisi a ranghi
dJoint Space Narrowing (riduzione della rima articolare)
Nello studio AR V, il danno articolare strutturale è stato valutato
radiograficamente ed è espresso in termini di variazione dell’Indice Totale di
Sharp modificato (vedere tabella 6).
| Tabella 6 Variazioni radiografiche medie alla
Settimana 52 nello studio AR V |
| |
MTX n=257
(95% intervallo di confidenza) |
Humira n=274 (95% intervallo
di confidenza) |
Humira/MTX n=268 (95% intervallo di
confidenza) |
Valore pa |
Valore pb |
Valore pc |
| Indice Totale di Sharp |
5,7 (4,2-7,3) |
3,0 (1,7-4,3) |
1,3 (0,5-2,1) |
<0,001 |
0,0020 |
<0,001 |
| Indice di erosione |
3,7 (2,7-4,7) |
1,7 (1,0-2,4) |
0,8 (0,4-1,2) |
<0,001 |
0,0082 |
<0,001 |
| JSN |
2,0 (1,2-2,8) |
1,3 (0,5-2,1) |
0,5
(0-1,0) |
<0,001 |
0,0037 |
0,151 |
| a il valore p è stato ottenuto confrontando a due a
due la terapia con metotressato e la terapia associata Humira/metotressato
utilizzando il test U Mann-Whitney. |
| b il valore p è stato ottenuto confrontando a due a
due la terapia con Humira e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando
il test U Mann-Whitney |
| c il valore p è stato ottenuto confrontando a due a
due la terapia con Humira e la terapia con metotressato utilizzando il test U
Mann-Whitney |
Dopo 52 settimane e 104 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti
in cui non si è avuta progressione (variazione rispetto al valore basale
dell’Indice Totale di Sharp modificato ≤ 0,5) è stata significativamente
maggiore con la terapia associata Humira/metotressato (63,8% e 61,2%
rispettivamente) rispetto alla monoterapia con metotressato (37,4% e 33,5%
rispettivamente, p<0,001) ed alla monoterapia con Humira (50,7%, p<0,002 e
44,5%, p<0,001, rispettivamente).
Qualità della vita e funzionalità fisica
La qualità di vita e la funzionalità fisica sono state valutate con l’indice
di disabilità ottenuto attraverso il questionario di valutazione dello stato di
salute (Health Assessment Questionnaire - HAQ), in quattro studi originali,
adeguati e ben controllati, ed è stato uno degli obiettivi primari dello studio
AR III alla 52^ settimana. Tutti gli schemi terapeutici con Humira, nei quattro
studi hanno evidenziato miglioramenti statisticamente significativi dell’indice
di disabilità dell’HAQ rispetto al placebo. L’analisi dello stato generale di
salute, valutato attraverso lo Short Form Health Survey (SF -36) nei quattro
studi, supporta queste conclusioni per tutti gli schemi di somministrazione di
Humira con risultati statisticamente significativi per quanto riguarda gli
indici di attività fisica, di dolore e dello stato di benessere, registrati con
Humira 40 mg sottocute a settimane alterne. Una diminuzione statisticamente
significativa del senso di affaticamento così come risulta dagli indici della
valutazione funzionale relativa al trattamento della patologia cronica (FACIT) è
stata riscontrata in tutti i tre studi in cui è stata valutata (studi AR I, III,
IV).
Nello studio AR III, il miglioramento della funzionalità fisica è stato
mantenuto per 260 settimane (60 mesi) di trattamento in aperto. Il trattmento
della qualità di vita è stato misurato fino alla Settimana 156 (36 mesi) ed il
miglioramento è stato mantenuto nel tempo.
Nello studio AR V, il miglioramento dell’indice di disabilità valutato in
base all’HAQ e della componente fisica dell’SF 36 hanno dimostrato un
miglioramento superiore (p<0,001) quando è stata effettuata terapia associata
Humira/metotressato rispetto alla monoterapia con metotressato ed a quella con
Humira alla Settimana 52, e questo miglioramento si è mantenuto nell’arco di 104
settimane.
Artrite giovanile poliarticolare idiopatica (JIA)
La sicurezza e l’efficacia di Humira sono state valutate in uno studio
multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, a gruppi paralleli, in 171 bambini
(di età compresa tra i 4 ed i 17 anni) affetti da artrite giovanile
poliarticolare idiopatica (JIA). Nel corso della fase di ammissione in aperto
(open-label lead in phase = OL LI), i pazienti sono stati stratificati in due
gruppi, il gruppo trattato con MTX (metotressato) ed il
gruppo non trattato con MTX. I pazienti ammessi nel
braccio non trattato con MTX o non erano mai stati
sottoposti prima ad alcuna terapia o la somministrazione di MTX
era stata sospesa almeno due settimane prima della somministrazione del farmaco
allo studio. Ai pazienti sono state somministrate dosi costanti di farmaci
antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o di prednisone (≤0,2 mg/kg/die o 10
mg/kg/die massimo). Nel corso della fase OL LI, a tutti i pazienti sono stati
somministrati 24 mg/m² di adalimumab fino ad una dose massima pari a 40 mg di
Humira, a settimane alterne per 16 settimane. La distribuzione dei pazienti per
età e la dose minima, media e massima somministrata nel corso della fase OL LI
sono riportate nella tabella 7.
Tabella 7
Distribuzione dei pazienti per età e dose di adalimumab somministrata
nel corso della fase OL LI
| Gruppo d’età |
Numero di pazienti al basale n (%) |
Dose minima, media e massima |
| Dai 4 ai 7 anni |
31 (18,1) |
10, 20 e 25 mg |
| Dagli 8 ai 12
anni |
71 (41,5) |
20, 25 e 40 mg |
| Dai 13 ai 17 anni |
69 (40,4) |
25, 40 e 40 mg |
I pazienti che avevano dimostrato una risposta ACR30 Pediatrica alla 16a
settimana, possedevano i requisiti necessari per essere ammessi alla
randomizzazione della fase dello studio in doppio cieco (Double Blind = DB) ed
hanno ricevuto 24 mg/m² di Humira fino ad un massimo di 40 mg o placebo a
settimane alterne per un ulteriore periodo di 32 settimane oppure fino alla
riacutizzazione della malattia. I criteri di definizione della riacutizzazione
della malattia sono stati definiti in base ad un peggioramento maggiore o uguale
al 30% (≥ 30%) rispetto al valore basale di 3 o più dei 6 criteri principali
dell’”ACR Pediatric core”, alla presenza di 2 o più articolazioni attive, ed in
base ad un miglioramento maggiore del 30% in non più di 1 dei 6 criteri
suddetti. Dopo 32 settimane o nel momento in cui si è verificata la
riacutizzazione della malattia, i pazienti sono stati ritenuti in possesso dei
requisiti necessari per essere ammessi alla fase di estensione in aperto.
Tabella 8
Risposta PedACR nel corso dello studio JIA
| Braccio |
MTX |
Senza MTX |
| Fase |
|
|
| OL-LI 16a settimana |
|
|
| Risposta PedACR 30 (n/N) |
94,1% (80/85) |
74,4% (64/86) |
| |
| Doppio cieco |
Humira (n = 38) |
Placebo (n = 37) |
Humira (n = 30) |
Placebo (n = 28) |
| Riacutizzazione della malattia alla fine della 32a settimanaa
(n/N) |
36,8% (14/38) |
64,9% (24/37)b |
43,3% (13/30) |
71,4% (20/28)c |
| Tempo medio della
riacutizzazione della malattia |
>32 settimane |
20 settimane |
>32 settimane |
14 settimane |
a Le risposte Ped ACR 30/50/70 alla 48a settimana sono risultate
significativamente maggiori rispetto a quelle ottenute nei pazienti trattati con
placebo
b p = 0,015
c p = 0,031
Tra coloro che alla 16a settimana hanno risposto al trattamento (n=144), le
risposte Ped ACR 30/50/70/90 sono state mantenute per due anni durante la fase
OLE nei pazienti a cui è stato somministrato Humira nel corso di tutto lo
studio.
Le risposte complessive sono risultate generalmente migliori
e pochi pazienti hanno sviluppato anticorpi quando sono stati trattati
con la terapia combinata Humira e MTX rispetto al
trattamento con Humira somministrato in monoterapia. Prendendo in considerazione
tali risultati, l’uso di Humira è raccomandato in associazione al
MTX ed in monoterapia nei pazienti per i quali l’uso di
MTX sia sconsigliato (vedere il paragrafo 4.2).
Artrite psoriasica
Humira, somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne, è stato
studiato in pazienti affetti da artrite psoriasica attiva di grado
moderato-grave in due studi controllati con placebo, gli studi PsA I e II. Nel
corso dello studio PsA I della durata di 24 settimane, sono stati trattati 313
pazienti adulti che avevano una risposta inadeguata alla terapia con farmaci
antinfiammatori nonsteroidei e di questi, circa il 50% stava assumendo
metotressato. Nel corso dello studio PsA II della durata di 12 settimane, sono
stati trattati 100 pazienti che avevano una risposta inadeguata alla terapia con
DMARD. A conclusione di entrambi gli studi, 383 pazienti sono stati arruolati in
uno studio di estensione aperto ed hanno ricevuto Humira 40 mg a settimane
alterne.
A causa del numero limitato di pazienti studiati, non vi è
sufficiente evidenza dell’efficacia di Humira in pazienti affetti da artrite
psoriasica simil spondilite anchilosante.
Tabella 9
Risposte ACR in studi controllati con placebo nei casi di Artrite
Psoriasica (percentuale di Pazienti)
| |
Studio PsA I |
Studio PsA II |
| Risposta |
Placebo
N=162 |
Humira N=151 |
Placebo N=49 |
Humira N=51 |
| ACR 20 |
|
|
|
|
| Settimana 12 |
14% |
58%*** |
16% |
39%* |
| Settimana 24 |
15% |
57%*** |
N/A |
N/A |
| ACR 50 |
|
|
|
|
| Settimana 12 |
4% |
36%*** |
2% |
25%*** |
| Settimana 24 |
6% |
39%*** |
N/A |
N/A |
| ACR 70 |
|
|
|
|
| Settimana 12 |
1% |
20%*** |
0% |
14%* |
| Settimana 24 |
1% |
23%*** |
N/A |
N/A |
| *** p<0,001 per tutti i
confronti tra Humira e placebo |
| * p<0,05 per tutti i confronti tra Humira e placebo |
| N/A non applicabile |
Le risposte ACR nello studio PsA V sono state simili con e senza terapia
concomitante con metotressato.
Le risposte ACR nello studio di estensione aperto sono state mantenute fino a
136 settimane.
Negli studi sull’artrite psoriasica sono state valutate le modifiche
radiologiche. Sono state eseguite radiografie delle mani, dei polsi e dei piedi
al basale ed alla Settimana 24, durante la fase in doppio cieco quando i
pazienti erano trattati con Humira o con placebo, ed alla Settimana 48, quando
tutti i pazienti erano trattati con Humira in aperto. E’ stato utilizzato un
Indice Totale di Sharp modificato (mTSS) che includeva le articolazioni distali
interfalangee (cioè diverso dall’Indice Totale di Sharp utilizzato per l’artrite
reumatoide).
Il trattamento con Humira in confronto al trattamento con placebo, ha ridotto
la percentuale di progressione del danno articolare periferico, come rilevato
dalla modifica dell’Indice Totale di Sharp modificato al basale (media ± DS) 0,8
±2,5 nel gruppo placebo (alla Settimana 24) rispetto a 0,0 ± 1,9 (p<0,001) nel
gruppo Humira (alla Settimana 48).
Nei pazienti trattati con Humira senza progressione del danno radiologico dal
basale alla Settimana 48 (n=102), l’84% ha continuato a non mostrare alcuna
progressione del danno radiologico nelle 144 settimane di trattamento.
I pazienti trattati con Humira hanno dimostrato uno statisticamente
significativo miglioramento della funzionalità fisica alla Settimana 24 rispetto
ai pazienti trattati con placebo, come valutato dall’HAQ e dallo Short Form
Health Survey (SF 36). Il miglioramento della funzionalità fisica è continuato
fino alla Settimana 136 nello studio di estensione in aperto.
Spondilite anchilosante
E’ stata valutata la somministrazione di 40 mg di Humira assunti a settimane
alterne da 393 pazienti nel corso di due studi randomizzati in doppio cieco
controllati con placebo della durata di 24 settimane in soggetti affetti da
spondilite anchilosante (in cui il punteggio basale medio dell’attività della
malattia [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] è
risultato pari a 6,3 in tutti i gruppi analizzati) che hanno sviluppato una
risposta inadeguata alla terapia convenzionale. Settantanove pazienti (20,1%)
sono stati trattati con terapia concomitante con DMARDs, e 37 pazienti (9,4%)
con glucocorticoidi. Il periodo condotto in cieco è stato seguito da un periodo
in aperto durante il quale i pazienti hanno ricevuto 40 mg di Humira a settimane
alterne per via sottocutanea per un periodo di tempo aggiuntivo di 28 settimane.
Ai soggetti (n=215, 54,7%) in cui non è stato possibile ottenere l’ASAS 20 alla
Settimana 12, o alla 16 o alla 20, sono stati somministrati per via sottocutanea
40 mg di adalimumab come terapia di salvataggio precoce in aperto a settimane
alterne e sono stati conseguentemente trattati come soggetti non-responders
nelle analisi statistiche condotte in doppio cieco.
In uno studio AS I più ampio in cui sono stati analizzati 315 pazienti, i
risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei
segni e dei sintomi della spondilite anchilosante nei pazienti trattati con
Humira rispetto ai pazienti trattati con placebo.
La risposta significativa è stata per la prima volta osservata alla Settimana
2 ed è stata mantenuta per un periodo di 24 settimane (Tabella 10).
Tabella 10
Risposte di Efficacia in uno studio controllato con placebo sulla
Spondilite Anchilosante –
studio I
Riduzione dei Segni e dei Sintomi
| Risposta |
Placebo N=107 |
Humira N=208 |
| ASASa 20 |
|
|
| Settimana 2 |
16% |
42%*** |
|
Settimana 12 |
21% |
58%*** |
| Settimana 24 |
19% |
51%*** |
| ASAS 50 |
|
|
| Settimana 2 |
3% |
16%*** |
| Settimana
12 |
10% |
38%*** |
| Settimana 24 |
11% |
35%*** |
| ASAS 70 |
|
|
| Settimana 2 |
0% |
7%** |
| Settimana
12 |
5% |
23%*** |
| Settimana 24 |
8% |
24%*** |
| |
|
|
| BASDAIb 50 |
|
|
| Settimana 2 |
4% |
20%*** |
| Settimana
12 |
16% |
45%*** |
| Settimana 24 |
15% |
42%*** |
***,** Statisticamente significativa a p<0,001, <0,01 per tutti i valori
messi a confronto tra Humira e placebo alla Settimana 2, 12 e 24
a Valutazioni della Spondilite Anchilosante
b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
I pazienti trattati con Humira hanno manifestato un miglioramento
significativamente più elevato alla Settimana 12 che è stato mantenuto per tutta
la durata della terapia fino alla Settimana 24 sia nell’SF36 che nel
Questionario sulla Qualità della Vita della Spondilite Anchilosante (ASAQoL).
Tendenze simili (non tutte statisticamente significative) sono state
osservate in uno studio AS II più piccolo randomizzato in doppio cieco,
controllato con placebo condotto su 82 pazienti adulti affetti da spondilite
anchilosante attiva.
Malattia di Crohn
La sicurezza e l’efficacia di Humira sono state valutate in oltre 1.400
pazienti affetti da malattia di Crohn, da moderatamente a gravemente attiva
(Crohn’s Disease Activity Index = indice di attività della malattia di Crohn
(CDAI)) ≥ 220 e ≤ 450) in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con
placebo. 478 dei pazienti arruolati (32%) sono stati definiti come affetti da
malattia di Crohn grave (punteggio CDAI >300 e terapia concomitante con
corticosteroidi e/o immunosoppressori), corrispondente alla popolazione definita
nell’indicazione (vedere paragrafo 4.1). E’ stata consentita la somministrazione
concomitante di dosi costanti di amminosalicilati, di corticosteroidi, e/o di
agenti immunomodulatori ed il 79% dei pazienti ha continuato ad essere
sottoposto a terapia con almeno uno di questi farmaci.
L’induzione della remissione clinica (definita come CDAI < 150) è stata
valutata in due studi, studio CD I (CLASSIC I) e studio CD II (GAIN). Nello
studio CD I, 299 pazienti mai trattati con anti-TNF sono stati randomizzati ad
uno dei quattro gruppi di trattamento; il placebo alla Settimana 0 e 2, il
gruppo trattato con 160 mg di Humira alla Settimana 0 e con 80 mg alla Settimana
2, il gruppo trattato con 80 mg alla Settimana 0 e 40 mg alla Settimana 2, ed il
gruppo trattato con 40 mg alla Settimana 0 e 20 mg alla Settimana 2. Nelllo
studio CD II, 325 dei pazienti che avevano perso la risposta o si sono rivelati
intolleranti ad infliximab sono stati randomizzati per ricevere o 160 mg di
Humira alla Settimana 0 ed 80 mg di Humira alla Settimana 2 oppure placebo alla
Settimana 0 ed alla Settimana 2. I non-responders primari sono stati esclusi
dagli studi e, di conseguenza, questi pazienti non sono stati sottoposti ad
ulteriori valutazioni.
Il mantenimento della remissione clinica è stato valutato nello studio CD III
(CHARM). Nelllo studio CD III, 854 pazienti hanno ricevuto in aperto 80 mg di
Humira alla Settimana 0 e 40 mg alla Settimana 2. Alla Settimana 4, i pazienti
sono stati randomizzati per ricevere 40 mg a settimane alterne, 40 mg ogni
settimana, oppure il placebo, la durata totale dello studio è stata pari a 56
settimane. I pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata
(diminuzione dell’indice CDAI ≥ 70) alla Settimana 4 sono stati stratificati ed
analizzati separatamente da coloro che non hanno manifestato una risposta
clinica adeguata alla Settimana 4. �ˆ stata consentita una riduzione graduale del
dosaggio di corticosteroidi dopo la Settimana 8.
Le percentuali relative all’induzione della remissione e della risposta
clinica dello studio CD I e dello studio CD II sono riportate nella Tabella 11.
| Tabella 11 Induzione della Remissione e
della Risposta Clinica (Percentuale di Pazienti) |
|
|
Studio CD I: Pazienti mai trattati con Infliximab |
Studio CD II: Pazienti già utilizzatori di Infliximab |
|
|
Placebo N=74 |
Humira 80/40 mg N = 75 |
Humira 160/80 mg N=76 |
Placebo N=166 |
Humira 160/80 mg N=159 |
| Settimana 4 |
|
|
|
|
|
| Remissione clinica |
12% |
24% |
36%* |
7% |
21%* |
| Risposta clinica
(CR-100) |
24% |
37% |
49%** |
25% |
38%** |
| Tutti i valori p
rappresentano i confronti a coppie delle percentuali di Humira verso
placebo |
| * p<0,001 |
| **
p<0,01 |
Percentuali di remissione simili sono state osservate nel gruppo trattato con
il dosaggio di induzione pari a 160/80 mg ed a 80/40 mg entro la Settimana 8 e
gli eventi avversi si sono manifestati più frequentemente nel gruppo trattato
con il dosaggio pari a 160/80 mg.
Nello studio CD III, alla Settimana 4, il 58% (499/854) dei pazienti ha
manifestato una risposta clinica adeguata ed è stato valutato nell’analisi
primaria. Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata
alla Settimana 4, il 48% era stato esposto precedentemente a terapia con altri
farmaci anti-TNF. Le percentuali relative al mantenimento della remissione e
della risposta clinica sono riportate nella Tabella 12. I risultati relativi
alla remissione clinica sono rimasti relativamente costanti a prescindere
dall’esposizione precedente a farmaci anti-TNF.
| Tabella 12 Mantenimento
della Remissione e della Risposta clinica (Percentuale di Pazienti) |
|
|
Placebo |
40 mg Humira a settimane
alterne |
40 mg Humira ogni settimana |
|
Settimana 26 |
N=170 |
N=172 |
N=157 |
| Remissione clinica |
17% |
40%* |
47%* |
| Risposta clinica (CR-100) |
27% |
52%* |
52%* |
| Pazienti in remissione senza trattamento steroideo per >=90 giornia |
3% (2/66) |
19% (11/58)** |
15% (11/74)** |
| Settimana 56 |
N=170 |
N=172 |
N=157 |
| Remissione clinica |
12% |
36%* |
41%* |
| Risposta clinica (CR-100) |
17% |
41%* |
48%* |
| Pazienti in
remissione senza trattamento steroideo for >=90 giornia |
5% (3/66) |
29% (17/58)* |
20% (15/74)** |
| * p<0,001 per confronti a coppie delle percentuali Humira verso
placebo |
| ** p<0,02 per confronti a coppie delle percentuali Humira verso
placebo |
| a di coloro che sono stati trattati con
corticosteroidi allo baseline |
Tra i pazienti che non hanno evidenziato una risposta adeguata alla Settimana
4, il 43% dei pazienti trattati con terapia di mantenimento a base di Humira ha
manifestato una risposta adeguata entro la Settimana 12 rispetto al 30% dei
pazienti trattati con placebo. Tali risultati suggeriscono che alcuni pazienti
che non hanno manifestato una risposta adeguata alla Settimana 4 traggono
giovamento dalla terapia di mantenimento continuata fino alla Settimana 12. La
terapia proseguita oltre le 12 settimane non ha portato ad un numero
significativamente più elevato di risposte (vedere paragrafo 4.2).
Qualità della vita
Nello studio CD I e nello studio CD II, un miglioramento statisticamente
significativo del punteggio totale del questionario delle malattie infiammatorie
intestinali specifiche della malattia (IBDQ) è stato ottenuto alla Settimana 4
nei pazienti randomizzati a ricevere 80/40 mg di Humira e 160/80 mg rispetto al
placebo ed è stato osservato anche nello studio CD III alle Settimane 26 e 56
tra i gruppi trattati con adalimumab rispetto al gruppo trattato con placebo.
Psoriasi
La sicurezza e l’efficacia di Humira sono state studiate nei pazienti adulti
affetti da psoriasi cronica a placche (BSA ≥10% e Psoriasis Area and Severity
Index (PASI) ≥12 o ≥10), i quali erano candidati alla terapia sistemica o alla
fototerapia, durante gli studi randomizzati in doppio cieco. Il 73% dei pazienti
ammessi agli studi I e II sulla Psoriasi erano stati precedentemente sottoposti
a terapia sistemica o fototerapica.
Lo studio I sulla Psoriasi (REVEAL) ha valutato 1.212 pazienti entro tre
periodi di trattamento. Nel corso del periodo A, ai pazienti è stato
somministrato placebo o Humira ad una dose iniziale pari a 80 mg, seguita da una
dose pari a 40 mg, a settimane alterne, somministrata ad iniziare dalla
settimana successiva all’assunzione della dose iniziale. Dopo 16 settimane di
terapia, i pazienti che hanno ottenuto almeno una risposta PASI 75 (in cui il
punteggio PASI ha registrato un miglioramento pari ad almeno il 75% del valore
al basale) sono stati ammessi al periodo B ed hanno ricevuto un dosaggio di
Humira pari a 40 mg, a settimane alterne, in aperto. I pazienti che hanno
mantenuto una risposta ≥PASI 75 alla Settimana 33 e che erano stati inizialmente
randomizzati per la terapia attiva nel corso del periodo A, sono stati
nuovamente randomizzati nel periodo C a ricevere 40 mg di Humira, a settimane
alterne, o placebo, per un ulteriore periodo di 19 settimane. In tutti i gruppi
di trattamento, il punteggio PASI medio al basale è risultato pari a 18,9 ed il
punteggio relativo al Physician’s Global Assessment (PGA) è risultato di grado
“moderato” nel 53% dei soggetti inclusi, “severo” nel 41% e “molto severo” nel
6,6%.
Lo studio II sulla Psoriasi (CHAMPION) ha paragonato l’efficacia e la
sicurezza di Humira rispetto al metotressato ed al placebo in 271 pazienti. Per
un periodo di 16 settimane, i pazienti hanno ricevuto placebo, o metotressato
con una dose iniziale pari a 7,5 mg successivamente elevata fino alla Settimana
12 e con un massimo di 25 mg, o Humira alla dose iniziale di 80 mg seguita dalla
dose di 40 mg somministrata a settimane alterne. Non sono disponibili dati che
mettano a confronto Humira e metotressato oltre le 16 settimane di terapia. Nei
pazienti trattati con metotressato che hanno raggiunto una risposta ≥PASI 50
alla Settimana 8 e/o alla Settimana 12, non sono stati effettuati incrementi del
dosaggio. In tutti i gruppi di trattamento, il punteggio PASI al basale medio è
risultato pari a 19,7 ed il punteggio PGA al basale è risultato da “lieve” (<1%)
a “moderato” (48%) a “severo” (46%) a “molto severo” (6%).
Negli studi I e II sulla Psoriasi, l’endopoint primario è stato rappresentato
dalla percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 75 al valore
basale alla Settimana 16 (vedere Tabelle 13 e 14)
| Tabella 13 Studio I sulla Psoriasi
(REVEAL) Risultati relativi all’Efficacia alla Settimana 16 |
|
|
Placebo N=398 n (%) |
Humira 40 mg a settimane alterne N=814 n (%) |
| ≥PASI 75a |
26 (6,5) |
578
(70,9)b |
| PASI 100 |
3 (0,8) |
163 (20,0)b |
| PGA:Guarigione/Marcato miglioramento |
17 (4,3) |
506 (62,2)b |
| a La
percentuale di pazienti che ottenuto una risposta PASI 75 è stata
calcolata sotto forma di center-adjusted rate |
| b p<0,001, Humira vs. placebo |
| Tabella 14 Studio II sulla Psoriasi
(CHAMPION) Risultati relativi all’Efficacia alla Settimana 16 |
|
|
Placebo N=53 n (%) |
MTX
N=110 n (%) |
Humira 40 mg a settimane alterne
N=108 n (%) |
| ≥PASI 75 |
10 (18,9) |
39 (35,5) |
86 (79,6) a, b |
| PASI 100 |
1 (1,9) |
8 (7,3) |
18 (16,7) c, d |
| PGA:Guarigione/marcato miglioramento |
6 (11,3) |
33 (30,0) |
79 (73,1) a, b |
| a p<0,001 Humira vs. placebo |
| b p<0,001 Humira vs. metotressato |
| c p<0,01 Humira vs. placebo |
| d p<0,05 Humira vs. metotressato |
Nel corso dello studio I sulla Psoriasi, nel 28% dei pazienti che hanno
ottenuto una risposta PASI 75 e che sono stati nuovamente randomizzati per
ricevere placebo alla Settimana 33 rispetto al 5% di pazienti che ha proseguito
la terapia con Humira, p<0,001, si è verificata una “perdita di risposta
adeguata” (punteggio PASI che dopo la Settimana 33 e prima della scadenza della
Settimana 52 abbia dato luogo ad una risposta <PASI 50 rispetto al valore basale
con un aumento minimo di 6 punti del punteggio PASI relativo alla Settimana 33).
Tra i pazienti in cui si è verificata la “perdita di risposta adeguata” dopo la
ri-randomizzazione per ricevere placebo, e che sono stati successivamente
ammessi allo studio d’estensione in aperto, il 38% (25/66) ed il 55% (36/66)
sono riusciti ad ottenere una risposta PASI 75 rispettivamente dopo 12 e 24
settimane di ri-trattamento.
E’ stato dimostrato che il DLQI (Dermatology Life Quality Index) dei pazienti
trattati con Humira evidenzia miglioramenti significativi alla Settimana 16 a
partire dal valore basale rispetto al placebo (studi I e II) ed al metotressato
(studio II). Nel corso dello studio I, anche i miglioramenti relativi ai
punteggi complessivi delle componenti fisiche e mentali del SF-36 sono risultati
significativi rispetto al placebo.
In uno studio d’estensione in aperto, tra i pazienti che a causa della
risposta PASI inferiore a 50 avevano ricevuto incrementi del dosaggio a partire
da 40 mg a settimane alterne, fino a 40 mg assunti ogni settimana, valutati alla
Settimana 12 dopo l’aumento del dosaggio, 59 su 243 (24,3%) hanno riottenuto una
risposta PASI 75.
Immunogenicità
La formazione di anticorpi anti-adalimumab è associata all’aumento della
clearance ed alla riduzione dell’efficacia di adalimumab. Non esiste una
correlazione evidente tra la presenza di anticorpi anti-adalimumab e
l’insorgenza di eventi avversi.
I pazienti degli studi RA I, II e III sono stati esaminati a vari intervalli
di tempo per valutare gli anticorpi anti-adalimumab durante il periodo da 6 a 12
mesi. Negli studi clinici principali, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati
riscontrati in 58/1053 (5,5%) pazienti trattati con adalimumab, rispetto a 2/370
(0,5%) nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti a cui non è stato
somministrato contemporaneamente il metotressato, l’incidenza è stata 12,4%,
rispetto allo 0,6% quando adalimumab è stato usato in combinazione con
metotressato.
Nei pazienti affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica, sono
stati identificati anticorpi anti-adalimumab in 27/171 soggetti (15,8%) trattati
con adalimumab. Nei pazienti ai quali non è stato somministrato metotressato
assieme ad Humira, l’incidenza è stata pari a 22/86 (25,6%) soggetti rispetto a
5/85 (5,9%), quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al
metotressato.
Nei pazienti affetti da artrite psoriasica, gli anticorpi anti-adalimumab
sono stati identificati in 38/376 soggetti (10%) trattati con adalimumab. Nei
pazienti non sottoposti a terapia concomitante con metotressato, l’incidenza è
risultata pari al 13,5% (24/178 soggetti) rispetto al 7% (14 su 198 soggetti)
quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.
Nei pazienti affetti da spondilite anchilosante, gli anticorpi
anti-adalimumab sono stati identificati in 17/204 soggetti (8,3%) trattati con
adalimumab. Nei pazienti non sottoposti a terapia concomitante con metotressato,
l’incidenza è risultata pari a 16/185 (8,6%) rispetto all’1/19 (5,3%) quando
adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.
Nei pazienti con malattia di Crohn, anticorpi anti-adalimumab sono stati
identificati in 7/269 soggetti (2,6%) trattati con adalimumab.
Nei pazienti affetti da psoriasi, sono stati identificati anticorpi
anti-adalimumab in 77/920 (8,4%) soggetti trattati con adalimuman in
monoterapia.
Poiché le analisi di immunogenicità sono specifiche del prodotto, il
confronto fra le quantità di anticorpi con altri prodotti non è appropriato.
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Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg,
l’assorbimento e la distribuzione di adalimumab è stata lenta, con picchi di
concentrazione sierica raggiunti circa 5 giorni dopo la somministrazione.
La biodisponibilità media assoluta di adalimumab rilevata nei tre studi dopo
una dose sottocutanea unica di 40 mg è stata del 64%.
Dopo dosi intravenose singole da 0,25 a 10 mg/kg, le concentrazioni sono
state proporzionali alla dose. Dopo dosi di 0,5 mg/kg (~40 mg), la clearance
sono variate da 11 a 15 ml/ora, il volume di distribuzione (Vss) è
variato dai 5 ai 6 litri, e l’emivita media della fase finale è stata
approssimativamente di due settimane. Le concentrazioni di adalimumab nel
liquido sinoviale in diversi pazienti affetti da artrite reumatoide sono variate
del 31-96% rispetto a quelle sieriche.
In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 mg di Humira ogni due
settimane in pazienti adulti con artrite reumatoide (AR) le concentrazioni
minime all’equilibrio sono state in media di circa 5 mcg/ml (senza terapia
concomitante con metotressato) e 8-9 mcg/ml (in combinazione con metotressato).
I livelli sierici minimi di adalimumab all’equilibrio a seguito di dosaggi
sottocutanei 20, 40 e 80 mg ogni 2 settimane o settimanalmente sono aumentati
approssimativamente in maniera dose-dipendente.
In seguito alla somministrazione di 24 mg/m² di adalimumab (fino ad un
massimo di 40 mg) per via sottocutanea a settimane alterne ai pazienti affetti
da artrite giovanile poliarticolare idiopatica (JIA), la concentrazione sierica
minima media allo stato basale di adalimumab (valori misurati a partire dalla
20a fino alla 48a settimana) è stata pari a 5,6 ± 5,6 mcg/mL (102% CV) con
Humira in monoterapia ed a 10,9 ± 5,2 mcg/mL (47,7% CV) con metotressato
somministrato in concomitanza.
Nei pazienti con malattia di Crohn, la dose di carico con 80 mg di Humira
alla Settimana 0 seguita da 40 mg di Humira alla Settimana 2 ha ottenuto
concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 5,5 mcg/ml durante il
periodo di induzione. Una dose di carico con 160 mg di Humira alla Settimana 0
seguita da 80 mg di Humira alla Settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche
minime di adalimumab di circa 12 mcg/ml durante il periodo di induzione. Sono
stati osservati livelli medi all’equilibrio di circa 7 mcg/ml nei pazienti con
malattia di Crohn che hanno ricevuto una dose di mantenimento di 40 mg di Humira
ogni due settimane.
Nei pazienti affetti da psoriasi la concentrazione minima all’equilibrio è
risultata essere in media di circa 5 mcg/ml durante il trattamento con un
dosaggio di adalimumab pari a 40 mg, somministrato a settimane alterne, in
monoterapia.
Le analisi farmacocinetiche di popolazione, su un campione di più di 1.300
pazienti con AR, hanno evidenziato una tendenza ad un apparente aumento della
clearance di adalimumab con l’aumentare del peso corporeo. Dopo correzione per
le differenze del peso corporeo, sesso ed età sono risultati avere un effetto
minimo sulla clearance di adalimumab. I livelli sierici di adalimumab libero
(non legato agli anticorpi anti-adalimumab – AAA) sono stati più bassi nei
pazienti con titoli misurabili di AAA. Humira non è stato studiato in pazienti
con insufficienza renale o epatica.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per gli esseri umani
in base a studi di tossicità sulle dosi singole e multiple e di
genotossicità.
E’ stato condotto uno studio sulla tossicità embrio-fetale in scimmie
cinomologhe con dosaggi di 0, 30 e 100 mg/kg (9-17 scimmie/gruppo); tale studio
non ha evidenziato danni fetali provocati da adalimumab. Le prove di
cancerogenesi e le valutazioni standard sulla fertilità e sulla tossicità
postnatale, non sono state condotte a causa di mancanza di modelli appropriati
per un anticorpo con limitata reattività crociata per il TNF nei roditori e lo
sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori.
Mannitolo
Acido citrico monoidrato
Sodio citrato
Sodio fosfato monobasico diidrato
Sodio fosfato dibasico diidrato
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Sodio idrossido
Acqua per preparazioni iniettabili.
In assenza di studi sulla compatibilità, questo farmaco non va combinato
con altri medicinali.
24 mesi
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Conservare la
siringa nella confezione.
Humira 40 mg soluzione iniettabile è contenuta in siringhe pre-riempite
monodose (vetro tipo I) pronte per l’utilizzo da parte dei pazienti:
Confezioni:
1 siringa pre-riempita (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di
alcool in un blister.
2 siringhe pre-riempite (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di
alcool per ogni siringa, in un blister.
4 siringhe pre-riempite (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di
alcool per ogni siringa, in un blister.
6 siringhe pre-riempite (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di
alcool per ogni siringa, in un blister.
Non tutti i tipi di confezione possono essere posti in commercio.
HUMIRA 40 mg soluzione iniettabile non contiene conservanti. Il prodotto
inutilizzato e gli altri materiali di rifiuto devono essere trattati secondo
le disposizioni locali.
Abbott Laboratories Ltd
Abbott House,
Vanwall Business Park
Vanwall Road
Maidenhead
Berkshire
SL6 4XE
Regno Unito
EU/1/03/256/002 1 siringa preriempita 0,8 ml + 1 tampone 035946021/E
EU/1/03/256/003 2 siringhe preriempite 0,8 ml + 2 tamponi 035946033/E
EU/1/03/256/004 4 siringhe preriempite 0,8 ml + 4 tamponi 035946045/E
EU/1/03/256/005 6 siringhe preriempite 0,8 ml + 6 tamponi 035946058/E
8 Settembre 2003
Marzo 2010