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IGROTON-LOPRESOR
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene
principi attivi: clortalidone 25 mg e metoprololo tartrato 200 mg.
Per gli eccipienti vedere sezione 6.1
Compresse a rilascio prolungato rivestite con film, divisibili.
Ipertensione arteriosa.
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Le compresse non devono essere masticate.
Esse sono frazionabili a metà e consentono un adattamento posologico alle singole necessità del paziente.
La dose normale è 1 compressa al giorno, al mattino presto. Se necessario può essere associato un altro farmaco antipertensivo, per esempio un vasodilatatore o un ACE inibitore.
In genere, un aumento della posologia non dà migliore risultato e non è consigliabile.
Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di Igroton-Lopresor nei bambini.
Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati correlati (inclusi i betabloccanti diversi dal metoprololo), o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Metoprololo
Blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado; insufficienza cardiaca non compensata; bradicardia sinusale clinicamente rilevante (frequenza cardiaca inferiore a 45-50 battiti/minuto); sindrome del seno malato; gravi turbe del circolo arterioso periferico; shock cardiogeno; feocromocitoma non trattato (vedere sezione 4.4); ipotensione; grave asma bronchiale o storia di grave broncospasmo.
Clortalidone
Anuria; insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min; grave insufficienza epatica; ipopotassiemia refrattaria o condizioni che provochino un’aumentata perdita di potassio; iposodiemia; ipercalcemia; iperuricemia sintomatica (anamnesi di gotta o calcoli da acido urico); gravidanza.
Igroton-Lopresor deve essere usato con cautela in pazienti con diabete mellito. Il clortalidone può influire negativamente sulla tolleranza al glucosio, sebbene il diabete mellito compaia molto raramente durante il trattamento con clortalidone.
I betabloccanti possono alterare gli effetti dell’insulina e degli ipoglicemizzanti orali (vedere sezione 4.5). I pazienti diabetici devono essere avvisati del fatto che i betabloccanti possono mascherare la tachicardia da ipoglicemia; comunque, altre manifestazioni dell’ipoglicemia, quali capogiri e sudorazione, possono non essere eliminati significativamente e la sudorazione può essere aumentata.
Igroton-Lopresor deve essere usato con cautela anche in pazienti con funzionalità epatica compromessa o malattia epatica progressiva. Variazioni minime nel bilancio dei fluidi ed elettroliti, causati dai diuretici tiazidici, possono precipitare un coma epatico, specialmente in pazienti con cirrosi epatica.
Inoltre, il metoprololo subisce un significativo metabolismo epatico di primo passaggio e viene eliminato principalmente tramite il metabolismo epatico. Pertanto, una cirrosi epatica può aumentare la biodisponibilità sistemica del metoprololo e può ridurre la sua clearance totale, determinando un aumento delle concentrazioni plasmatiche.
Metoprololo
In generale non si dovrebbero somministrare betabloccanti a pazienti con affezioni broncospastiche. Tuttavia, grazie alla relativa cardioselettività del metoprololo, Igroton-Lopresor può essere somministrato con cautela a pazienti con malattie broncospastiche lievi o moderate nei casi in cui altri farmaci indicati non vengano tollerati o non siano efficaci. Poiché la b1-selettività non è assoluta, si dovrebbe usare la minima dose possibile di Lopresor e somministrare contemporaneamente un b2-agonista. Nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia non trattata (vedere sezione 4.3) non dovrebbero essere usati i betabloccanti; si dovrebbe stabilizzare prima lo scompenso.
A causa del loro effetto negativo sulla conduzione atrioventricolare i betabloccanti dovrebbero essere usati solo, con cautela, nei pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado ( vedere sezione 4.3). Se il paziente manifesta bradicardia progressiva (frequenza cardiaca inferiore a 50-55 battiti/minuto), il dosaggio dovrebbe essere ridotto gradualmente, od il trattamento sospeso gradualmente (vedere sezione 4.3).
Igroton-Lopresor deve essere usato con cautela in pazienti con turbe del circolo arterioso periferico (per es. malattia o fenomeno di Raynaud, claudicatio intermittente), in quanto il trattamento con betabloccanti può aggravare tali condizioni.
Nel caso in cui il farmaco venga prescritto a pazienti con feocromocitoma noto o sospetto, si deve sempre somministrare contemporaneamente un a-bloccante (vedere sezione 4.3).
È indicata cautela nel trattamento di pazienti anziani. Una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca può causare una inadeguata irrorazione degli organi vitali.
Prima di interventi chirurgici che richiedano anestesia generale, l’anestesista deve essere informato che il paziente è in trattamento con un betabloccante. Deve essere utilizzato un anestetico con il minor effetto cardiodepressivo possibile (vedere sezione 4.5). Se si pensa sia necessaria la sospensione del betabloccante prima dell’intervento chirurgico, essa deve avvenire gradualmente e completarsi circa 48 ore prima dell’anestesia generale.
Va evitata la brusca interruzione del trattamento, specialmente nei pazienti con malattie cardiache ischemiche. Per prevenire una esacerbazione dell’angina pectoris, Igroton-Lopresor deve essere sospeso gradualmente in un periodo di 1-3 settimane e, se necessario, deve essere contemporaneamente iniziata una terapia di sostituzione. Durante la sospensione, il paziente va tenuto sotto stretta sorveglianza.
Nei pazienti in trattamento con betabloccanti le reazioni anafilattiche causate da altri agenti possono essere particolarmente severe e resistere alle normali dosi di adrenalina. Quando possibile, si deve evitare l’uso di betabloccanti nei pazienti ad aumentato rischio di anafilassi.
I betabloccanti possono aumentare il numero e la durata degli attacchi di angina nei pazienti con angina di Prinzmetal (una variante dell’angina pectoris). Betabloccanti relativamente selettivi, come il metoprololo, possono essere utilizzati in tali pazienti, ma solo con estrema cautela.
I betabloccanti mascherano alcuni dei sintomi clinici della tireotossicosi. Pertanto, quando Igroton-Lopresor venga somministrato a pazienti con tireotossicosi accertata o sospetta, si deve monitorare attentamente sia la funzionalità tiroidea sia quella cardiaca.
La sindrome oculomucocutanea nella sua variante completa, descritta col practololo, non è stata segnalata con metoprololo. Comunque, manifestazioni parziali di tale sindrome (occhi secchi e/o, occasionalmente, rash cutaneo) sono state descritte anche con metoprololo. Nella maggior parte dei casi i sintomi scomparivano con la sospensione del trattamento con metoprololo. I pazienti devono essere osservati attentamente per potenziali effetti a livello oculare. Se si verificano tali effetti, si deve considerare l’opportunità di sospendere Igroton-Lopresor.
Clortalidone
Il trattamento con tiazidici e diuretici correlati è stato associato ad alterazioni degli elettroliti sierici quali ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ipercalcemia e iposodiemia. L’ipopotassiemia può sensibilizzare il cuore o aumentare enormemente la sua risposta agli effetti tossici della digitale.
Come per tutti i diuretici tiazidici, l’escrezione del potassio indotta dal clortalidone è dose dipendente e varia di entità da un soggetto all’altro. Con 25-50 mg al giorno la diminuzione delle concentrazioni sieriche di potassio è in media pari a 0,5 mmol/l. In caso di trattamento cronico, le concentrazioni sieriche di potassio devono essere monitorate all’inizio della terapia e successivamente dopo 3-4 settimane. In seguito i controlli devono essere effettuati ogni 4-6 mesi, se il bilancio elettrolitico del potassio non viene influenzato da fattori addizionali (es. vomito, diarrea, modifica della funzionalità renale).
Se necessario Igroton-Lopresor può essere associato a una terapia orale di potassio o a un diuretico risparmiatore di potassio (es. triamterene). In entrambi i casi devono essere monitorati i livelli sierici di potassio. Nel caso in cui l’ipopotassiemia sia accompagnata da segni clinici (es. debolezza muscolare, alterazioni dell’ECG), Igroton-Lopresor deve essere sospeso.
Deve essere evitata l’associazione tra Igroton-Lopresor e sali di potassio o diuretici risparmiatori di potassio in pazienti già in terapia con ACE inibitori.
Il monitoraggio degli elettroliti sierici è particolarmente importante nei pazienti anziani ed in quelli con cirrosi epatica.
Il clortalidone può aumentare i livelli sierici di acido urico, tuttavia si osservano raramente attacchi di gotta durante un trattamento cronico.
In pazienti in trattamento cronico con diuretici tiazidici o simil-tiazidici sono stati segnalati aumenti modesti e parzialmente reversibili delle concentrazioni plasmatiche di colesterolo totale, trigliceridi, o colesterolo-LDL. La rilevanza clinica di questi risultati è oggetto di discussione.
Il clortalidone deve essere utilizzato con cautela in pazienti con grave insufficienza renale. In tali pazienti i diuretici tiazidici possono far precipitare l’azotemia e gli effetti della somministrazione ripetuta possono essere cumulativi.
Il clortalidone ed i diuretici tiazidici perdono il loro effetto diuretico quando la clearance della creatinina è < 30 ml/min.
Nei pazienti affetti da grave arteriosclerosi coronarica o cerebrale si deve adottare uno schema posologico prudenziale.
L’effetto antipertensivo degli ACE inibitori è potenziato da agenti che aumentano l’attività della renina circolante (diuretici). Si raccomanda di ridurre il dosaggio del diuretico o di sospenderlo per 2-3 giorni e/o di iniziare la terapia con ACE inibitori con una bassa dose iniziale.
Tenere il medicinale fuori della portata dei bambini.
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L’effetto di Igroton-Lopresor e degli altri antipertensivi sulla pressione arteriosa è additivo.
Nel trattamento dei diabetici è indicata cautela, e va riadattata la posologia dell’antidiabetico.
Nei pazienti diabetici che usano insulina il trattamento con betabloccanti può essere associato ad episodi di ipoglicemia più pronunciata o prolungata. I betabloccanti possono anche antagonizzare l’effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree. Il rischio di questi effetti è minore con un farmaco b1-selettivo come il metoprololo che con betabloccanti non cardioselettivi. I pazienti diabetici in trattamento con Igroton-Lopresor devono essere attentamente sorvegliati per assicurare il controllo del diabete (vedere sezione 4.4).
Il contemporaneo trattamento con antinfiammatori non steroidei (per es. indometacina) può diminuire l’effetto antipertensivo di Igroton-Lopresor. Si sono verificati casi isolati di deterioramento della funzionalità renale in pazienti predisposti in terapia associata con un diuretico ed un FANS.
L’uso contemporaneo di glicosidi digitalici e betabloccanti può provocare una eccessiva bradicardia e/o un prolungamento del tempo di conduzione atrioventricolare. Inoltre, l’ipopotassiemia o l’ipomagnesiemia dovute ai diuretici tiazidici possono favorire la comparsa di aritmie cardiache indotte da digitale.
Metoprololo
L’ipotensione posturale acuta che può far seguito alla prima dose di prazosin può essere accentuata nei pazienti già trattati con un betabloccante.
I pazienti in trattamento concomitante con farmaci che provocano una deplezione delle catecolamine, altri betabloccanti (anche in forma di colliri) o farmaci inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) devono essere mantenuti sotto sorveglianza.
Se un paziente è trattato contemporaneamente con clonidina e metoprololo ed il trattamento con clonidina deve essere interrotto, il betabloccante va sospeso parecchi giorni prima della clonidina. Ciò perché l’ipertensione che può far seguito alla sospensione della clonidina può essere aumentata nei pazienti trattati contemporaneamente con betabloccanti.
La nitroglicerina può aumentare l’effetto ipotensivo del metoprololo.
Il metoprololo può modificare i parametri farmacocinetici dell’alcool. I calcio antagonisti del tipo verapamil e diltiazem possono potenziare gli effetti depressivi dei betabloccanti sulla pressione arteriosa, la frequenza e la contrattilità cardiaca e la conduzione atrioventricolare. Un calcio antagonista del tipo verapamil (fenilalchilamina) non deve essere somministrato per via endovenosa a pazienti in terapia con Igroton-Lopresor, in quanto esiste il rischio di arresto cardiaco. I pazienti in terapia orale con un calcio antagonista del tipo verapamil in associazione con Igroton-Lopresor devono essere attentamente sorvegliati.
Amiodarone, propafenone e altri antiaritmici di classe I possono potenziare l’effetto dei betabloccanti sulla frequenza cardiaca e la conduzione atrioventricolare.
L’adrenalina o altre sostanze ad attività simpaticomimetica (per es. quelle contenute in antitosse o gocce nasali ed oftalmiche) possono provocare reazioni ipertensive se somministrate contemporaneamente a betabloccanti; comunque, ciò è meno probabile con dosi terapeutiche di farmaci b1-selettivi che con betabloccanti non cardioselettivi.
Gli induttori e inibitori enzimatici possono alterare le concentrazioni plasmatiche del metoprololo. Per esempio, la concentrazione plasmatica del metoprololo viene abbassata dalla rifampicina e può essere aumentata dalla cimetidina.
Il metoprololo può ridurre la clearance della lidocaina, causando un aumento degli effetti della lidocaina.
Alcuni anestetici per inalazione possono potenziare l’effetto cardiodepressivo dei betabloccanti (vedere sezione 4.4).
Clortalidone
Poiché i diuretici elevano la litiemia, questa va controllata nei pazienti in trattamento con litio associato al clortalidone. Dove il litio ha indotto poliuria, i diuretici possono determinare effetto antidiuretico paradosso.
I diuretici potenziano l’azione dei derivati del curaro.
L’effetto ipopotassiemico del clortalidone può venire aumentato da corticosteroidi, ACTH, β2 agonisti, amfotericina e carbenoxolone.La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo, aumentare il rischio che si verifichino eventi avversi causati da amantadina, accrescere l’effetto iperglicemizzante del diazossido e ridurre l’escrezione renale di agenti citotossici (es. ciclofosfamide, metotressato) e potenziare quindi i loro effetti mielosoppressivi.
La biodisponibilità di diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata da agenti anticolinergici (es. atropina, biperidene), apparentemente a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco.
L’assorbimento dei diuretici tiazidici è compromesso in presenza di resine a scambio anionico come la colestiramina. Ci si può attendere una diminuzione dell’effetto farmacologico.
La somministrazione di diuretici tiazidici con Vitamina D o con sali di calcio può potenziare l’aumento dei livelli di calcio nel siero.
Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze tipo gotta.
Sia il clortalidone che il metoprololo possono provocare ipoperfusione placentare. I diuretici tiazidici, compreso il clortalidone, attraversano la barriera placentare e sono stati associati con trombocitopenia fetale o neonatale e possono essere associati con altri effetti indesiderati che si verificano negli adulti. Pertanto, Igroton-Lopresor non va impiegato durante la gravidanza.
Poiché entrambi i suoi principi attivi passano nel latte materno, si dovrà optare tra la sospensione del farmaco o lo svezzamento.
Il metoprololo può provocare capogiri, affaticamento o disturbi visivi (vedere sezione 4.8); il clortalidone può peggiorare la capacità di reazione del paziente, specialmente all’inizio del trattamento. Pertanto, Igroton-Lopresor può interferire con la capacità di guidare o con l’uso di macchinari.
Interpretazione delle frequenze: molto comune: ≥ 10%; comune: da ≥ 1% a < 10%; non comune: da ≥ 0,1% a < 1%; raro: da ≥ 0,01% a < 0,1%; molto raro: < 0,01%.
Metoprololo
Sistema nervoso centrale e periferico
Comuni: affaticamento, capogiri, cefalea.
Rari: parestesie, crampi muscolari.
Sistema cardiovascolare
Comuni: bradicardia, ipotensione posturale (occasionalmente con sincope).
Rari: insufficienza cardiaca, aritmie cardiache, edema, palpitazioni, fenomeno di Raynaud.
Molto rari: turbe della conduzione cardiaca, dolore precordiale, cancrena in pazienti con gravi disturbi circolatori periferici pregressi.
Psiche
Rari: depressione, diminuzione della vivacità mentale, sonnolenza o insonnia, incubi.
Molto rari: disturbi della personalità, allucinazioni.
Tratto gastrointestinale
Comuni: nausea, vomito, dolore addominale.
Rari: diarrea, stipsi.
Molto rari: secchezza della mucosa orale, anomalie nei test della funzionalità epatica, epatite.
Cute e annessi
Rari: rash cutaneo (in forma di orticaria, lesioni cutanee psoriasiformi e distrofiche).
Molto rari: fotosensibilità, aumento della sudorazione, perdita di capelli, peggioramento della psoriasi.
Tratto respiratorio
Comuni: dispnea da sforzo.
Rari: broncospasmo (che può verificarsi in pazienti senza anamnesi di affezioni ostruttive polmonari).
Molto rari: rinite.
Sistema urogenitale
Molto rari: turbe della libido e della potenza sessuale, malattia di Peyronie (non è stata definitivamente stabilita la relazione con metoprololo).
Organi di senso
Molto rari: turbe della visione, irritazione e/o secchezza oculare, tinnito, difficoltà uditive in caso di superamento delle dosi consigliate.
Sistema endocrino e metabolismo
Molto rari: aumento di peso.
Sangue
Molto rari: trombocitopenia.
Miscellanea
Molto rari: artrite, fibrosi retroperitoneale (non è stata definitivamente stabilita la relazione con metoprololo).
Clortalidone
Disordini elettrolitici e metabolici
Molto comuni: ipopotassiemia, soprattutto a dosi più elevate, iperuricemia ed aumento dei lipidi plasmatici.
Comuni: iponatremia, ipomagnesiemia e iperglicemia.
Rari: ipercalcemia, glicosuria, aggravamento del diabete metabolico e gotta.
Molto rari: alcalosi ipocloremica.
Tratto gastrointestinale
Comuni: anoressia e piccole sofferenza a livello gastrointestinale.
Rari: nausea lieve e vomito, dolore gastrico, diarrea, stipsi, colostasi intraepatica, ittero.
Molto rari: pancreatite.
Sistema cardiovascolare
Comuni: ipotensione ortostatica, che può essere aggravata da alcool, anestetici o sedativi.
Rari: aritmie cardiache.
Cute
Comuni: orticaria e altre forme di eritema cutaneo.
Rari: fotosensibilizzazione.
Sistema nervoso centrale e periferico
Comuni: capogiri.
Rari: mal di testa, parestesie.
Sistema urogenitale
Comuni: impotenza.
Organi di senso
Rari: disturbi della vista.
Sangue
Rari: trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi ed eosinofilia.
Miscellanea
Molto rari: edema polmonare idiosincratico, nefrite interstiziale allergica e vasculite.
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Segni e sintomi
L’avvelenamento dovuto a sovradosaggio di metoprololo può portare a grave ipotensione, bradicardia sinusale, blocco atrioventricolare, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, arresto cardiaco, broncospasmo, deterioramento dello stato di coscienza (o anche coma), convulsioni, nausea, vomito e cianosi.
L’assunzione contemporanea di alcool, antipertensivi, chinidina, barbiturici aggrava i segni e i sintomi. Le prime manifestazioni di sovradosaggio da metoprololo insorgono dopo 20 minuti - 2 ore. Gli effetti di un massiccio sovradosaggio possono persistere per parecchi giorni, nonostante la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di metoprololo.
In caso di sovradosaggio con clortalidone sono stati osservati nausea, sensazione di debolezza, vertigini, sonnolenza, ipovolemia, ipotensione e disturbi dell’equilibrio elettrolitico associati con aritmia cardiaca e spasmi muscolari.
Trattamento
I pazienti devono sempre essere ospedalizzati e, generalmente, in terapia intensiva, in modo da controllare continuamente le loro funzioni vitali (funzionalità cardiaca, emogasanalisi, parametri biochimici). Può essere indicato il ricambio dei fluidi e degli elettroliti per via endovenosa. Se opportuno, dovrebbero essere istituite misure di supporto d’emergenza, quali ventilazione artificiale o regolazione della frequenza cardiaca. Anche se apparentemente in buone condizioni, i pazienti che abbiano assunto dosi che provochino un modesto sovradosaggio dovrebbero essere osservati attentamente per almeno 4 ore per evidenziare sintomi di avvelenamento.
In caso di sovradosaggio potenzialmente pericoloso per la vita, induzione di vomito (se il paziente è cosciente), lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo per rimuovere il farmaco dal tratto gastrointestinale. Difficilmente l’emodialisi apporta un utile contributo all’eliminazione del metoprololo.
Per neutralizzare gli effetti di un eccessivo betablocco possono essere necessarie le seguenti misure:
In caso di significativa bradicardia si può somministrare atropina per via endovenosa. Per controllare bradicardia e ipotensione si dovrebbe utilizzare un β-agonista (p. es. prenalterolo, isoprenalina) per via endovenosa; possono essere necessarie dosi molto elevate per superare il betablocco.
Per mantenere la pressione arteriosa possono essere somministrate dopamina, dobutamina o noradrenalina.
Il glucagone ha effetti inotropi e cronotropi positivi sul cuore, indipendenti dai recettori β-adrenergici e si è dimostrato efficace nel trattamento dell’ipotensione resistente e dell’insufficienza cardiaca associata con sovradosaggio da betabloccanti.
Il diazepam è il farmaco d’elezione per controllare gli attacchi epilettici. Per contrastare il broncospasmo si può somministrare un 2-agonista o aminofillina; durante e dopo la somministrazione del broncodilatatore i pazienti devono essere sorvegliati per monitorare l’eventuale insorgenza di aritmie cardiache.
Dopo un episodio di sovradosaggio può verificarsi il fenomeno da sospensione di betabloccanti (vedere sezione 4.4).
Categoria farmacoterapeutica: betabloccanti cardioselettivi e diuretici.
Codice atc: C07CB02
Effetti farmacodinamici e meccanismo d’azione
Igroton-Lopresor contiene due componenti aventi diversi meccanismi d’azione e i cui effetti di abbassamento della pressione arteriosa sono complementari.
Metoprololo
Il metoprololo è un betabloccante cardioselettivo che agisce sui 1-recettori adrenergici, situati principalmente nel cuore, a dosi minori di quelle necessarie per bloccare i b2-recettori, localizzati principalmente nei vasi periferici e nei bronchi.
Il metoprololo non ha effetto stabilizzante di membrana, nè esplica attività antagonistica parziale (ISA).
L’effetto stimolante delle catecolamine sul cuore viene ridotto o inibito dal metoprololo. Questo determina una diminuzione della frequenza, della contrattilità e della gittata cardiache.
Esso abbassa la pressione arteriosa elevata sia in orto che in clinostatismo e riduce l’entità degli innalzamenti pressori in risposta a sforzi fisici.
Il trattamento determina un iniziale aumento delle resistenze periferiche, che si normalizzano o in alcuni casi diminuiscono durante il trattamento a lungo termine. Come per tutti i betabloccanti, non è completamente noto il meccanismo preciso dell’effetto antipertensivo del metoprololo. Comunque, la riduzione a lungo termine della pressione arteriosa osservata con metoprololo sembra direttamente proporzionale alla graduale riduzione delle resistenze periferiche totali.
Il trattamento a lungo termine con metoprololo può ridurre la sensibilità all’insulina. Comunque, il metoprololo interferisce con il rilascio di insulina e col metabolismo dei carboidrati meno dei betabloccanti non selettivi.
Negli studi a breve termine si è osservato che il metoprololo può alterare il profilo dei lipidi ematici, aumentando i trigliceridi e diminuendo gli acidi grassi liberi; in alcuni casi determina un lieve calo della frazione HDL, sebbene in misura minore rispetto ai betabloccanti non selettivi. In uno studio a lungo termine condotto per diversi anni, i livelli di colesterolo si sono ridotti.
Clortalidone
Il clortalidone è un diuretico benzotiazidico correlato ai diuretici tiazidici con una lunga durata d’azione.
I diuretici tiazidici e simil-tiazidici agiscono primariamente a livello del tubulo distale renale (primo tratto convoluto), e inibiscono il riassorbimento di NaCl (antagonizzando il cotrasportatore di Na+-Cl-) e promuovendo il riassorbimento del Ca++ (attraverso un meccanismo sconosciuto). L’accresciuto rilascio di Na+ ed acqua a livello del tratto corticale del tubulo collettore e/o l’aumentata velocità di flusso producono un aumento della secrezione e dell’escrezione di K+ e H+.
L’aumento dell’escrezione urinaria di sodio e cloruro ed il minor aumento di potassio urinario indotti dal clortalidone sono dose-dipendenti. In persone con funzionalità renale normale, la diuresi è indotta in seguito alla somministrazione di 12,5 mg di clortalidone. L’effetto diuretico si stabilisce dopo circa 2-3 ore, raggiunge il suo massimo dopo circa 4-24 ore e può persistere per 2-3 giorni.
La diuresi indotta dai diuretici tiazidici inizialmente comporta una diminuzione del volume plasmatico, della gittata cardiaca e della pressione sistemica. Il sistema renina-angiotensina-aldosterone può attivarsi. In pazienti ipertesi il clortalidone riduce moderatamente la pressione. In caso di somministrazione continua, l’effetto ipotensivo viene mantenuto, presumibilmente a causa della caduta delle resistenze periferiche; la gittata cardiaca ritorna ai valori che aveva prima del trattamento, il volume plasmatico rimane in qualche modo ridotto e l’attività della renina circolante può essere aumentata.
In seguito a somministrazione cronica, l’effetto antipertensivo del clortalidone è dose dipendente per dosi tra 12,5 e 50 mg/die. Aumentando la dose oltre i 50 mg, aumentano le complicanze metaboliche ed è raro che ci sia un benefico effetto terapeutico.
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Metoprololo
Il metoprololo è assorbito lungo tutto il tratto intestinale.
Concentrazioni di picco plasmatiche sono raggiunte dopo 4-5 ore circa in caso di metoprololo somministrato con formulazioni a rilascio controllato e l’entità dell’assorbimento è completo, come con una compressa convenzionale. Le concentrazioni plasmatiche di metoprololo aumentano in maniera pressoché proporzionale alla dose nel range 50 - 200 mg.
A causa di un massiccio effetto di primo passaggio solamente il 50% circa di una dose singola orale di metoprololo raggiunge la circolazione sistemica. L’entità dell’eliminazione presistemica differisce a livello individuale, a causa di differenze genetiche nel metabolismo ossidativo. Sebbene il profilo plasmatico mostri un’ampia variabilità tra i soggetti, esso è comunque ben riproducibile nell’ambito del singolo individuo. Dopo somministrazione ripetuta, la percentuale di farmaco disponibile sistemicamente è maggiore di quella ottenuta dopo somministrazione singola. L’ingestione del farmaco insieme al cibo può aumentare la disponibilità sistemica di una dose orale singola del 20-40% circa.
Il metoprololo viene rapidamente distribuito, con un volume di distribuzione di 3,2-5,6 l/kg. L’emivita non è dose dipendente e non cambia in caso di somministrazione ripetuta. Il 10% ca. del metoprololo plasmatico è legato alle proteine. Il metoprololo attraversa la placenta e si ritrova nel latte materno (vedere sezione 4.6). Nei pazienti con ipertensione le concentrazioni di metoprololo nel liquido cerebrospinale sono simili a quelle plasmatiche.
Il metoprololo viene largamente metabolizzato dagli enzimi epatici del sistema citocromo P450. Il metabolismo ossidativo del metoprololo è controllato geneticamente. Nessun metabolita del metoprololo contribuisce significativamente al suo effetto betabloccante.
L’emivita media di eliminazione del metoprololo è 3-4 ore; nei soggetti con metabolizzazione lenta può essere 7-9 ore. Circa il 95% di una dose può essere ritrovata nell’urina. Nella maggioranza dei soggetti (ad ampia metabolizzazione), meno del 5% di una dose orale viene escreta in forma immodificata. Nei soggetti con metabolizzazione lenta può invece essere escreto fino al 40% della dose in forma immodificata.
Nei soggetti anziani non si notano variazioni significative delle concentrazioni plasmatiche di metoprololo rispetto a soggetti giovani.
Difficilmente una funzionalità renale compromessa influisce sulla biodisponibilità del metoprololo o sulla sua eliminazione. Comunque, l’escrezione dei metaboliti è ridotta. Un’accumulo significativo dei metaboliti è stato osservato in pazienti con una clearance della creatinina pari o inferiore a circa 5 ml/min, ma questo accumulo non influenza le proprietà betabloccanti del metoprololo.
La cirrosi epatica può aumentare la biodisponibilità del metoprololo in forma immodificata e ridurre la sua clearance totale. Pazienti con anastomosi porta-cava, in caso di somministrazione endovenosa, hanno una clearance sistemica di circa 0,3 l/min e dei valori di AUC fino a 6 volte superiori a quelli riscontrati in volontari sani.
Le malattie infiammatorie non influenzano la farmacocinetica del metoprololo, mentre l’ipertiroidismo ne può aumentare la clearance presistemica.
Clortalidone
La biodisponibilità di una dose orale di 50 mg di clortalidone è del 64% ca. e concentrazioni di picco ematiche vengono raggiunte circa 8-12 ore dopo l’ingestione. Per dosi di 25 e 50 mg, i valori medi di Cmax sono pari rispettivamente a 1,5 mcg/ml (4,4 mcmol/l) e 3,2 mcg/ml (9,4 mcmol/l). Per dosi fino a 100 mg c’è un aumento proporzionale nella AUC. In risposta a somministrazione giornaliera ripetuta di 50 mg, concentrazioni ematiche medie allo stato stazionario (misurate alla fine dell’intervallo di 24 ore tra le somministrazioni) di 7,2 mcg/ml (21,2 mcmol/l) vengono raggiunte dopo 1 - 2 settimane.
A causa dell’elevato accumulo negli eritrociti e del legame alle proteine plasmatiche, vi è nel sangue solo una piccola frazione di clortalidone libero. Possedendo un alto grado di affinità di legame all’anidrasi carbonica degli eritrociti, durante il trattamento con dosi da 50 mg viene rintracciato nel plasma allo stato stazionario solo circa 1,4% della quantità totale di clortalidone presente nel sangue. In vitro, il legame del clortalidone con le proteine plasmatiche è circa del 76% e la maggior parte è legata all’albumina.
Il clortalidone attraversa la barriera placentare e passa nel latte materno. Nelle madri cui erano stati somministrati 50 mg di clortalidone al giorno prima e dopo il parto, i livelli di clortalidone nell’intero sangue fetale erano pari a circa il 15% di quelli trovati nel sangue materno. La concentrazione di clortalidone nel liquido amniotico e nel latte materno è equivalente al 4% circa di quella nel corrispondente sangue materno.
Il metabolismo e l’escrezione epatica attraverso la bile rappresentano una via minore di eliminazione. Entro 120 ore, circa il 70% della dose viene escreta nell’urina e nelle feci, per la maggior parte in forma immodificata.
Il clortalidone è eliminato dall’intero circolo ematico e plasmatico con un’emivita di eliminazione di circa 50 ore. L’emivita di eliminazione risulta inalterata dopo somministrazione cronica. La maggior parte della dose assorbita di clortalidone viene escreta attraverso il rene, con una clearance plasmatica renale media di 60 ml/min.
Modifiche della funzionalità renale non alterano la farmacocinetica del clortalidone, essendo molto presumibilmente l’affinità del farmaco all’anidrasi carbonica degli eritrociti il fattore limitante la velocità di eliminazione del farmaco dal sangue o dal plasma. Nei pazienti anziani l’eliminazione del clortalidone avviene più lentamente che nei giovani adulti sani, sebbene l’assorbimento sia lo stesso. Pertanto, è indicato uno stretto controllo medico dei pazienti anziani in trattamento con clortalidone.
Metoprololo
Gli studi di tossicità riproduttiva in topo, ratto e coniglio non hanno evidenziato potenziale teratogeno del metoprololo tartrato. Alte dosi sono state associate con una certa tossicità materna ed un ritardo della crescita della prole, sia in utero che dopo la nascita. Non si sono evidenziati danni sulla fertilità nel ratto a dosi orali fino a 500 mg/kg.
Nel test di Ames, con cellule batteriche, e nelle prove in vivo con cellule somatiche di mammifero o cellule germinali di topo maschio, il metoprololo tartrato è risultato privo di potenziale mutageno/genotossico.
Dopo somministrazione orale di dosi fino a 800 mg/kg per 21-24 mesi, il metoprololo tartrato non era cancerogeno nel topo e nel ratto.
Clortalidone
Gli esperimenti sull’induzione delle mutazioni geniche nei batteri o nelle cellule dei mammiferi in coltura hanno dato risultati negativi. A dosaggi altamente citotossici vengono indotte aberrazioni cromosomiche in colture di cellule ovariche di criceto. Tuttavia, esperimenti condotti sulla capacità di induzione di autoriparazione del DNA in epatociti di ratto o in micronuclei del midollo osseo di topo o nel fegato di ratto non hanno rivelato alcuna evidenza circa l’induzione di danno cromosomico. Pertanto si ritiene che i risultati delle analisi sulle cellule ovariche di criceto derivino da considerazioni relative alla citotossicità piuttosto che alla genotossicità. Si può concludere che il clortalidone non presenta rischi di mutagenesi nell’uomo.
Col clortalidone non sono stati condotti studi di carcinogenesi a lungo termine.
Studi di teratogenesi nel ratto e nel coniglio non hanno rilevato alcun potenziale teratogeno.
Cellulosa microcristallina; calcio fosfato dibasico diidrato; magnesio stearato; silice colloidale anidra; talco; titanio diossido; ferro ossido rosso; ipromellosa; poliacrilato dispersione 30 %; gliceril palmitato stearato; olio di ricino poliossidrilato idrogenato; carbossimetilamido sodico A.
Nessuna nota.
4 anni.
Conservare a temperatura non superiore a 25°C. Conservare le compresse nel contenitore originale per tenerle al riparo dall’umidità.
Blister ALU/PVC o ALU/PVC/PVDC atossico.
Astuccio da 28 compresse a rilascio prolungato rivestite con film in blister calendario.
Nessuna.
Daiichi Sankyo Italia S.p.A.
Via Paolo di Dono, 73 - 00142 Roma
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Autorizzazione: 20/12/1984
Rinnovo: 1/6/2005
Aprile 2008